專利名稱：一種奧硝唑注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種奧硝唑注射液。
背景技術(shù)：
奧硝唑，即1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是第三代硝基咪唑類藥物。奧硝唑注射液是治療厭氧菌感染的首選藥物，對(duì)部分需氧菌也有一定抑制作用。其發(fā)揮抗微生物作用的機(jī)理可能是通過(guò)其分子中的硝基，在無(wú)氧環(huán)境中還原成氨基或通過(guò)自由基的形成，與細(xì)胞成份相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。與其他硝基咪唑類藥物不同的是， 奧硝唑不抑制乙醛脫氫酶，不會(huì)引起雙硫侖反應(yīng)。但是，現(xiàn)有奧硝唑制劑易引起輸注疼痛，并導(dǎo)致靜脈炎等不良反應(yīng)。正常人體血液的PH值為7. 35 7. 45，人體可耐受輸液的pH值為4 9。美國(guó)的靜脈輸液指南指出，pH 值> 11 或<4. 3會(huì)明顯增加靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)(Chee S, Tan W. Reducing infusion phlebitis in Singapore hospitalsusing extended life endline filters. Journal of Infusion Nursing, 2002, 25 (2) :95-104)。國(guó)內(nèi)的研究顯示，pH值低于4時(shí)，會(huì)導(dǎo)致疼痛與靜脈炎，而且PH值越低，靜脈炎就越嚴(yán)重(中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，M22) :13頁(yè))?，F(xiàn)有奧硝唑制劑與常用靜脈輸液的配伍研究及報(bào)道顯示，配伍后溶液的PH值約為2. 6-3. 0 (醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008， 27(10) :1270-1271)，超出了人體的耐受限度，增加了輸注疼痛及靜脈炎的發(fā)生率。研究顯示，奧硝唑注射液引起疼痛及各種不同程度靜脈炎的患者約為59%，其中嚴(yán)重靜脈炎患者約占8% (中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，4 (M) :69)。另外，在奧硝唑注射液制備和儲(chǔ)存過(guò)程中，PH值對(duì)穩(wěn)定性有著直接的影響，特別是在制備過(guò)程中，PH值對(duì)奧硝唑注射液有關(guān)物質(zhì)的影響非常明顯。奧硝唑注射液pH值為 4. 0 4. 5時(shí)，有關(guān)物質(zhì)增加較多，超過(guò)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量限度(1. 5% )，當(dāng)pH值調(diào)節(jié)至 3. 0 3. 5時(shí)，有關(guān)物質(zhì)的增加相對(duì)較少，因此，奧硝唑注射液只能在較低的pH值條件下制備，但制得的奧硝唑注射液所引起靜脈炎的幾率卻大大增加(醫(yī)學(xué)綜述，2010，16 (19) 3026-3027)?，F(xiàn)有技術(shù)表明，盡管調(diào)低奧硝唑注射液的pH值可以提高奧硝唑在制備過(guò)程中的穩(wěn)定性，但高溫滅菌后，奧硝唑仍然會(huì)發(fā)生含量下降，有關(guān)物質(zhì)升高，還需加入丙二醇作為穩(wěn)定劑。而且，要使奧硝唑注射液保持穩(wěn)定，丙二醇的用量需達(dá)到注射液的30% (體積百分含量)(北方藥學(xué)，2010，7 (5) :14-15)。即使如此，其在貯存過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)仍明顯增加。因此，現(xiàn)有技術(shù)存在如下難以解決的矛盾一方面降低奧硝唑注射液的pH值，雖然可以提高其穩(wěn)定性，但容易引發(fā)靜脈炎等不良反應(yīng)；另一方面提高奧硝唑注射液的PH值會(huì)降低靜脈炎發(fā)生率，但會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)增加、穩(wěn)定性變差。尋找一種具有或接近正常生理PH 值、刺激性小不發(fā)生靜脈炎、具有較高的安全性；又具有雜質(zhì)少、純度高的特點(diǎn)的奧硝唑注射液，是需要本領(lǐng)域技術(shù)人員著力解決的技術(shù)問(wèn)題
發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，非水溶劑-乙醇可以作為奧硝唑注射液的穩(wěn)定劑，不使用丙二醇或僅使用少量的丙二醇，就可以解決雜質(zhì)、PH值等方面的技術(shù)問(wèn)題，并基于此完成本發(fā)明。具體地，本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液，包括如下含量的組份奧硝唑lg，丙二醇0 anl，乙醇加至6 20ml。其中，丙二醇優(yōu)選0 1. 5ml，更優(yōu)選0 1ml，最優(yōu)選 0. 5 Iml ；乙醇優(yōu)選加至6ml、10ml、20ml。其中，乙醇是體積百分含量為95 100%的乙醇，如95%、96%、97%、98%、99% 的乙醇、無(wú)水乙醇等，其是本發(fā)明注射液的穩(wěn)定劑。為了進(jìn)一步降低本發(fā)明注射液的雜質(zhì)含量，提高其穩(wěn)定性，所述的奧硝唑注射液還可以含有抗氧劑和/或金屬絡(luò)合劑，其中抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或維生素C 之一或其混合物，金屬絡(luò)合劑選自乙二胺四乙酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、酒石酸或其鹽之一或其混合物。本發(fā)明的奧硝唑注射液可以通過(guò)常規(guī)的制備工藝進(jìn)行制備。例如，將處方量的奧硝唑等溶解于乙醇(或乙醇與丙二醇的混合液)中，除菌過(guò)濾，無(wú)菌條件下分裝，或分裝后滅菌，即可。為了進(jìn)一步增加奧硝唑注射液的穩(wěn)定性，在制備過(guò)程中可充氮?dú)狻Ａ硗?，本發(fā)明還涉及所述奧硝唑注射液在制備抗感染藥物中的用途。與現(xiàn)有奧硝唑制劑相比，本發(fā)明通過(guò)科學(xué)地控制奧硝唑注射液中各組份的含量配比，特別是將活性組份奧硝唑與穩(wěn)定劑乙醇的含量進(jìn)行合理的組配，不添加或僅添加極小量的丙二醇，如20ml注射液中含0 2ml丙二醇，即可使本發(fā)明的奧硝唑注射液即使經(jīng)高溫滅菌(121 ，30分鐘)后，仍然具有雜質(zhì)含量低(單雜低于0.2%、總雜低于0.5%)，穩(wěn)定性高(高溫40°C，6個(gè)月保持穩(wěn)定)，而且與氯化鈉溶液或葡萄糖溶液配伍時(shí)的pH值較高 (如PH4. 5 5. 7)而使輸液性疼痛和靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明奧硝唑注射液的給藥劑量需要根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷而定，例如，日劑量可以是按奧硝唑計(jì)為0. 125g lg，其可與適量的氯化鈉溶液或葡萄糖溶液配伍使用。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
僅為進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對(duì)本發(fā)明的任何限制。本發(fā)明所用的奧硝唑原料藥購(gòu)自湖南九典制藥有限公司，丙二醇購(gòu)自南京化學(xué)試劑有限公司，乙醇購(gòu)自南京化學(xué)試劑有限公司，其它試劑均為市購(gòu)。除特別指明外，本發(fā)明的乙醇含量為體積百分含量。實(shí)施例1 20奧硝唑注射液按下表處方以及本發(fā)明專利的制備工藝，制備奧硝唑注射液，其中實(shí)施例16 20
為對(duì)照例
權(quán)利要求
1.一種奧硝唑注射液，包括如下含量的組份 奧硝唑Ig ；丙二醇 2ml ；乙醇加至6 20ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的注射液，其中， 奧硝唑Ig ；丙二醇0 1. 5ml ；乙醇加至6 20ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的注射液，其中， 奧硝唑Ig ；丙二醇0 Iml ；乙醇加至6 20ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的注射液，其中， 奧硝唑Ig ；丙二醇0. 5 Iml ；乙醇加至6 20ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一所述的注射液，其中所述的乙醇為體積百分含量為95 100%的乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一所述的注射液，其中所述的乙醇為無(wú)水乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一所述的注射液，其與氯化鈉注射液或葡萄糖注射液配伍時(shí)的PH值為4. 5 5. 7。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一所述的注射液，還含有抗氧劑和/或金屬絡(luò)合劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的注射液，其中的抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或維生素C之一或其混合物；金屬絡(luò)合劑選自乙二胺四乙酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、酒石酸或其鹽之一， 或其混合物。
10.權(quán)利要求1 4任一所述注射液在制備抗感染藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種奧硝唑注射液。本發(fā)明的奧硝唑注射液具有穩(wěn)定性高、雜質(zhì)含量低、pH值接近人體生理pH值、輸液性疼痛和靜脈炎等不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102552127SQ20121002125
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月31日
發(fā)明者何萍 申請(qǐng)人:石家莊開發(fā)區(qū)博欣醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司