專利名稱：一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及炎琥寧的生產(chǎn)方法，尤其是一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
炎琥寧，化學(xué)名稱為14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水物，簡(jiǎn)稱穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯鈉鉀鹽，英文名=Potassium Sodium Dehydroaadroandrographo 1 ide Succinate。炎琥寧是從天然植物穿心蓮葉中提取的穿心蓮內(nèi)酯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，人工半合成所得的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯所制成的鉀、鈉鹽，具有高度生物活性，臨床上已成為給藥途徑更直接，藥理作用更強(qiáng)、副作用更小的解熱消炎、抗菌、 抗病毒的無(wú)菌粉針劑。炎琥寧具有明顯的抗菌、抗病毒雙重作用，具有退熱快、炎性病灶吸收快，能明顯抑制內(nèi)毒素所致的發(fā)燒，能增加腎上腺皮質(zhì)功能，提高肌體對(duì)感染的應(yīng)激能力。炎琥寧中K+、Na+分別與穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯的結(jié)構(gòu)中的2個(gè)游離羥基連接，成鹽完全，保證了產(chǎn)品純度和溶解度，提高了臨床療效，顯著降低不良反應(yīng)。2008年8月27日公開(kāi)的，專利號(hào)為200810084654. 1的中國(guó)專利中公開(kāi)了一種含炎琥寧、碳酸氫鈉、甘露醇、活性炭的炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法為取炎琥寧加 80%總體積注射用水溶解，測(cè)pH，用4%的NaHCO3溶液調(diào)節(jié)pH到6. 5 7. 5，加注射用水至全量，加活性炭脫色后過(guò)濾除炭，測(cè)PH，含量，合格后，無(wú)菌過(guò)濾，澄明度合格后，灌裝。該方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含粒徑大于10微米的微粒的數(shù)量超過(guò)40個(gè)，而且，炎琥寧凍干粉針劑含水量超過(guò)0. 5%，這使得產(chǎn)品容易塌陷，質(zhì)量和穩(wěn)定性較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法。該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入(23 38)份注射用水，然后加入(0.7 1. 2)份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入(3 5)份炎琥寧， 攪拌20 30min.，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到 6. 70 6. 85，再加入(13 22)份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。本發(fā)明炎琥寧凍干粉針劑的制備方法的步驟(1)中，用0. 12mol/L鹽酸調(diào)節(jié)配料罐內(nèi)溶液PH值時(shí)，可以將pH調(diào)節(jié)到6. 75 6. 80。本發(fā)明中所述的注射用水、炎琥寧和甘露醇的份數(shù)，均以重量計(jì)。本發(fā)明中pH值的測(cè)定方法為將待測(cè)液體加熱煮沸后，冷卻至27°C測(cè)定。本發(fā)明的方法制備的炎琥寧凍干粉針劑含水量不超過(guò)0. 1%，而且不溶性微粒含量低，每克炎琥寧凍干粉針劑溶解于注射用水后所得的溶液中，粒徑大于10微米的顆粒不超過(guò)30個(gè)，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)粒徑大于25微米的顆粒。本發(fā)明中含水量的測(cè)定方法為以五氧化二磷為干燥劑，將炎琥寧凍干粉針劑，在 60°C減壓干燥至恒重，計(jì)算減少的重點(diǎn)占干燥前炎琥寧凍干粉針劑量的百分比。本發(fā)明中不溶性微粒的測(cè)量方法參考《中國(guó)藥典》2010版(二部)之附錄71中不溶性微粒檢查法。具體方法為取至少4支供試品，每支供試品中含炎琥寧凍干粉針劑 200mg。用水將容器外壁洗凈，小心開(kāi)啟瓶蓋，精密加入適量微粒檢查用水。小心蓋上瓶蓋，緩緩振搖使內(nèi)容物溶解，靜置anin脫氣，小心開(kāi)啟容器，直接將供試品容器置于取樣器上，以手緩緩轉(zhuǎn)動(dòng)，使溶液混勻，同時(shí)避免產(chǎn)生氣泡，由儀器直接抽取適量溶液(以不吸入氣泡為限)，記錄數(shù)據(jù)，另取至少3支供試品，同法測(cè)定。第一支供試品的數(shù)據(jù)不計(jì)，取后續(xù)測(cè)定結(jié)果的平均值計(jì)算。計(jì)算每個(gè)供試品容器中含10 μ m及10 μ m以上的微粒的個(gè)數(shù)，以及含25 μ m及25 μ m以上的微粒的個(gè)數(shù)。本方法生產(chǎn)的炎琥寧每個(gè)供試品容器中含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過(guò) 30粒，不含25 μ m以上的微粒。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入23份注射用水，然后加入0.7份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入3份炎琥寧，攪拌20min.，待炎琥寧完全溶解后，用0. 10mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6. 70，再加入15份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過(guò)25粒，不含25 μ m以上的微粒。實(shí)施例2 —種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入觀份注射用水，然后加入1份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°c 60°C，然后，往配料罐加入3. 5份炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6. 75，再加入18份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過(guò)28粒，不含25 μ m以上的微粒。實(shí)施例3 —種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入33份注射用水，然后加入0. 8份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入4份炎琥寧，攪拌25min，待炎琥寧完全溶解后，用0. llmol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6. 80，再加入13份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 20分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過(guò)22粒，不含25 μ m以上的微粒。實(shí)施例4 一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入36份注射用水，然后加入1.2份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入5份炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. llmol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6. 70，再加入22份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 25分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，含10 μ m以上、25 μ m以下的微粒不超過(guò)19粒，不含25 μ m以上的微粒。實(shí)施例5 —種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟
(1)先往配料罐加入38份注射用水，然后加入1.1份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入4. 5份炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6. 75，再加入20份注射用水，即得配置液；
(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20 30分鐘，用裝0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。上述方法制備的炎琥寧凍干粉針劑中含水量為0. 1%，粒徑大于10微米的顆粒為 30個(gè)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)粒徑大于25微米的顆粒。
權(quán)利要求
1.一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟(1)先往配料罐加入(23 38)份注射用水，然后加入(0.7 1. 2)份甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50°C 60°C，然后，往配料罐加入(3 5)份炎琥寧，攪拌 20 30min，待炎琥寧完全溶解后，用0. 12mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6. 70 6. 85，再加入(13 22)份注射用水，即得配置液；(2)在步驟(1)所得的配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附 20-30分鐘，用裝有0. 8 μ m微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0. 45 μ m、0. 22 μ m 濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0. 22 μ m濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(1)中用0.12mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液PH值調(diào)節(jié)到6. 75 6. 80。
全文摘要
一種炎琥寧凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟先往配料罐加入注射用水，然后加入甘露醇，攪拌使甘露醇溶解，攪拌過(guò)程中控制溫度在50℃～60℃，然后，往配料罐加入炎琥寧，攪拌30min，待炎琥寧完全溶解后，用0.12mol/L鹽酸將配料罐內(nèi)溶液pH值調(diào)節(jié)到6.70～6.85，再加入注射用水，即得配置液；在配制液中按照每升配置液1克的比例加入活性炭，攪拌吸附20-30分鐘，用裝0.8μm微孔濾膜的平板濾器過(guò)濾至藥液澄清，取裝有0.45μm、0.22μm濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行初步除菌過(guò)濾，再用裝有0.22μm濾膜的已滅菌平板過(guò)濾器進(jìn)行除菌過(guò)濾。此方法制備的炎琥寧凍干粉針劑含水量低，不溶性微粒含量低。
文檔編號(hào)A61P31/12GK102552183SQ20121002325
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月2日
發(fā)明者張琳, 肖小滿, 郭文勝 申請(qǐng)人:武漢長(zhǎng)聯(lián)來(lái)福制藥股份有限公司