專利名稱：一種右旋布洛芬緩釋膠囊及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種右旋布洛芬緩釋膠囊及其生產(chǎn)方法。
背景技術：
右旋布洛芬是布洛芬的S (+)_異構體，1994年在奧地利上市，活性為左旋體的160 倍，外消旋體的1.6倍。布洛芬是由等量的右旋體和左旋體組成，臨床應用已有30年歷史， 是臨床使用最普遍的NSAIDs類藥物之一，被認為是最安全的非留體類抗炎藥(NSAIDs)， 1984年被美國FDA批準為OTC藥物。臨床數(shù)據(jù)顯示右旋布洛芬比消旋布洛芬起效更快，作用機理一致，但藥理作用更好，是一種非選擇性環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，廣泛用于治療類風濕性疾病，以及關節(jié)肌肉痛、頭痛、痛經(jīng)等多種疼痛。由于使用右旋布洛芬克服了布洛芬在使用藥效學和藥動學方面的一些缺點，國外已有用右旋布洛芬替代消旋布洛芬的趨勢。臨床研究表明右旋布洛芬的給藥劑量是消旋布洛芬的75%時即可達到相同或者更好的臨床療效。目前，右旋布洛芬的劑型有片劑、栓劑、膠囊劑和口服混懸劑四種劑型，仍未見緩釋劑型的研究。由于右旋布洛芬的半衰期約為2小時，經(jīng)胃腸道迅速吸收，代謝速度快，半衰期較短，每日需服藥3 4次。服藥次數(shù)多，不僅加重了病人的負擔，而且病人血液中右旋布洛芬的濃度變化大，副作用也大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種可以減少服藥次數(shù)，降低右旋布洛芬血藥峰值的右旋布洛芬緩釋膠囊及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的技術方案為一種右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III 各自的組成如下丸芯為藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II 含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚維酮K30組成。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯是緩釋膠囊常用的一種藥用輔料，可以由蔗糖和淀粉制成的球形顆粒，作為本制劑的芯料，起載體作用。微丸丸芯中蔗糖含量為 62. 5% 91.5%，其余為淀粉。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊與普通膠囊吸收程度相當，但是，本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊在體內(nèi)的右旋布洛芬血藥峰值(Cmax)更低，從服用到達到血藥峰值的時間
(Tmax)更長。將本發(fā)明的緩釋膠囊與一般的膠囊進行臨床生物利用度和生物等效性比較，更容易看出本發(fā)明的膠囊的緩釋效果，比較中將本發(fā)明的膠囊稱為受試制劑，將用于作為比較的膠囊稱為參比膠囊；比較方法包括單次給藥比較和多次給藥比較。參比膠囊為市售普通膠囊，其成分為右旋布洛芬，淀粉和糖。單次給藥比較單次給藥450 mg后，受試膠囊和參比膠囊的AUCch24分別為 87. 32ug. h/ml 和 76. 56 ug. h/ml ；AUCchoo分別為 88. 36ug. h/ml 和 77. 74 ug. h/ml ；Cmax 分別為 13. 93 ug/ml 禾口 19. 53 ug/ml ；Tmax 分別為 3. 95h 禾口 1. 80h ；t1/2 分別為 2. 75士0. 80 h和2. 73 士0.92 h。根據(jù)上述結(jié)果判斷，受試膠囊的吸收程度高于參比膠囊，而受試膠囊 Cfflax明顯降低，Tfflax明顯延長，故可判定兩制劑生物等效，且受試膠囊具有緩釋動力學特征。多次給藥比較連續(xù)多次口服受試膠囊，每次225mg，每日2次，共7天；右旋布洛芬膠囊，每次150mg，每日3次，共7天。獲得受試膠囊和參比膠囊達穩(wěn)態(tài)條件的參數(shù)AUCss 分別為 74. 73ug. h/ml 和 75. 46 ug. h/ml ；AUCchoo分別為 79. Olug. h/ml 和 81. 57ug. h/ml ； Cmax 分別為 6. 62ug/ml 和 6. 78ug/ml ；Tmax 分別為 4. 50 和 2. 39h ；Cmin 分別為 1. 03ug/ml 和 1. 12ug/ml ；Css分別為3. 1 lug/ml和3. 14ug/ml ；DF分別為1. 83和1. 81。根據(jù)上述結(jié)果判斷，受試膠囊與參比膠囊在連續(xù)多次給藥達穩(wěn)態(tài)條件下的吸收程度相當，受試膠囊每日給藥2次與參比膠囊每日給藥3次的血藥濃度波動度較為接近，受試膠囊的Tmax明顯延長，故可判定兩種膠囊生物等效，且受試膠囊具有緩釋動力學特征。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為(80 88) :(3 8) :10。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為 (1. 8 2. 2) :1。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的包衣混合物中右旋布洛芬和聚維酮K30的重量比為(25 35) :(1)。每粒本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為209. 25^240. 75mg。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為60(T710um。本發(fā)明還提供一種上述右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法，該方法包括如下步驟
(1)將微丸丸芯加入流化床中，啟動流化床，往流化床內(nèi)噴射隔離層溶液，然后干燥，所得包有內(nèi)隔離層的丸芯稱為微丸I，上述內(nèi)隔離層溶液為乙醇與硬脂酸的混合溶液；
(2)往含有微丸I的流化床中噴射包衣液，得包有包衣層I的微丸，經(jīng)干燥后，過16目與對目篩，收集16目到M目之間的微丸，稱為微丸II ；
(3)往含有微丸II的流化床中噴射包衣液與硬脂酸的混合物，所得包有包衣層II的微丸，經(jīng)干燥后，過14目與M目篩，收集14目到M目之間的微丸，稱為微丸III ；
(4)往含有微丸III的流化床中噴射包衣液，包衣液干燥后，得包有包衣層III的微丸， 稱為微丸IV ；
(5)將步驟(4)中所得微丸IV加入空心膠囊，即得右旋布洛芬緩釋膠囊；上述包衣液為含右旋布洛芬和聚維酮K30的乙醇溶液。包衣液中的乙醇溶液在干燥過程中會揮發(fā)，剩余的含右旋布洛芬和聚維酮K30的固體即為包衣混合物。上述右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法中，各成分的組成和配比可以參考本前述發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊，即
步驟(2)、(3)和(4)中噴射的包衣液的重量比為(8(Γ88) :(3、)10。步驟(3)中包衣液與硬脂酸的重量比為(1.8 2.2) :1。
本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法中，包衣液中右旋布洛芬和聚維酮K30 的重量比為(25 35) :(1)。發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法獲得的右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為209. 25 240. 75mg/粒膠囊。
具體實施例方式實施例1
右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為由蔗糖和淀粉組成的藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層 III為包衣混合物；所述包衣混合物由重量比為25 1的右旋布洛芬和聚維酮K30組成，上述包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為85 3 :10，包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為2 :1，每粒上述右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為208mg， 上述右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為600um。 實施例2
右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為由蔗糖和淀粉組成的藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由重量比為30 1的右旋布洛芬和聚維酮K30組成， 上述包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為80 4 :10，包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為1.8 :1，每粒上述右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為 220mg,上述右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為680um。 實施例3
右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為由蔗糖和淀粉組成的藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由重量比為35 1的右旋布洛芬和聚維酮K30組成， 上述包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為88 6 :10，包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為2. 2 :1，每粒上述右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為 241mg,上述右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為650um。
實施例4
右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為由蔗糖和淀粉組成的藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由重量比為33 1的右旋布洛芬和聚維酮K30組成， 上述包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為85 6 :10，包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為2. 1 :1，每粒上述右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為 230mg,上述右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為700um。
實施例5
右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為由蔗糖和淀粉組成的藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由重量比為31 1的右旋布洛芬和聚維酮K30組成， 上述包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為82 8 :10，包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為1.9 :1，每粒上述右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為 208mg,上述右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為710um。
實施例6
右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為由蔗糖和淀粉組成的藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層 III為包衣混合物；所述包衣混合物由重量比為27 1的右旋布洛芬和聚維酮K30組成，上述包衣層I、包衣層II與包衣層III中包衣混合物的重量比為82 3 :10，包衣層II中包衣液與硬脂酸的重量比為2 :1，每粒上述右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為228mg， 上述右旋布洛芬緩釋膠囊的微丸丸芯的粒徑為670um。
實施例7
一種右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法，該方法包括如下步驟
(1)將微丸丸芯加入流化床中，啟動流化床，往流化床內(nèi)噴射隔離層溶液，然后干燥，所得包有內(nèi)隔離層的丸芯稱為微丸I，上述內(nèi)隔離層溶液為乙醇與硬脂酸的混合溶液；
(2)往含有微丸I的流化床中噴射包衣液，得包有包衣層I的微丸，經(jīng)干燥后，過16目與對目篩，收集16目到M目之間的微丸，稱為微丸II ；
(3)往含有微丸II的流化床中噴射包衣液與硬脂酸的混合物，所得包有包衣層II的微丸，經(jīng)干燥后，過14目與M目篩，收集14目到M目之間的微丸，稱為微丸III ；
(4)往含有微丸III的流化床中噴射包衣液，包衣液干燥后，得包有包衣層III的微丸， 稱為微丸IV ；
(5)將步驟(4)中所得微丸IV加入空心膠囊，即得右旋布洛芬緩釋膠囊；上述包衣液為含右旋布洛芬和聚維酮K30的乙醇溶液。步驟(2)、(3)和(4)中噴射的包衣液的重量比為(80 88) :(3 8) :10。步驟(3)中包衣液與硬脂酸的重量比為(1.8 2.2) :1。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法中，包衣液中右旋布洛芬和聚維酮K30 的重量比為(25 35) :(1)。發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法獲得的右旋布洛芬緩釋膠囊中右旋布洛芬的重量為209. 25 240. 75mg/粒膠囊。
權利要求
1.一種右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚維酮K30組成。
2.按照權利要求1所述的右旋布洛芬緩釋膠囊，其特征在于所述包衣層I、包衣層II 與包衣層III中，包衣混合物的重量比為(8(Γ88) :(3、)10。
3.按照權利要求1所述的右旋布洛芬緩釋膠囊，其特征在于所述包衣層II中包衣混合物與硬脂酸的重量比為(1.『2. 2) :1。
4.按照權利要求1所述的右旋布洛芬緩釋膠囊，其特征在于所述總包衣混合物中右旋布洛芬和聚維酮Κ30的重量比為(25 35) :1。
5.按照權利要求1所述的右旋布洛芬緩釋膠囊，其特征在于每粒膠囊中右旋布洛芬的重量為208l41mg。
6.按照權利要求1所述的右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法，其特征在于所述微丸丸芯的粒徑為60(T710um。
7.按照權利要求1至7中任何一項所述的右旋布洛芬緩釋膠囊的生產(chǎn)方法，該方法包括如下步驟(1)將微丸丸芯加入流化床中，啟動流化床，往流化床內(nèi)噴射隔離層溶液，然后干燥，所得包有內(nèi)隔離層的丸芯稱為微丸I，上述內(nèi)隔離層溶液為乙醇與硬脂酸的混合溶液；(2)往含有微丸I的流化床中噴射包衣液，所得包有包衣層I的微丸，經(jīng)干燥后，過16 目與M目篩，收集16目到M目之間的微丸，稱為微丸II ；(3)往含有微丸II的流化床中噴射包衣液與硬脂酸的混合物，所得包有包衣層II的微丸，經(jīng)干燥后，過14目與M目篩，收集14目到M目之間的微丸，稱為微丸III ；(4)往含有微丸III的流化床中噴射包衣液，包衣液干燥后，得包有包衣層III的微丸， 稱為微丸IV ；(5)將步驟(4)中所得微丸IV加入空心膠囊，即得右旋布洛芬緩釋膠囊；上述所有步驟中所述的包衣液為含右旋布洛芬和聚維酮K30的乙醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種右旋布洛芬緩釋膠囊，膠囊內(nèi)填充有微丸，微丸由丸芯和包裹于丸芯外的四層材料構成，四層材料由內(nèi)到外依次為內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III，丸芯、內(nèi)隔離層、包衣層I、包衣層II和包衣層III各自的組成如下丸芯為藥用輔料；內(nèi)隔離層為硬脂酸；包衣層I為包衣混合物；包衣層II含包衣混合物與硬脂酸；包衣層III為包衣混合物；所述包衣混合物由右旋布洛芬和聚維酮K30組成。本發(fā)明還提供了上述右旋布洛芬膠囊的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊與普通膠囊吸收程度相當，但是，本發(fā)明的右旋布洛芬緩釋膠囊在體內(nèi)的右旋布洛芬血藥峰值(Cmax)更低，從服用到達到血藥峰值的時間(Tmax)更長，有很好的緩釋效果。
文檔編號A61K9/52GK102526000SQ20121002325
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月2日 優(yōu)先權日2012年2月2日
發(fā)明者張勇慧, 張琳, 王亞芬, 黃心 申請人:武漢長聯(lián)來福制藥股份有限公司