專利名稱：通過熔體擠出制備的包含非類固醇類抗炎藥和糖醇的顆粒劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含非類固醇類抗炎藥的組合物、制備它們的方法和它們的用途。
背景技術：
非類固醇類抗炎藥(NSAID)為廣泛應用的一類藥物。它們?yōu)橐唤M含義明確的化合物，并包括苯基丙酸如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它們主要用于治療一種或多種疼痛、炎癥和發(fā)燒，例如類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎、骨關節(jié)炎、術后疼痛、產后疼痛和 軟組織損傷。NSAID通常為酸性和基本不溶的藥物。它們方便地作為片劑形式的口服藥物組合物被給藥。因此必須選擇藥用賦形劑與NSAID結合，NSAID能與其相容并與它形成具有令人滿意的硬度而且快速釋放藥物到身體內以便可用于吸收的片劑。與上面指出的疾病相關的主要問題在于改善NSAID的作用開始，尤其在疼痛治療中。認為制劑的快速崩解將藥物快速釋放到體內，導致比標準劑型快的治療作用發(fā)揮。因此，希望生產適合于在胃腸道內快速崩解的口服給藥用固體劑型。但是，由于多數(shù)NSAIDS為酸性藥物，因此，在胃中面臨的酸性條件下，吸收是一個問題。另外，盡管文獻已提出適合于快速崩解的多種制劑，但對于布洛芬和其它NSAID仍存在一個主要問題，因為它們需要以較高的劑量被給藥，例如最高到SOOmg/單位劑量。因此，問題是提供包括NSAID與用于配制片劑成劑型的賦形劑以及用于確?？焖俦澜獾馁x形劑的劑型，而不是提供對于患者服用來說太大或不能按標準大規(guī)模制造工藝生產的片劑。另外，固體劑型必須足夠硬至承受制造工藝的苛刻條件(例如在穿孔轉鼓中的薄膜包衣和包裝等階段中遇到的)，但必須具有確保藥物從制劑中快速釋放的適宜崩解特性以及適宜的溶解特性。必須被解決的另一個重要問題是確保組合物能用標準壓片機壓縮而不會粘著到壓片機的沖頭上。關于這一點，Boots Company PLC的WO 01/41733公開了如果將崩解劑摻入到熔化的NSAID并與其密切混合然后冷卻并磨碎產生顆粒，則可提供能用最少的制片賦形劑制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的組合物，如果在其中摻入二氧化硅的話。提高NSAID生物利用度的另一替代途徑是給藥以鹽形式的NSAID，因為這類鹽一般比相應的游離酸更易溶。關于這一點，德國專利申請3922441A設法提高布洛芬組合物的可制片能力，并公開了可通過將布洛芬全部或部分轉化它的鈣鹽并使用它們制片來實現(xiàn)。據(jù)記載，組合物可任選地包含布洛芬、S(+)布洛芬或它們的銨鹽、鈉鹽或鉀鹽。鈣鹽和任選的其它布洛芬活性成分可被摻入到片劑中作為單獨產生的化合物，或在片劑制備方法中通過布洛芬(酸性藥物)和反應物的溶液或懸浮液之間的反應原位形成鹽，其中反應物包括CaO, Ca (OH)2, CaCO3> NaOH, KOH、NH40H、Na2CO3' NaHCO3' K2CO3> KHCO3> (NH4) 2C03、NH4HCO3 中的一種或多種(數(shù)量為布洛芬同等數(shù)量的25%-110%)。然后對得到的混合物造粒，適當時進行干燥，然后在任選地摻入其它賦形劑后制片。說明書提到，根據(jù)與鈣鹽一起使用的其它鹽的比例，銨鹽和堿金屬鹽能提高含鈣鹽的組合物的溶解度并因此控制生物利用度，但它們也增加了吸濕性和粘性。這是與加工鹽形式的NSAID有關的一個特定問題，因為這些材料一般壓縮性差。相稱地，與游離酸形式相比，鹽形式的NSAID為成片的、柔軟的和粘性的材料，它們不能使它們自身配制成劑型，因為與相應的游離酸相比，它們特別難以壓縮。因此，鹽形式的NSAID可能粘著到壓片機的沖頭上。另外，鹽形式的NSAID在與其它賦形劑被壓縮成片劑前一般 難以預先造粒。因此通常需要使NSAID鹽經過初始的處理階段，如造粒工藝，以便形成令人滿意的片劑。尤其是NSAID的銨鹽和堿金屬鹽如丙酸衍生物即布洛芬已知為粘性、吸濕和壓縮性差的物質。布洛芬的鈉鹽由于其似蠟性質而被認為壓縮性格外差而且具有差的造粒能力。這也是目前存在非常少的含布洛芬鈉的片劑的一個主要原因?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，如果將包括其中含有鹽形式的NSAID (稱為NSAID鹽)的熔化糖醇的混合物固化并成形為顆粒，則可提供能用最少的制片賦形劑制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的組合物。

發(fā)明內容
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供一種藥物組合物，其包括粒狀組分，粒狀組分包括其中含有非類固醇類抗炎藥的鹽(NSAID鹽)的大量固化糖醇熔體顆粒。出乎意料地，藥物組合物一般表現(xiàn)出改善的流動特性并比NSAID鹽本身剝落性/粘性低。通常，顆粒組合物能使其自身被配制成固體劑型，因為它更易于壓縮和往往不會粘著到壓片機的沖頭上。合適地，與單獨使用布洛芬鈉相比，大大增加了壓片工藝的生產量。另外，在根據(jù)本發(fā)明形成藥物組合物前，一般不需要預處理NSAID鹽(即使用造粒工藝來提高其流動性)。合適地，用于形成根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的NSAID鹽可不用預處理地直接取自批量生產工藝。藥物組合物的另一優(yōu)點在于制備劑型尤其是口服用固體劑型所需要的附加制片賦形劑的數(shù)量相對小，這允許生產具有較高NSAID濃度的較小劑型，從而提高了患者順從性。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)由本發(fā)明的藥物組合物制備的藥物制劑具有有用的崩解性能。此外，這種制劑的溶解結果一般表現(xiàn)為在相對短時間后出奇高的溶解在水介質中的NSAID水平。因此本發(fā)明的組合物一般提供加工NSAID鹽方面的優(yōu)勢、提高的患者順從性、提高的崩解和溶解性能、以及由NSAID鹽形成片劑的總成本的下降。在藥物組合物的制備中，糖醇被熔化。因此術語“熔體”和“熔化”指糖醇必須在顆粒組合物的形成中至少部分熔化。優(yōu)選地，在藥物組合物的制備中，糖醇被完全熔化。合適地，當糖醇被熔化時，形成液體。NSAID鹽可部分地溶解在熔化的糖醇內；但是，大部分NSAID鹽一般被分散在熔化的糖醇內。合適地，糖醇熔化并為藥物組合物中存在的NSAID鹽和其它任選的不溶性賦形劑罩衣。當冷卻熔化的糖醇和NSAID鹽混合物時，形成無定形(即玻璃態(tài)非結晶結構)固相，其可被直接磨碎成適合于在最少的制片賦形劑下壓縮成藥物劑型的顆粒。換句話說，糖醇至少部分失去其結晶度并用作NSAID鹽的載體。優(yōu)選地，當糖醇被完全熔化時，冷卻時糖醇形成單一連續(xù)相，也就是單一連續(xù)無定形固相，即所有糖醇都基本上是無定形的，并且不被具有規(guī)定的晶體結構的糖醇所中斷。出乎意料地，如果糖醇在藥物組合物的制備中被完全熔化，則固化的熔體顆粒一般表現(xiàn)出提高的流動特性，并且和通過部分熔化糖醇形成的類似固化熔體顆粒相比，通常更易于壓縮。通常，與通過部分熔化糖醇形成的固化熔體顆粒相比，通過完全熔化糖醇形成的固化熔體顆粒一般更易于加工，例如它們往往不會粘著到壓片機的沖頭上。合適地，通過使用其中糖醇被完全熔化的固化熔體顆粒，可大大提高后續(xù)加工步驟(即壓片工藝)的生產量和效率。此外，由其中糖醇被完全熔化的固化熔體顆粒形成的固體劑型尤其是片劑通常比由糖醇被部分熔化的固化熔體顆粒形成的相應固體劑型更堅固和更硬。通常，與通過部分熔化糖醇形成的固體劑型相比，由其中糖醇被完全熔化的固化熔體顆粒形成的固體劑型尤其是片劑一般更適合于承受進一步的制造工藝(即薄膜包衣或糖包衣)苛刻條件。此外，由其中糖醇被完全熔化的固化熔體顆粒形成的片劑的水溶解曲線一般與用于形成片劑的壓實壓力無關。通常，因此可制造具有理想溶解特性的堅固片劑。合適地，如果糖醇在藥物組合物的制備中被完全熔化，則藥物組合物與通過部分熔化糖醇形成的類似藥物組合物相比一般表現(xiàn)出改善的溶解曲線。關于這一點，與其中至少部分糖醇或全部糖醇處于晶體形式的類似藥物組合物相比，包括糖醇作為單一連續(xù)無定形相的藥物組合物一般在相對短的時間內在水介質中釋放較高的NSAID鹽濃度。NSAID鹽可在熔化糖醇前或熔化過程后與熔化糖醇混合，由此形成包括其中含有NSAID鹽的熔化糖醇的熔體混合物。優(yōu)選地，NSAID鹽在熔化糖醇前與糖醇混合。NSAID鹽一般在糖醇熔體中不溶解，并一般產生NSAID鹽在液體熔體內的分散體。通常，如下文所述，NSAID鹽具有比糖醇的熔點高得多的熔點，并且NSAID鹽在本發(fā)明的藥物組合物的形成中不會熔化。通常，這允許NSAID鹽在相對低的溫度下被加工，從而大大減少和/或防止NSAID鹽的降解。優(yōu)選地，混合NSAID鹽和熔化糖醇的熔體混合物，以便NSAID鹽和藥物組合物中存在的任何其它任選制片賦形劑一般均勻地分散在熔化糖醇內。這樣產生均勻的混合物。通過下文中描述的方法冷卻混合物直到產生固體。當混合物冷卻時，它變得更粘。然后將固化的混合物成形為熔體顆粒。因此，本文使用的術語“固化熔體顆?！敝竿ㄟ^混合熔化糖醇與NSAID鹽、任選地與其它制片賦形劑，冷卻至低于糖醇熔點的溫度并將固體塊成形為顆粒形成的顆粒。藥物組合物包括大量這類顆粒。因此，固化熔體顆?？赏ㄟ^完全或部分熔化糖醇得到。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，固化熔體顆粒通過完全熔化糖醇得到。使熔體以任何已有的方便方式固化。這包括快速冷卻和緩慢冷卻。優(yōu)選地，如本文所述快速冷卻(即急冷)熔體。通常，這使熔化糖醇形成單一連續(xù)無定形相。例如，可在冷卻的容器內使熔體冷卻?？蓪⑷垠w倒到靜止或連續(xù)移動的冷卻盤上。靜止盤可放在冷柜內。移動盤或帶可具有附加冷卻手段，如冷卻水。冷卻的熔體形成固體，并可從帶上剝落下來，或在它從連續(xù)移動帶的一端落下時收集。 可通過大量方法將結合了 NSAID鹽的固化糖醇熔體成形為顆粒。例如，可將它粉碎成顆粒。它可被磨碎和/或篩分。還可使它通過噴霧裝置如噴霧塔或噴霧造粒機，其中從噴孔中噴灑熔化材料到冷卻空氣流內，使之凝結/固化然后收集。如果熔體被擠出，則可冷卻擠出物，然后破碎成方便分級的塊，然后磨碎和/或篩分。或者，可通過孔擠出擠出物并切削成用于壓片的適當大小的顆粒。在顆粒組合物的制備中，糖醇被熔化。在加壓條件下，糖醇可在低于其正常熔點的溫度下被熔化。可按照已知的方法進行熔化，包括例如在容器中加熱至高于糖醇熔點的溫度或通過在加熱的擠出機中擠出。最大溫度由熔化糖醇和與其混合的成分的穩(wěn)定性確定。通常，溫度越高，糖醇熔化越快，但這必須通過加熱糖醇所需要的能量輸入來平衡。為了最高效率，通常預計加熱糖醇至不超過其熔點30°C，優(yōu)選10-30°C，以保持能量成本最小。盡管典型的操作溫度取決于尤其是本文限定的所用具體糖醇，但優(yōu)選加熱范圍為80-180°C，更優(yōu)選90-170°C，還優(yōu)選100-160°C，最優(yōu)選110_150°C。如果糖醇被擠出，則通常加熱擠出機到指定溫度。另外，擠出機內螺桿構造對糖醇的功也有助于熔化糖醇，從而降低了它的外部施加溫度要求。因此，可加熱擠出機筒至低于糖醇熔點的溫度。例如，木糖醇的正常熔點是95-97°C，但是，在力/壓力的條件下(如可在擠出機或類似加工裝置中遇到)，通過擠出機內強烈混合作用產生的機械熱可大大降低熔化糖醇需要的外部加熱。通常預計擠出 機被加熱到糖醇熔點以下不小于25°C的溫度，優(yōu)選在糖醇熔點以下20°C至糖醇熔點以上30°C的范圍內，更優(yōu)選到在糖醇熔點每一側20°C范圍內的溫度。部分擠出機允許擠出機中不同區(qū)域被加熱到不同溫度?？砂凑招枰x擇這些溫度以確保糖醇被完全熔化。合適地，糖醇在室溫(即20_25°C )和標準大氣壓下為固體形式。術語“糖醇”是指通過還原相應的單-和/或多-糖類形成的醇。典型的糖類材料包括糖如右旋糖和麥芽糖，例如可通過葡萄糖還原形成的D-山梨糖醇。這種糖醇一般被稱為“醛醇”，因為它們可通過醛和相應醛糖和酮糖各自的酮基的還原來形成。優(yōu)選地，糖醇可來自于單糖或二糖的還原。更優(yōu)選地，糖醇可來自于單糖的還原。通過還原二糖得到的優(yōu)選糖醇包括麥芽糖醇(熔點149-152 )、異麥芽糖(熔點145-150°C )和乳糖醇(熔點95-98°C )，其中麥芽糖醇和乳糖醇是優(yōu)選的。通過還原單糖得到的優(yōu)選糖醇包括D-山梨糖醇(熔點98-100°C )、木糖醇(熔點95-97 °C )、阿東糖醇(熔點102-104 °C )、阿糖醇(熔點101-104 °C )、甘露醇(熔點167-170 °C )、半乳糖醇(熔點188-191 °C )和中赤蘚醇(meso-erythnitol)(熔點120-123°C )。通過還原單糖得到的較優(yōu)選糖醇包括D-山梨糖醇、木糖醇、阿東糖醇、阿糖醇和中赤蘚醇。通過還原單糖得到的最優(yōu)選糖醇包括D-山梨糖醇和木糖醇，尤其是木糖醇。用于熔化上述糖醇、優(yōu)選通過本文限定的熔體-擠出工藝熔化的優(yōu)選操作溫度為超過具體糖醇的熔點約10°c -30°C,以便糖醇被完全熔化。因此，優(yōu)選的操作溫度如下山梨糖醇在約108°C和約132°C之間，木糖醇在約102°C和約127°C之間，阿東糖醇在約112°C和約134°C之間，阿糖醇在約IirC和約134°C之間，甘露糖醇在約177°C和約200°C之間，中赤蘚醇在約130°C和約153°C之間，乳糖醇在約105°C和約128°C之間，麥芽糖醇在約159°C和約182°C之間，和異麥芽糖醇在約155°C和約180°C之間。盡管可使用本文限定的糖醇的混合物形成藥物組合物，但優(yōu)選只使用單一糖醇。因此，在藥物組合物的優(yōu)選實施方案中，糖醇優(yōu)選基本由D-山梨糖醇或木糖醇組成，尤其基本只由木糖醇組成。
優(yōu)選地，糖醇具有小于或等于180°C的熔點，更優(yōu)選小于或等于170°C，甚至更優(yōu)選小于或等于150°C，最優(yōu)選小于或等于120°C。優(yōu)選糖醇具有大于或等于50°C的熔點，更優(yōu)選大于或等于70°C，最優(yōu)選大于或等于 90。。。糖醇一般具有低于NSAID鹽的熔點的熔點。優(yōu)選地，糖醇的熔點比NSAID鹽的熔點低至少40°C，更優(yōu)選至少60°C，甚至更優(yōu)選至少80°C，最優(yōu)選約100°C。通常，可在大大低于NSAID鹽的熔點的溫度下形成熔體顆粒。換句話說，通過在足以熔化糖醇但不會熔化NSAID鹽的溫度下通過加熱形成包括熔化糖醇和NSAID鹽的熔體混合物。有利地，這種操作條件一般能減少或防止NSAID鹽的降解。優(yōu)選地，糖醇的存在數(shù)量小于或等于藥物組合物顆粒組分的30wt%，更優(yōu)選小于或等于26wt%，更優(yōu)選小于或等于20wt%，甚至更優(yōu)選小于或等于15wt%。優(yōu)選地，糖醇的存在數(shù)量大于或等于藥物組合物顆粒組分的Iwt更優(yōu)選大于或等于5wt%,最優(yōu)選大于或等于7wt%。 優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量計，糖醇的存在數(shù)量小于或等于26wt%，更優(yōu)選小于或等于20wt%,甚至更優(yōu)選小于或等于15wt%,最優(yōu)選小于或等于IOwt %。優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量計，糖醇的存在數(shù)量大于或等于Iwt %，更優(yōu)選大于或等于5wt %,最優(yōu)選大于或等于7wt %。本發(fā)明允許形成包括各種NSAID鹽，尤其是優(yōu)先抑制Cox-I的NSAID的顆粒組合物。優(yōu)先抑制Cox-I的NSAID的合適類型可選自以下類別(I)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)芬那酸(fenamic acid)衍生物；(4)聯(lián)苯羧酸衍生物；(5)昔康類(oxicams)。用于本文的合適丙酸衍生物包括但不限于布洛芬、萘普生、苯P惡洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、0惡丙嗪、prapoprofen、咪洛芬、硫口惡洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。丙酸類的優(yōu)選成員包括布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和芬布芬，尤其是布洛芬。用于本文的合適乙酸衍生物包括但不限于吲哚鎂鋅、舒林酸、托美定、佐美酸、雙氯芬酸、芬氯芬酸(fenchlofenac)、alchlofenac、異丁芬酸、伊索克酸、呋羅芬酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸和oxipinac。乙酸類的優(yōu)選成員包括托美定鈉、佐美酸鈉、舒林酸和吲哚鎂鋅。用于本文的芬那酸衍生物包括但不限于甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。芬那酸類的優(yōu)選成員包括甲芬那酸和甲氯芬那酸。用于本文的聯(lián)苯羧酸衍生物包括但不限于二氟尼柳和氟苯柳。用于本文的昔康類包括但不限于吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康。該類的優(yōu)選成員為吡羅昔康。合適地,用于本發(fā)明的NSAID —般表現(xiàn)出同分異構現(xiàn)象。合適地,NSAID的所有立體異構體、非對映異構體、對映異構體和它們的混合物，包括外消旋混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內。非常有利的一類NSAID鹽為丙酸衍生物的鹽。優(yōu)選的丙酸衍生物的鹽尤其是2-芳基丙酸鹽包括萘普生、氟比洛芬、布洛芬和酮洛芬的鹽，尤其是它們的外消旋混合物和S (+)-對映異構體。較優(yōu)選的2-芳基丙酸鹽包括氟比洛芬和布洛芬的鹽，尤其是它們的外消旋混合物和S(+)_對映異構體。甚至更優(yōu)選的2-芳基丙酸鹽包括外消旋氟比洛芬的鹽和外消旋布洛芬的鹽，尤其是外消旋布洛芬的鹽。 本發(fā)明中使用的NSAID為鹽的形式。鹽的典型例子包括堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；金屬鹽，例如鋁鹽；氨基酸鹽，例如賴氨酸或精氨酸鹽；或胺鹽，例如葡甲胺鹽。優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、胺鹽和氨基酸鹽。較優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽、胺鹽和氨基酸鹽。最優(yōu)選的鹽包括堿金屬鹽，尤其是鈉或鉀鹽，尤其是鈉鹽。合適地，用于本發(fā)明的非常優(yōu)選的NSAID鹽為外消旋布洛芬的鈉鹽或S (+)-布洛芬的鈉鹽。最優(yōu)選地，NSAID鹽包括外消旋布洛芬的鈉鹽。合適地，顆粒組合物可包括一種或多種不同的本文所述的NSAID鹽。但是，優(yōu)選地，顆粒組合物包括單一 NSAID鹽。最優(yōu)選地，顆粒組合物包括單一光學異構形式或作為外消旋混合物的單一 NSAID鹽，例如只有S (+)-布洛芬或只有外消旋布洛芬。另外，如下文所述，除了 NSAID鹽外，藥物組合物可包括一種或多種其它藥物活性藥劑。但是，本發(fā)明的非常優(yōu)選的藥物組合物包括NSAID鹽，最優(yōu)選本文限定的單一 NSAID鹽作為唯一藥物活性藥劑。NSAID鹽可為無水或水合形式。優(yōu)選地，NSAID鹽為水合形式。關于這一點，外消旋布洛芬的鈉鹽的二水合物是尤其優(yōu)選的NSAID鹽。NSAID鹽一般具有在約150°C和約270°C之間，優(yōu)選在約170°C和約260°C之間的熔點。關于這一點，布洛芬鈉二水合物具有約200°C的熔點，萘普生鈉具有約250-251°C的熔點，賴氨酸布洛芬具有約177-180°C的熔點。藥物組合物中NSAID鹽的比例將取決于治療效果所需的劑量。低劑量藥物如氟比洛芬和酮洛芬的鹽可形成至少為藥物組合物顆粒組分的20wt% (例如20-70% )，以便由組合物制備的藥物劑型(即片劑)不是太小。但是，本發(fā)明的優(yōu)選特征在于高劑量NSAID鹽，如布洛芬的鹽，可被配制較小的劑型。因此，NSAID鹽一般形成藥物組合物顆粒組分的大于或等于60wt%,優(yōu)選大于或等于65wt%,較優(yōu)選大于或等于70wt%。合適地,NSAID鹽一般形成藥物組合物顆粒組分的小于或等于99wt%，優(yōu)選小于或等于95wt%，較優(yōu)選小于或等于90wt%,最優(yōu)選小于或等于85wt%。優(yōu)選地，以本發(fā)明的藥物組合物的總重量計，NSAID鹽的存在數(shù)量大于或等于55wt %,更優(yōu)選大于或等于60wt %,甚至更優(yōu)選大于或等于65wt %,最優(yōu)選大于或等于70wt % ο優(yōu)選地，以本發(fā)明的藥物組合物的總重量計，NSAID鹽的存在數(shù)量小于或等于90wt%,更優(yōu)選小于或等于85wt%,最優(yōu)選小于或等于80wt%。優(yōu)選地，藥物組合物的顆粒組分中NSAID鹽對糖醇的重量百分數(shù)比例為20 I至2 1，更優(yōu)選15 : I至5 : 1，最優(yōu)選12 : I至7 : I。
優(yōu)選地，藥物組合物中NSAID鹽對糖醇的重量百分數(shù)比例為20 : I至2 : 1，更優(yōu)選15 I至5 1，最優(yōu)選12 I至8 : I。優(yōu)選地，藥物組合物還包括一種或多種崩解劑。崩解劑可存在于顆粒組分中和/或作為額外顆粒組分存在。優(yōu)選地，崩解劑存在顆粒組分內，甚至更優(yōu)選崩解劑只存在于顆粒組分內。如果崩解劑被摻入到其中含有NSAID鹽的熔化糖醇內并與其密切混合，則冷卻和磨碎混合物產生顆粒，提供能用最少的制片賦形劑制片并具有有利的制片、崩解和溶解性能的藥物組合物。崩解劑具有使由藥物配方形成的固體劑型如片劑在胃腸道中存在的條件下崩解的作用。崩解劑的例子包括小麥淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、藻酸、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸鋁鎂和交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種。優(yōu)選的崩解劑為能在水的作用下溶脹因此使藥物組合物中的成分被散開并進入到含水崩解介質中的那些。優(yōu)選的崩解劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉和羥基乙酸淀粉鈉中的一種或多種，尤其是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。優(yōu)選地，崩解劑的存在數(shù)量小于或等于藥物組合物顆粒組分的25wt%，更優(yōu)選小 于或等于20wt%，甚至更優(yōu)選小于或等于15wt%。優(yōu)選地，崩解劑的存在數(shù)量大于或等于藥物組合物顆粒組分的Iwt更優(yōu)選大于或等于5wt%,最優(yōu)選大于或等于8wt%。優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量計，崩解劑的存在數(shù)量小于或等于20wt%，更優(yōu)選小于或等于15wt%，最優(yōu)選小于或等于10wt%。優(yōu)選地，以藥物組合物的總重量計，崩解劑的存在數(shù)量大于或等于Iwt %，更優(yōu)選大于或等于5wt %，最優(yōu)選大于或等于7wt %。優(yōu)選地，藥物組合物顆粒組分中NSAID鹽對崩解劑的重量百分數(shù)比為20 I至
2 1，更優(yōu)選15 : I至5 : 1，最優(yōu)選12 I至7 : I。合適地，當顆粒組分包括崩解劑時，顆粒組分中糖醇對崩解劑的重量百分數(shù)比優(yōu)選為5 : I至I : 5，最優(yōu)選大約3 : I至I : 3，最優(yōu)選2 : I至I : 2。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供一種包括顆粒組分的藥物組合物，顆粒組分包括大量的糖醇固化熔體顆粒并在其中摻入有NSAID鹽和崩解劑。優(yōu)選地，藥物組合物包括顆粒組分，顆粒組分包括大量其中均勻分散有NSAID鹽和崩解劑的熔化糖醇的熔體顆粒。優(yōu)選地，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羥基乙酸淀粉鈉(盡管可使用任何已知的崩解劑)可為摻入在顆粒組分中的唯一賦形劑?；蛘?，顆粒組分可包含其它賦形劑如稀釋劑和任選地包含表面活性劑。因此，顆粒組分可基本(即大于顆粒組分重量的98%)由糖醇、NSAID鹽和崩解劑組成，或可基本由糖醇、NSAID鹽、崩解劑、稀釋劑和任選地還有表面活性劑組成。因此，稀釋劑和任選的表面活性劑可與崩解劑、NSAID鹽和熔化糖醇混合。優(yōu)選地，顆粒包括糖醇的單一連續(xù)無定形相。更優(yōu)選地，藥物組合物為口服用固體劑型形式。甚至更優(yōu)選地，藥物組合物為片劑形式，最優(yōu)選為壓縮片劑，尤其是適合于在胃或胃-腸道中釋放藥物的壓縮片劑組合物。盡管對于實施本發(fā)明不是必需的，但如果需要，藥物組合物(即壓縮片劑)可包括其它賦形劑。例如，藥物組合物可包括一定比例的水溶性或水不溶性可壓縮稀釋劑。合適的水溶性稀釋劑材料包括糖(如蔗糖、果糖、乳糖、右旋糖)、環(huán)糊精、麥芽糖糊精和有機酸的鹽(例如檸檬酸鈉和檸檬酸鉀)。固化熔體顆粒中存在的糖醇可尤其作為水溶性稀釋劑。乳糖、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀是尤其優(yōu)選的水溶性稀釋劑。合適的水不溶性稀釋劑材料包括纖維素衍生物(如微晶纖維素)、淀粉及其衍生物(如預膠凝淀粉)、磷酸二鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、碳酸鈣。微晶纖維素和磷酸二鈣是優(yōu)選的水不溶性稀釋劑。在適合于在給藥前分散到水中的藥物組合物中，稀釋劑的含量可相當高，例如直到50wt% (如0-50% w/w,優(yōu)選
0-40% w/w)，以組合物的總重量計，以便獲得所需的分散性質。優(yōu)選地，當藥物組合物為口服用固體劑型形式(例如壓縮片劑)時，稀釋劑不會占到大于藥物組合物的30wt% (例如
0-25% w/w)，因為它會增加組合物的成本和生產成本。因此，為了減少成本，優(yōu)選向藥物組合物中加入數(shù)量為藥物組合物重量0-20%的稀釋劑，更優(yōu)選0-10% w/w ο如果存在，可優(yōu)選使用基于藥物組合物總重量的O. l_25wt%的范圍，更優(yōu)選O. l_20wt%，進一步優(yōu)選1-15%w/w,最優(yōu)選藥物組合物的4-15wt%。稀釋劑可構成顆粒組分的一部分和/或作為顆粒外組分(extra-granular component)存在。優(yōu)選地，稀釋劑尤其是微晶纖維素和磷酸二韓存在于顆粒外組分內。藥物組合物，尤其是顆粒組分，還可包括表面活性劑，數(shù)量與表面活性劑的性質相稱，優(yōu)選為基于藥物組合物總重量的O. 05-10wt%。優(yōu)選的表面活性劑為月桂基硫酸鈉和 泊洛沙姆。以藥物組合物的總重量計，它們的使用范圍可為O. 05-8wt% (優(yōu)選O. l-5wt%,更優(yōu)選 O. 2-2wt% ) ο顆粒組合物中的熔體顆粒優(yōu)選具有在10-2000 μ m，更優(yōu)選50-1000 μ m，最優(yōu)選100-400 μ m范圍內的平均粒徑。當熔體顆粒的堆積密度在O. Ι-lgmr1、更優(yōu)選O. 3-0. egmF1的范圍內時，可獲得有價值的結果。當振實密度在O. 3-0. Ygmr1 (更優(yōu)選O. 4-0. egml—1)范圍內時，能得到更優(yōu)選的性質。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選包括大量熔體顆粒的顆粒組分與顆粒外組分混合。優(yōu)選藥物組合物包括數(shù)量為藥物組合物的60-99. 95wt%、更優(yōu)選70-99. 9%、尤其是75-99. 9wt%、特別是80-99. 9wt %的顆粒組分和為藥物組合物的O. 05_40wt%、優(yōu)選O. l-30wt%、尤其是O. l-25wt%、特別是O. l_20wt%的顆粒外組分。顆粒外組分包括固化熔體顆粒中不包含的摻在藥物組合物中的成分。它們可在制備單元劑型的過程中與熔體顆粒同時或在順序階段中混合。本發(fā)明的一個特別優(yōu)點在于優(yōu)選顆粒外組分的所有成分都同時與顆粒組分混合，而且在與顆粒組分混合前不必對顆粒外組分中的成分進行重大加工。藥物組合物一般包括顆粒組分和顆粒外組分的均勻混合物，其可被壓縮成片劑，從而顆粒外組分被合適地均勻分布在整個片劑內。本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物包括a)占組合物重量60-99. 5%的顆粒組分，所述顆粒組分中每重量份非類固醇類抗炎藥結合O. 005-1重量份崩解劑；和b)占組合物重量O. 05-40%的顆粒外組分。優(yōu)選地,藥物組合物包括芯吸劑(wicking agent)。本說明書中使用的術語“芯吸齊U”是指能在壓實體如片劑內形成毛細通道的任何賦形劑，以便當壓實體被放在含水環(huán)境中時，能利用毛細作用通過通道抽吸液體，當粒子間結合被液體的進入斷開時，發(fā)生壓實體的崩解。芯吸劑不溶于水。芯吸劑可存在于顆粒組分中和/或顆粒外組分中。優(yōu)選地，芯吸劑存在于顆粒外組分中。最優(yōu)選地，芯吸劑只存在于顆粒外組分中。“不溶于水”是指在15-25%范圍內的溫度下產生I克固體的溶液需要超過IOOOOml 水。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面中，提供一種包括顆粒組分的藥物組合物，顆粒組分包括大量與顆粒外組分混合的其中均勻地含有NSAID鹽的糖醇固化熔體顆粒，其中顆粒外組分包括本文限定的芯吸劑。優(yōu)選地，顆粒組分還包括崩解劑。合適地，以藥物組合物的總重量計，芯吸劑的存在數(shù)量為O. l_15wt% (優(yōu)選O. l-8wt%,優(yōu)選O. l-5wt%,更優(yōu)選O. 2-3wt% )。所述不溶性芯吸劑選自無機材料、淀粉材料、纖維素材料如羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和它們的混合物。優(yōu)選無機材料包括二氧化硅、PTFE粉末、堿金屬硅酸鹽、堿土金屬硅酸鹽、堿金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽以及堿土金屬碳酸鹽。例子包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸鈣、PTFE粉末、硅酸鈉、硅酸鉀、硅酸鎂和硅酸鈣。優(yōu)選淀粉材料包括淀粉如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、木薯淀粉和淀粉衍生物，其包括改性淀粉如預膠凝淀粉。更優(yōu)選地，芯吸劑包括二氧化硅和/或堿土金屬碳酸鹽，尤其是碳酸鈣、滑石、玉米淀粉和預膠凝淀粉中的至少一種。最優(yōu)選地，芯吸劑包括二氧化硅。二氧化硅不溶于水，并合適地具有大于δΟπιΥ1，更優(yōu)選大于IOOmY1,尤其在150-25( 4的范圍內的表面積。最優(yōu)選二氧化娃為膠體二氧化娃(尤其具有小于50nm如5-40nm的平均粒度)，最優(yōu)選無水膠體二氧化硅。二氧化硅的振實密度優(yōu)選在O. 01-0. 2gcm_2 的范圍內。以藥物組合物的總重量計，在組合物中優(yōu)選摻入O. 05-5. Owt % (優(yōu)選O. l-3wt%,更優(yōu)選O. 2-lwt% )的芯吸劑,例如二氧化娃。二氧化硅可被摻入在熔體顆粒中。如果二氧化硅被摻入在熔體顆粒中，則以藥物組合物的總重量計，一般使用O. I-Iwt %,更優(yōu)選O. 2-0. 8wt%。優(yōu)選地，二氧化硅存在于顆粒外組分中。更優(yōu)選地，在顆粒外組分中存在為藥物組合物重量的O. 1-3%、更優(yōu)選O. 2-2%的二氧化硅。優(yōu)選的藥物組合物包括本文限定的顆粒組分和包含二氧化硅的顆粒外組分。令人驚奇的是，少量芯吸劑如二氧化硅具有使組合物在含水條件下非?？斓胤稚⒌淖饔?，尤其在酸性條件下(如在胃中)，這導致NSAID在相對短的時間內溶解或分散高的比例。本發(fā)明優(yōu)選提供本文限定的水不溶性芯吸劑尤其是二氧化硅在與壓縮組合物中本文限定的顆粒組分結合的顆粒外組分中使用，所述顆粒組分包括大量其中含有NSAID鹽和任選含有一種或多種賦形劑的糖醇固化熔體顆粒，其中芯吸劑增強了壓縮組合物在含水條件下的分散。顆粒優(yōu)選摻入均勻分散在其中的崩解劑和任選地摻入稀釋劑。組合物優(yōu)選包括占配方重量的O. 05-10wt%、優(yōu)選O. 1_5 丨％的芯吸劑，例如O. l_5wt%的二氧化硅。任選地，可在藥物組合物中摻入潤滑劑。潤滑劑可被摻入在顆粒組分中和/或顆粒外組分中。優(yōu)選地，潤滑劑被摻入在顆粒外組分中與顆粒組分混合?？墒褂貌悸宸移瑒┯玫某Ｒ?guī)潤滑劑，例如硬脂酸、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。以藥物組合物的總重量計，它們的存在數(shù)量可為O. 05-5wt%，優(yōu)選O. 1-3. Owt % ο 根據(jù)本發(fā)明的有利的藥物組合物包括本文限定的顆粒組分和含有二氧化硅和潤滑劑以及任選含有稀釋劑的顆粒外組分。顆粒外組分可與所述顆粒組分在壓縮成片劑前形成緊密混合物。
可按照需要在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中摻入本領域技術人員已知的其它常規(guī)制片賦形劑，但應認識到，本發(fā)明的主要優(yōu)點在于為獲得具有良好溶解特性的快速崩解劑型如壓縮片劑而需要的賦形劑數(shù)量最少。本發(fā)明還提供一種制劑，包括NSAID藥物和至少一種另外的藥物活性成分和/或增強劑。另外的藥物活性成分可存在于顆粒組分中或顆粒外組分中。包括另外的藥物活性成分和/或增強劑的制劑可以以適合于患者服用的任何形式提供，但優(yōu)選以片劑形式提供。因此，例如，劑型可包括用于治療疼痛、炎癥和/或發(fā)熱的組合物中常用的任何其它成分，例如咖啡因或其它黃嘌呤衍生物，其它止痛藥，例如可待因，骨骼肌松弛藥抗組胺劑(例如阿伐斯汀、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴代溴苯海拉明(bromodiphenydramine)、溴苯那敏、卡比沙明、西替利嗪、氯苯那敏、賽庚唳、右溴苯那敏、右氯苯那敏、溴苯海拉明、卡瑞斯汀、酮替芬、洛度沙胺、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奧沙米特、卻達明、苯托沙敏、卩比拉明、司他斯汀、他齊茶堿、替美斯汀、terfenidine、溴節(jié)批 二胺或曲普立啶(優(yōu)選使用非鎮(zhèn)靜抗組胺劑))；減充血劑(例如偽麻黃堿、苯丙醇胺和苯福林)；止咳劑(例如卡拉米芬、可待因或右甲嗎喃)；祛痰藥(例如愈創(chuàng)甘油醚、檸檬酸鉀、guaiacolsuphonate鉀、硫酸鉀和松油二醇水合物)；抗?jié)兘M胺拮抗劑(例如米索前列醇)；和/或止吐藥(例如多潘立酮)。這類額外的活性成分和/或增強劑可被摻在熔體顆粒中或在配制成壓縮片劑前與熔體顆粒結合的顆粒外組分中。優(yōu)選地，熔體顆粒不包括撲熱息痛。至于合適的劑量，可參考MMS和Physicians DeskReference作為準則。通常期望這類其它活性成分占制劑的O. 1-50% w/w,例如 5-25% w/w。NSAID鹽對其它藥物活性成分的比例將取決于劑型中NSAID鹽的比例。因此，根據(jù)藥物的劑量，可預期落在20 : I至I : 100的范圍內，方便地為5 : I至I : 40。對于較高劑量藥物如布洛芬，NSAID鹽對其它藥物活性成分的比例可優(yōu)選在I : 5至I : 25，更優(yōu)選I : 6至I : 20的范圍內。對于較低劑量藥物如氟比洛芬，NSAID鹽對其它藥物活性成分的重量份比例可合適地為10 : I至I : 10，優(yōu)選I : 4至4 : I。如果其它藥物活性成分存在于制劑的顆粒組分中，則它一般與固態(tài)的糖醇和NSAID鹽混合。通常，然后加熱混合物至少熔化糖醇。形成液體。其它藥物活性成分可在熔化糖醇中溶解或不溶，因此，在熔體擠出混合物時產生其它藥物活性成分在液體糖醇熔體內的溶液或分散體。通常，其它藥物活性成分具有比摻入它們的糖醇高的熔點。如果它們具有較低的熔點，則固化熔體將為糖醇與低熔點活性物質的混合熔體。如果其它藥物活性成分具有比糖醇的熔點高的熔點，則它在顆粒組合物中與糖醇緊密混合，并作為固化糖醇熔體中的均勻或均相固溶體或分散體存在。冷卻液態(tài)熔體，直到形成固化熔體。當混合物冷卻時，它變得更粘。通過下文所述的方法使混合物冷卻，直到產生固體?？稍谔谴脊袒?、過程中或后形成熔體顆粒。因此，關于本發(fā)明這方面所使用的“固化熔體顆?！笔侵竿ㄟ^混合固態(tài)的糖醇和NSAID鹽與其它藥物活性成分、熔化糖醇、冷卻并將混合物成形為固化熔體顆粒來形成的顆粒。或者，其它藥物活性成分可在糖醇一旦熔化時與其混合。其它藥物活性成分可為摻在包括NSAID鹽的糖醇熔體顆粒內的唯一成分，或它可與崩解劑和/或稀釋劑和任選地還與表面活性劑和其它制片賦形劑結合。因此，在一種優(yōu)選的實施方案中，顆?？砂ù笥?0% w/w的NSAID鹽和其它藥物活性成分。優(yōu)選的熔體顆粒包括糖醇、NSAID鹽、其它藥物活性成分、崩解劑和任選地包括表面活性劑和/或稀釋齊U。更優(yōu)選的熔體顆?；?98-100% w/w)由糖醇、NSAID鹽、其它藥物活性成分和崩解劑的組合物組成。還更優(yōu)選的熔體顆?；居商谴?、NSAID鹽、其它藥物活性成分、崩解劑和表面活性劑組成。再更優(yōu)選的顆粒成分基本由糖醇、NSAID鹽、其它藥物活性成分、崩解劑、表面活性劑和稀釋劑組成優(yōu)選的藥物組合物，尤其是壓縮片劑組合物，包括以下的緊密混合物a)包括大量其中均勻含有NSAID鹽的糖醇固化熔體顆粒的顆粒組分；和b)基于藥物組合物總重量的O. 05-5. Owt%的不溶性芯吸劑。另一優(yōu)選的藥物組合物，尤其是壓縮片劑組合物，包括以下的緊密混合物a)包括大量其中均勻分散有NSAID鹽和崩解劑的糖醇固化熔體顆粒的顆粒組分；和b)基于藥物組合物總重量的O. 05-5. Owt%的不溶性芯吸劑。優(yōu)選地，如本文所述，不溶性芯吸劑存在于顆粒外組分內。更優(yōu)選地，不溶性芯吸劑包括二氧化硅。在另一優(yōu)選的藥物組合物中，例如壓縮片劑中，提供以下的緊密混合物a)包括大量糖醇的固化熔體顆粒的顆粒組分，糖醇摻有NSAID鹽，優(yōu)選布洛芬鹽和崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其中糖醇的存在數(shù)量為顆粒組分重量的1_30%，NSAID鹽的存在數(shù)量為顆粒組分重量的60-95%，崩解劑的存在數(shù)量為顆粒組分重量的
1-25% ；b)基于藥物組合物總重量的O. 05-5. Owt%的二氧化硅；和任選地c)潤滑劑和/或稀釋劑。在又一優(yōu)選的藥物組合物中，例如壓縮片劑，提供一種緊密混合物，包括a)基于藥物組合物總重量的60-99wt%、優(yōu)選70_99wt%、更優(yōu)選85-99wt%的顆粒組分，顆粒組分包括大量糖醇的固化熔體顆粒，其摻有均勻分散在其中的NSAID鹽，優(yōu)選布洛芬鈉或鉀、崩解劑和任選地稀釋劑，所述糖醇的存在數(shù)量為顆粒組分的l-30wt%，所述NSAID鹽的存在數(shù)量為顆粒組分的60-95wt%，所述崩解劑的存在數(shù)量為顆粒組分的l-25wt%，所述稀釋劑的存在數(shù)量為顆粒組分的0-20wt%。b)基于藥物組合物總重量的l-40wt%、優(yōu)選l-30wt%、更優(yōu)選l-15wt%的顆粒外組分，顆粒外組分包括基于藥物組合物總重量的O. 05-5wt%的芯吸劑，尤其是二氧化硅。優(yōu)選地，藥物組合物，尤其是顆粒外組分，還包括基于藥物組合物總重量的O. 05-5wt%的一種或多種本文限定的潤滑劑，尤其是選自硬脂酸或其鹽即硬脂酸鈉或硬脂酸鎂中的潤滑劑?；蛘呋蛄硗獾兀幬锝M合物，尤其是顆粒外組分，還包括基于藥物組合物總重量的O. l-25wt%、更優(yōu)選4-15wt%的一種或多種本文限定的稀釋劑，尤其是選自微晶纖維素或磷酸二鈣的稀釋劑。
優(yōu)選地，糖醇選自D-山梨糖醇或木糖醇，尤其是木糖醇。又一種優(yōu)選的藥物組合物包括緊密混合物，該緊密混合物包括a)基于藥物組合物總重量的80_99wt%的顆粒組分，顆粒組分包括大量木糖醇或D-山梨糖醇的固化熔體顆粒，其摻有均勻含在其中的NSAID堿金屬鹽，優(yōu)選布洛芬鈉或鉀和崩解劑，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，其中(i)木糖醇或D-山梨糖醇的存在數(shù)量為藥物組合物總重量的5_15wt% ；
(ii)NSAID堿金屬鹽的存在數(shù)量為藥物組合物總重量的60_80wt% ;和(iii)崩解劑的存在數(shù)量為藥物組合物總重量的5_15wt% ;和b) l-20wt%的顆粒外組分,顆粒外組分包括(iv)基于組合物總重量的O. 1_3￥〖％的不溶性芯吸劑，尤其是二氧化硅；(V)基于組合物總重量的O. 05-5wt%的潤滑劑，尤其是硬脂酸或其鹽；和(vi)基于組合物總重量的l-15wt%的稀釋劑，尤其是微晶纖維素或磷酸二鈣。優(yōu)選地，組分(i)-(vi)的和大于組合物的99wt%。最優(yōu)選地，顆粒組分基本(即大于顆粒組分的98wt% )由木糖醇或D-山梨糖醇、布洛芬鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成。NSAID鹽和其衍生物主要是抗炎、止痛和退熱藥劑，但也被建議用于其它治療用途，包括治療牙周骨缺失、瘙瘁和Alzheimer病。本發(fā)明的藥物組合物因此被指示用于治療環(huán)加氧酶抑制劑有效的所有治療應用，包括類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、血清反應陰性的關節(jié)病、關節(jié)周邊疾病和軟組織損傷。它們還可用于治療手術后疼痛、產后疼痛、牙疼、痛經、頭痛、偏頭痛、風濕痛、肌痛、背痛、神經痛和/或肌與骨痛或與以下有關的疼痛或不適呼吸感染，傷風或流感，痛風或晨僵。因此，在本發(fā)明的另一方面中，提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在治療疼痛和/或炎癥和/或發(fā)熱中的應用。另外，本發(fā)明還提供治療疼痛和/或炎癥和/或發(fā)熱的方法，包括為需要其的哺乳動物給藥根據(jù)本發(fā)明的組合物。對于每種NSAID，用于有效治療的單位劑量對于本領域那些技術人員來說是已知的。例如，可包括 5mg、10mg、12. 5mg、25mg、50mg、lOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、500mg、600mg和800mg的NSAID。在使用衍生物時，通常選擇精確的單位劑量以得到上面給出的等價NSAID劑量。對于本文所述的治療，布洛芬的最大日劑量通常為3200mg。單一單元日劑量可為lOOmg。優(yōu)選的單位劑量在100-400mg的范圍內，更優(yōu)選100_300mg，尤其是200mg布洛芬。氟比洛芬的最大日劑量通常為300mg。單一單位劑量可為12. 5mg。優(yōu)選的單位劑量在12. 5-150mg的范圍內，更優(yōu)選25-100mg和尤其是50mg氟比洛芬。萘普生的最大日劑量通常為1500mg。單一單元日劑量可為125mg。優(yōu)選的單位劑量在220_750mg的范圍內、更優(yōu)選220-500mg和尤其是220_250mg萘普生。酮洛芬的最大日劑量通常為200mg。單一單位劑量可為25mg。優(yōu)選的單位劑量在25-100mg的范圍內、更優(yōu)選25_75mg和尤其是50mg酮洛芬。優(yōu)選地，藥物組合物為用于口服給藥的單位劑量形式。單位劑量可被吞服，在攝取或適于在口中崩解前分散在水中。優(yōu)選地，單位劑量適合于在胃中或胃腸道中釋放NSAID鹽。更優(yōu)選地，單位劑量被需要其的患者吞服。合適的單位劑量包括壓縮片劑、可咀嚼片劑、泡騰制劑、tixmches。最優(yōu)選地，單位劑量為壓縮片劑的形式，尤其是非泡騰壓縮片劑。因此，根據(jù)另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供一種包括本文限定的藥物組合物的壓縮片劑。但是，壓縮片劑可被吞服或在給藥前分散到水中，優(yōu)選壓縮片劑被吞服并適合于在胃或胃-腸道中釋放NSAID鹽。本發(fā)明還提供生產本發(fā)明的藥物組合物的方法，包括步驟a)形成熔體混合物，熔體混合物包括在其中摻有所述NSAID鹽的所述熔化糖醇，并任選地具有可在顆粒中存在的一種或多種其它賦形劑；和b)將熔體混合物成形為固化熔體顆粒。優(yōu)選地，在熔體擠出機中進行步驟(a)。優(yōu)選地，在步驟(b)中，冷卻熔體混合物形成固化熔體，并將固化熔體成形為大量熔體顆粒。上面描述了除NSAID鹽和糖醇外可存在于固化熔體顆粒中的組分。這類組分包括 但不限于崩解劑、其它藥物活性成分、不溶性芯吸劑、稀釋劑和潤滑劑。在本發(fā)明的方法中，可在熔化糖醇前在固態(tài)下混合將要包括在熔體顆粒中的糖醇、NSAID鹽和任何其它賦形劑?；蛘撸蓪⑷垠w顆粒的其它組分加入到包括在其中含有所述NSAID鹽的所述熔化糖醇的熔體混合物中。其中在熔化糖醇前使一種或多種其它組分與糖醇和NSAID鹽混合以及其中向熔化糖醇和NSAID鹽的熔體混合物中加入一種或多種其它組分的方法也在本發(fā)明的范圍內。一種尤其優(yōu)選的方法包括混合固態(tài)的糖醇和NSAID鹽，連同任何其它要在熔體顆粒中包括的賦形劑，然后熔化糖醇?？赏ㄟ^簡單的成本節(jié)約的制造方法大規(guī)模制備根據(jù)本發(fā)明的顆粒組合物。發(fā)現(xiàn)由根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物制備的制劑在存儲時穩(wěn)定，并具有有利的溶解性能。可在壓片過程中沒有粘著或頂裂地將制劑壓成片得到具有合適的硬度性能和有利崩解性能的劑型。另外，顯著改善了與某些NSAID有關的不良味道?？梢远喾N方式進行上述方法。在一種方法中，在合適的容器中加熱糖醇直到熔化。然后可向熔化塊中加入NSAID鹽并與其充分混合形成均勻混合物。可同時或順序地將任選的附加賦形劑混入到熔體混合物內。然后將熔化的混合物排到合適的冷卻系統(tǒng)內，例如冷卻帶上，冷卻帶可連續(xù)轉動并輸送冷卻的熔體到粉碎設備如刮刀板和/或磨機。在另一方法中，糖醇可與NSAID鹽和顆粒中可存在的任何附加賦形劑例如崩解劑或稀釋劑混合，然后一起加熱直到所述糖醇被完全熔化。在又一方法中，糖醇和NSAID鹽混合，并一起加熱直到所述糖醇被完全熔化，并將任何賦形劑與混合物均勻地混合。在另一方法中，糖醇和NSAID鹽以及顆粒中可存在的任何附加賦形劑被輸送到擠出機型系統(tǒng)(優(yōu)選通過摻混到一起首先被混合)。在擠出機中加熱和混合材料，直到糖醇被完全熔化，并產生均勻的混合物。擠出糖醇和NSAID鹽和任何附加賦形劑，冷卻擠出物。優(yōu)選地，在雙螺桿擠出機中擠出糖醇和NSAID鹽以及任何附加賦形劑。擠出的熱塊(包括糖醇和NSAID鹽以及任何附加賦形劑)成形為可被收集的團聚塊，如果需要,可磨碎形成顆粒。在又一方法中，在加熱或熱擠出后，可通過輸送到噴霧塔干燥器中冷卻糖醇和NSAID鹽以及任何附加賦形劑，在噴霧塔干燥器中，熔塊被噴到冷空氣流浴內，并收集干燥的固體塊，在顆粒組分的制備中，糖醇被熔化。在加壓條件下，糖醇可在低于其正常熔點的溫度下被熔化?？砂凑找阎姆椒ㄟM行熔化，包括例如，在容器中加熱至超過糖醇熔點的溫度或在加熱的擠出機中擠出。在加壓條件下，糖醇可在低于其正常熔點的溫度下被熔化。通過熔化糖醇和NSAID鹽以及與它們混合的任選成分的穩(wěn)定性確定最大溫度。糖醇可被加熱至任何方便的溫度。通常，溫度越高，糖醇熔化越快，但這必須通過加熱藥物所需要的能量輸入來平衡。為了最高的效率，通常預計糖醇將被加熱到不超過其熔點50°C，優(yōu)選不超過30°C，最優(yōu)選10-30°C，以保持能量成本最小。如果糖醇和NSAID鹽被擠出，則通常將擠出機加熱到指定溫度。另外，擠出機內螺桿構造對糖醇和NSAID鹽的功也有助于熔化糖醇，從而減少其外部施加溫度需要。因此，擠出機筒可被加熱到低于糖醇熔點的溫度。例如，木糖醇的正常熔點是95-97°C，但是，在力/加壓條件下(如在擠出機或類似加工設備中遇到的)，可通過擠出機內強烈混合作用產生的機械熱顯著減少熔化木糖醇所需的外部加熱。通常預計擠出機被加熱到不低于糖醇熔點25°C的溫度，優(yōu)選在糖醇熔點以下20°C到其熔點以上50°C的范圍內，更優(yōu)選在糖醇熔點以下10°C到糖醇熔點以上30°C，最優(yōu)選到糖醇熔點以上10°C -30°C范圍內的溫度下。一些擠出機能使擠出機不同區(qū)域被加熱至不同溫度。可按照需要選擇這些溫度以確保糖醇被完全熔化。優(yōu)選地，糖醇、NSAID鹽和任選的賦形劑例如崩解劑被加熱到80-180°C范圍內的溫度，更優(yōu)選90-170°C，最優(yōu)選110-150°C，以熔化所述糖醇。當糖醇為木糖醇或D-山梨糖醇時，其可被方便地加熱到100-160°C，更優(yōu)選110-130°C范圍內。糖醇還可被加熱并受到力的條件，如通過在例如雙螺桿擠出機中熱擠出糖醇。優(yōu)選在具有糖醇和NSAID鹽的固體混合物的入口和熔化擠出物的出口的加熱擠出機筒中熔化糖醇、NSAID鹽和顆粒中可存在的其它任選賦形劑?？砂凑招枰獙⑼卜殖刹煌募訜釁^(qū)域。一種合適的擠出機布置公開在國際專利申請PCT/GB02/02556中。擠出機還可具有一個或多個冷卻區(qū)域。為了除去對正被擠出材料的捏煉作用產生的熱，尤其是確保進入擠出機和離開擠出機的良好物流，冷卻區(qū)域可能是必需的。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方法中，擠出機設有冷卻區(qū)域和加熱區(qū)域。更優(yōu)選地，在擠出機的入口部分處提供冷卻區(qū)域，從而進入擠出機的材料可沿擠出機被輸送或轉移到加熱區(qū)域。在冷卻區(qū)域中，被擠出材料內部產生的內部熱被帶走，從而不能發(fā)生糖醇的部分熔化，這對擠出機中的材料生產量可能是不利的。優(yōu)選地，擠出機設有冷卻轉移區(qū)域和加熱熔化區(qū)域。在又一優(yōu)選的方法中，在出口處或靠近出口處的擠出機末端部分提供加熱區(qū)域?？杉訜釘D出的材料以確保通過擠出機出口的擠出物被充分加熱，從而適當?shù)厥谷刍瘮D出物和擠出物冷卻裝置之間的溫差最大，來優(yōu)化冷卻工藝。例如，可加熱筒使通過出口的擠出物優(yōu)選完全熔化或基本完全熔化。擠出機內的壓力可導致糖醇熔點的降低。因此，優(yōu)選地，通過出口的擠出物的溫度在糖醇正常熔點每側20°C的范圍內，優(yōu)選在糖醇熔點每側10°C內。
擠出機合適地具有至少一個螺桿軸，該螺桿軸具有被布置在糖醇內部產生熱的裝置。這通常通過捏煉槳和螺桿的組合來實現(xiàn)。通常，優(yōu)選在入口部分提供螺桿以將材料輸送遠離入口?？衫寐輻U和/或利用槳在擠出機筒中擠出材料。優(yōu)選使用一個以上螺桿軸，例如雙螺桿軸，以最大化對被擠出材料的擠出作用。槳的使用還使對被擠出材料的剪切作用最大。槳可以任何所需的角度或角度組合偏置，以在糖醇內產生內部熱適當熔化糖醇。槳的構造和/或尺寸將取決于因素如擠出機的直徑和/或長度、長度對直徑的比、擠出機速度、施加的扭矩和熔化糖醇需要的溫度。螺桿和/或槳可為正向和/或反向，以按照需要使混合區(qū)域內的壓力最大。優(yōu)選的布置包括在擠出機入口部分處的螺旋形輸送螺桿、可具有不同尺寸和偏移角度的多個槳以及在出口部分處輸送擠出物離開擠出機的其它螺旋形輸送螺桿。更優(yōu)選地，出口部分處的螺旋形輸送螺桿可包括反向螺旋然后是正向螺旋。當糖醇基本被完全熔化時，形成液體。應完全熔化糖醇，以便在冷卻時，形成糖醇的單一連續(xù)無定形相。合適地，糖醇的熔點大大低于NSAID鹽的熔點。因此NSAID鹽在本發(fā)明的藥物組合物的制備過程中一般不會熔化。NSAID鹽可部分溶解在熔化糖醇內部和/或NSAID鹽可分散在熔化糖醇內部。主要地，大部分NSAID鹽均勻分散在熔化糖醇內部。有利地，本發(fā)明的方法允許形成包括NSAID鹽的藥物組合物，同時減少和/或防止NSAID鹽的降解。當使用時，在熔化糖醇前或熔化過程后，附加組分如崩解劑或附加藥物活性劑或上述的任何其它賦形劑可與糖醇和NSAID鹽混合。使用的附加組分經常不溶于糖醇和NSAID鹽熔體混合物，產生附加組分在液體熔體內的分散體?；旌戏稚Ⅲw，使得附加組分均勻或均相 地與熔化糖醇和NSAID鹽混合物混合。因此產生均勻的混合物。通過下文中描述的方法使混合物冷卻，直到產生固體。當混合物冷卻時，它變得更粘。然后將固化的糖醇成形為熔體顆粒。因此，本文使用的“固化熔體顆粒”是指由其中含有NSAID鹽和任選具有任何附加組分的熔化形式，優(yōu)選完全熔化形式的糖醇冷卻至低于糖醇熔點的溫度并將固體塊成形為顆粒形成的顆粒。本發(fā)明的顆粒組合物包括大量這種顆粒。以方便的任何方式使熔體固化。這包括快速冷卻和緩慢冷卻。優(yōu)選地，熔體被快速冷卻(即驟冷)，由此確保固化糖醇形成單一連續(xù)無定形相。例如，可在冷卻的容器內使熔化混合物冷卻。可將熔化混合物倒到靜止或連續(xù)移動的冷卻盤上。靜止盤可放在冷柜內。移動盤或帶可具有附加冷卻手段，如冷卻水。冷卻的熔體形成固體，并可從帶上剝落下來，或在它從連續(xù)移動帶的一端落下時收集。優(yōu)選地，當糖醇離開擠出機時其被完全熔化。擠出物可由熔化的糖醇和其中包含的NSAID鹽組成，沒有附加成分，其中糖醇作為單一連續(xù)無定形相存在，NSAID鹽溶解和/或分散在其中。任選地，擠出物可包含附加組分，例如崩解劑、表面活性劑和稀釋劑中的一種或多種，它們被混合在熔化的糖醇和NSAID鹽內。優(yōu)選地，將擠出物成形為兩個或多個薄帶。這優(yōu)選通過使熔化擠出物通過出口處的通道形成可被送到冷卻裝置優(yōu)選冷卻帶或冷卻圓筒上的擠出物流或帶來實現(xiàn)。通過所述冷卻裝置快速冷卻熔化擠出物的帶，即帶固化成薄帶，其在5分鐘或更少時間內，優(yōu)選I分鐘或更少時間內(例如0-60秒)，更優(yōu)選在50秒或更少時間內(例如
1-50秒)，更優(yōu)選1-40秒，最優(yōu)選1-30秒固化。合適地，熔化擠出物的每個帶的寬度大于帶的深度，從而冷卻被優(yōu)化。當然，每個帶的寬度將至少部分上取決于熔化材料的粘度。優(yōu)選地，熔化擠出物的每個帶在冷卻裝置上具有不超過薄帶的深度，為IOmm或以下,優(yōu)選O.更優(yōu)選O. 5_5mm,例如3_4mm,最優(yōu)選例如2_。冷卻通常首先發(fā)生在靠近冷卻裝置的帶一側上。因此，通常帶的下表面固化，而帶的上表面仍是熔化的。當帶進一步被冷卻時，擠出物在其整個深度上固化。
為了使產量最大化，在例如冷卻帶上提供彼此平行延伸的多個帶。優(yōu)選地，根據(jù)擠出機的大小，存在兩個以上的帶，例如三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個或更多的帶。帶的數(shù)目可受形成的帶的寬度和提供最大帶數(shù)目的冷卻裝置的總寬度限制。發(fā)現(xiàn)熔化糖醇和NSAID鹽的帶在冷卻裝置上不會展開，因此在帶之間只需要小的空間。如上文所述，在熔化擠出物接觸冷卻裝置時優(yōu)選在熔化擠出物之間具有明顯的溫差，例如至少25°C，優(yōu)選至少35°C，更優(yōu)選至少45°C，最優(yōu)選至少55°C。上述范圍的上限受糖醇熔點限制，但不希望加熱擠出的材料到太高的溫度，因為額外的能量成本將不能被任何加工優(yōu)勢平衡。優(yōu)選地，通過在低于或等于30°C，更優(yōu)選低于或等于20°C，最優(yōu)選低于或等于15°C的溫度下冷卻將熔化擠出物急冷。 通常，在成形為顆粒前，期望將熔化混合物冷卻到低于糖醇熔點的溫度。可通過使熔化混合物通入到移動的冷卻帶上，優(yōu)選連續(xù)旋轉的冷卻帶上將熔化混合物冷卻。優(yōu)選地，用水冷卻帶。按照需要并根據(jù)帶的長度、熔化混合物的數(shù)量和帶的速度沿帶長度或部分地沿帶長度將水施加到帶下側。尤其優(yōu)選至少開始時通過冷卻裝置冷卻熔化混合物，例如直到它開始固化。有利地，沿基本整個長度對帶水冷，整個長度是允許冷卻至固態(tài)的所需最小長度(例如3-7m)?？赏ㄟ^多種方法將固化熔體成形為顆粒。例如,可將它粉碎成顆粒。它可被磨碎和/或篩分。還可使它通過噴霧裝置，如噴霧塔或噴霧造粒機，其中熔化材料從噴嘴被噴灑到冷卻空氣流中，使其凝結/固化然后收集。如果擠出熔化糖醇和NSAID鹽混合物，則擠出物可被冷卻，然后破碎成適宜大小的塊，然后磨碎和或篩分。或者，可通過孔擠出擠出物并切碎成用于壓片的合適大小的顆粒。如果在移動帶或圓筒上冷卻，則冷卻熔體可被破碎成適宜大小的塊，然后磨碎和或篩分?？珊Y分顆粒組合物以確保熔體顆粒具有用于有效壓片的適宜尺寸。冷卻熔化藥物時產生的顆粒優(yōu)選具有用于壓片的合適尺寸，優(yōu)選在標準大規(guī)模壓片機中壓片。顆粒組合物中的熔體顆粒優(yōu)選具有在10-2000 μ m,更優(yōu)選50-1000 μ m,最優(yōu)選100-400 μ m范圍內的平均粒徑。當熔體顆粒的堆積密度在O. Ι-lgmr1、更優(yōu)選O. 3-0. BgmF1的范圍內時,可獲得有價值的結果。振實密度可在O. 3-0. Ygmr1范圍內(更優(yōu)選O. 4-0. egml—1)。熔體顆?？删哂蠴. 5-2. Og/ml的孔隙率。糖醇在熔體顆粒中優(yōu)選形成單一連續(xù)無定形相。也就是說，基本所有糖醇不會具有規(guī)定的晶體結構。固化熔體顆粒可被直接配制成或它們可與顆粒外組合物結合并配制成單位劑量。出乎意料地，熔體顆粒表現(xiàn)出改善的流動特性，并比NSAID鹽本身剝落性/粘性差。便利地，顆粒一般更易于壓縮，并不會粘著到壓片機的沖頭上。熔體顆?？膳c顆粒外組合物充分混合以便形成成分的均勻混合物。這可通過常規(guī)混合和摻合技術實現(xiàn)?？捎糜谟兄谶@種方法的裝置的例子有帶式摻合器，IBC摻合器，V形摻合器和犁式摻合器。例子包括將松散的粉末混合物填充到小袋或膠囊內或將它壓縮成片劑。根據(jù)本發(fā)明，片劑為優(yōu)選的單位劑型。它們可被吞服或它們可被咀嚼。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，NSAID鹽的味道已被大大遮蔽，當制劑被吞服時，這允許劑型在口腔中保持一段時間。本發(fā)明的壓縮片劑組合物可任選地用薄膜包衣，例如基于常規(guī)纖維素聚合物如羥丙基甲基纖維素的包衣或常規(guī)糖包衣例如基于蔗糖或乳糖的包衣來包衣。
可通過在要被壓片的組合物內摻入二氧化硅和任選地摻入其它賦形劑，優(yōu)選形成粉末混合物，然后壓縮成片劑來制備根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選片劑組合物。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，提供一種制備本文限定的藥物組合物的方法，包括步驟a)形成包括所述熔化糖醇的熔體混合物，所述熔化糖醇在其中均勻地含有所述NSAID鹽和崩解劑；和b)將熔體混合物成形為固化熔體顆粒。優(yōu)選地，將熔體顆粒與顆粒外二氧化硅混合形成粉末混合物，然后壓縮成片劑。


圖I顯示了實施例13的片劑破碎強度對壓片工藝中施加的壓實力。關于這一點， 可使用小至4KN的壓實力產生具有可接受強度的片劑。圖2顯示了分別在4、6、8、10、12和14KN的壓實力下形成的包括實施例13的配方的片劑的溶解曲線。每種片劑的溶解曲線基本是不變的并基本獨立于壓片過程中施加的壓實力。
圖3比較了通過完全熔化木糖醇(實施例28)與部分熔化木糖醇(實施例29)相比形成的包含布洛芬鈉的片劑的破碎強度
具體實施例方式通過下面的非限制性實施例說明本發(fā)明。在實施例中，布洛芬鈉二水合物可從Shasun Corporation, India 或 BASF, Germany 得到；萘普生鈉可從 Divi，s Laboratories,USA得到,氟比洛芬鈉二水合物可從DSM, USA得到,雙氯芬酸一鉀可從Unique, India得到，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可從FMC Corporation, Brussels, Belgium得到,商標為Ac-Di-Sol ；D-山梨糖醇和木糖醇可從Roquette, France得到；滑石粉可從Luzenac, France得到；膠體二氧化娃可從Degussa, Frankfurt, Germany得到，商標為Aerosil 200 ;硬脂酸鎂可從Hays Chemicals UK得到；硬脂酸可從Hays Chemicals UK得到；微晶纖維素可從FMCCorporation, Brussels, Belgium 得到，商標為 Avicel PHlOl ;憐酸二I丐可從 UnivarLimited UK 得到，商標為 Emcompress ;乳糖 NF Fast Flo 可從 Holland 的 DMV 得到。溶解件測丨量使用美國藥典第23卷1791頁上描述的溶解方法測量溶解性，裝置2使用50rpm下的槳和磷酸鹽緩沖液(選擇pH 7. 2和/或pH 6. O和/或pH 5. 8)。破碎強度破碎強度為片劑硬度的度量。通過當片劑在Schluniger 6D TabletTester的機動卡鉗之間碎裂時記錄對角破碎強度來測量它。片劑測試儀的卡鉗被設在23、24、25、27和29的距離設置值處。距離設置值越高，施加到片劑上的壓力越大。在表I和2中，黑體文本的值代表熔體顆粒組合物的組分份數(shù)，正常文本的值代表顆粒外組合物的組分份數(shù)。這些表中的值表示藥物組合物中存在的每種組分的wt%。實施例1(a):顆粒組分的制備所有示例性實施例的方法都包括干混糖醇和NSAID鹽，任選地還有顆粒組分中可存在的其它賦形劑，然后在擠出機中在100-165°C的溫度下加熱混合物來完全熔化糖醇，由此使熔化糖醇和未熔化NSAID鹽以及其它任選賦形劑混合。將熔化塊倒到10°C下的冷卻不銹鋼盤上或冷卻移動帶上使其冷卻。熔化混合物一般在60秒內固化；冷卻過程中可攪拌混合物。通過使這樣形成的固體塊通過具有Imm圓孔的篩的錐形磨來磨碎。收集得到的顆粒。實施例1(b):片劑的制備在摻合器中使各種顆粒外組分(表I和2中正常文本顯示)，即膠體二氧化硅、硬脂酸鎂、白堊、硬脂酸、乳糖、磷酸二鈣和微晶纖維素同時與上面實施例1(a)形成的顆粒 組合物摻合大約15分鐘。將摻合的材料送到旋轉壓片機(Fette P21 Hundred 2100)并壓縮成包含治療劑量的NSAID藥物的片劑(機器速度為180000個片劑/小時，壓實力為4KN-14KN)。實施例2-16按與實施例I所述相同的方式由表I中的組分制備片劑。調整每種配方的壓縮重量得到包含所需的治療含量的NSAID片劑。實施例1-16包含256mg布洛芬鈉脫水物每片劑。按照相同的方式，可形成包含50mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg 和 500mgNSAID的壓縮片劑。
權利要求
1.一種片狀藥物組合物，包括顆粒組分和顆粒外組分，其中所述顆粒組分包括大量其中含有非類固醇類抗炎藥的鹽的糖醇固化熔體顆粒，其中所述固化熔體顆粒是在制成最終劑型之前形成的，且其中所述顆粒外組分包括用于增強片劑在含水條件下的分散的不溶于水的芯吸劑。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽均勻地分散在糖醇中。
3.如權利要求I或2所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽為布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬或芬布芬的鹽。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽為布洛芬或氟比洛芬的鹽。
5.如權利要求I所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽為外消旋布洛芬的鹽。
6.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽選自所述非類固醇類抗炎藥的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、胺鹽或氨基酸鹽。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽為所述非類固醇類抗炎藥的堿金屬鹽。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽為鉀或鈉鹽。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽為鈉鹽。
10.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中固化熔體顆粒通過完全熔化糖醇得到。
11.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中糖醇由還原單糖或二糖得到。
12.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中糖醇具有在80°C_170°C之間的熔點。
13.如權利要求12所述的藥物組合物，其中糖醇具有在90°C_125°C之間的熔點。
14.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中糖醇為D-山梨糖醇、木糖醇、阿東糖醇、阿糖醇、中赤蘚醇或它們的混合物。
15.如權利要求14所述的藥物組合物，其中糖醇為D-山梨糖醇或木糖醇。
16.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中所述非類固醇類抗炎藥的鹽的存在量大于或等于顆粒組分的60wt%。
17.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中糖醇的存在量小于或等于顆粒組分的30wt % ο
18.如權利要求I所述的藥物組合物，其中該組合物還包括崩解劑。
19.如權利要求18所述的藥物組合物，其中崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
20.如權利要求18或19所述的藥物組合物，其中崩解劑的存在量小于或等于藥物組合物的25wt%。
21.如權利要求18或19所述的藥物組合物，其中崩解劑存在于藥物組合物的顆粒組分內。
22.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中該組合物另外包括至少一種其它藥物活性成分。
23.如權利要求I所述的藥物組合物，其中芯吸劑為二氧化硅。
24.如權利要求I或23所述的藥物組合物，其中芯吸劑的存在量為藥物組合物的O. l-5wt % ο
25.如權利要求I或23所述的藥物組合物，其中芯吸劑存在于組合物的顆粒外組分內。
26.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中該組合物還包括表面活性劑。
27.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中該組合物還包括稀釋劑。
28.如權利要求I所述的藥物組合物，其中顆粒外組分包括潤滑劑。
29.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中該組合物為泡騰制劑、可咀嚼片劑、粉末混合物或非泡騰壓縮片劑的形式。
30.如權利要求I或5所述的藥物組合物，其中該組合物為非泡騰壓縮片劑的形式。
31.如權利要求1-30所述的藥物組合物在制備用于治療疼痛和/或炎癥和/或發(fā)熱的藥物中的用途。
32.如權利要求31所述的用途，用于制備治療咳嗽、傷風、流感、偏頭痛、頭痛、風濕痛、關節(jié)炎痛、肌痛和/或神經痛的藥物。
33.一種生產根據(jù)權利要求1-30中任何一項的藥物組合物的方法，該方法包括步驟 (a)形成熔體混合物,該熔體混合物包括其中結合有所述非類固醇類抗炎藥的鹽的所述熔化糖醇，任選地所述熔體包含顆粒中存在的一種或多種附加賦形劑； (b)將熔體混合物成形為固化熔體顆粒。
34.如權利要求33所述的方法，其中糖醇在熔體混合物中被完全熔化。
35.如權利要求33或34所述的方法，其中熔體混合物通過混合所述非類固醇類抗炎藥的鹽和糖醇然后熔化糖醇形成。
36.如權利要求33或34所述的方法，其中熔體混合物通過熔化糖醇然后加入所述非類固醇類抗炎藥的鹽到熔化的糖醇內形成。
37.如權利要求33或34所述的方法，其中通過冷卻熔體混合物形成固化熔體并粉碎固化熔體而將熔體混合物成形為固化熔體顆粒。
38.如權利要求33或34所述的方法，還包括壓縮任選地具有顆粒外組分的所述固化熔體顆粒形成壓縮片劑組合物的步驟。
全文摘要
包括顆粒組分的藥物組合物，顆粒組分包括大量其中含有非類固醇類抗炎藥的鹽(NSAID鹽)的糖醇固化熔體顆粒。
文檔編號A61P29/00GK102631325SQ201210023329
公開日2012年8月15日 申請日期2005年8月8日 優(yōu)先權日2004年8月12日
發(fā)明者R·雪莉 申請人:利潔時保健(英國)有限公司