專利名稱：哌嗪類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及哌嗪類化合物及其作為鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病，是一種以慢性、進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要病理特征表現(xiàn)為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失，嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、記憶、語言功能及個人生活能力和情感人格等。目前，世界上較為接受的阿爾茨海默病病理為“膽堿能缺失學(xué)說”。學(xué)說認(rèn)為患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)——乙酸膽堿的缺失是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵原因。膽堿酯酶是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶，在膽堿能突觸間，該酶能夠降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號在生物體內(nèi)的正常傳遞。但是乙酰膽堿酯酶由于能夠催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，會導(dǎo)致乙酰膽堿缺失，神經(jīng)信號傳遞失敗，從而影響機(jī)體的認(rèn)知、記憶等功能。目前多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑來抑制膽堿酯酶的活性，延緩乙酰膽堿水解的速度，提高突觸間隙乙酰膽堿的水平，達(dá)到治療阿爾茨海默病的目的。血管性癡呆是由各種腦血管疾病引起的獲得性智能損害綜合征，臨床表現(xiàn)為記憶力、計算力、注意力及執(zhí)行功能等方面的智能衰退，是僅次于阿爾茨海默病的第二位最常見的癡呆原因。研究人員認(rèn)為，一種損傷機(jī)制為腦梗死、缺血缺氧性低灌注及出血性病變，導(dǎo)致腦組織容積減少、神經(jīng)元遲發(fā)性壞死，進(jìn)而引起腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)受損，乙酰膽堿釋放減少，逐漸出現(xiàn)記憶障礙、認(rèn)知障礙、社會和日常生活、活動能力下降。服用乙酰膽堿酯酶抑制劑，能有效地改善患者的認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和日常生活能力。血管性癡呆患者腦皮質(zhì)神經(jīng)元的另一損傷機(jī)制是由于腦內(nèi)鈣內(nèi)流增加，導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶功能下降。如果鈣通道拮抗劑如尼莫地平等進(jìn)入腦組織，與鈣通道有關(guān)的受體可逆地與之結(jié)合，從而抑制鈣離子流入神經(jīng)細(xì)胞，就可以提高對缺血的耐受性，擴(kuò)張腦血管和改善腦供血，保護(hù)神經(jīng)元，有效改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。因此，研發(fā)一種既能抑制乙酰膽堿酯酶活性，又能阻滯細(xì)胞外鈣通過鈣通道流入細(xì)胞的化合物，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對阿爾茨海默病和血管性癡呆的發(fā)病機(jī)理為鈣內(nèi)流增加和乙酰膽堿釋放減少，提供了一種哌嗪類化合物及其作為鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明所述化合物對鈣通道和乙酰膽堿酯酶均有明顯的抑制作用。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種通式為Y-L-X的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，Y選自結(jié)構(gòu)如式I所示的基團(tuán)，
權(quán)利要求
1.一種通式為Y-L-X的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于， Y選自結(jié)構(gòu)如式I所示的基團(tuán)，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ar1和Ar2獨(dú)立地為C6 C14芳基或C5 C14雜芳基，所述芳基或雜芳基為未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素原子、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基； R3和R4獨(dú)立選自氣、C1 C6的燒基、C3 C8環(huán)燒基X1 C4燒氧基，所述燒基、環(huán)燒基、 燒氧基為未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3 C8環(huán)烷基、C1-C4烷氧基；或R3、R4與所連接的氮原子共同形成5 7元環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R8選自氫、 C1 C6的烷基、C3 C8環(huán)烷基、C1 C4烷氧基；L選自化學(xué)鍵、C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或C2-C12亞炔基，所述亞烷基或亞鏈烯基或亞炔基中-CH2-基團(tuán)可選獨(dú)立地被-O-、-S-、亞環(huán)烷基、亞雜脂環(huán)基、-NR5-, -CR6R7-置換;R5> R6> R7獨(dú)立選自氫、C1-C8烷基，其中R6、R7不同時為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ar1和Ar2獨(dú)立地為C6 Cltl芳基；所述芳基為未取代的或被一個或多個取代基取代的，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素原子、三氟甲基；R3> R4> R8獨(dú)立選自氫、C1 C6的烷基；L選自化學(xué)鍵、C1-C8亞烷基，所述亞烷基中的-CH2-基團(tuán)可選獨(dú)立地被-NR5-、-CR6R7-置換，R5、R6、R7獨(dú)立選自氫、C1-C4烷基，其中R6、R7不同時為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ar1和Ar2獨(dú)立地為未取代的苯基或廣5個鹵素原子取代的苯基；R3> R4> R8獨(dú)立選自氫、C1 C4的烷基；L選自化學(xué)鍵、C1-C4亞烷基，所述亞烷基中的-CH2-基團(tuán)可選獨(dú)立地被-NR5-、-CR6R7-置換；R5、R6、R7獨(dú)立選自氫、C1-C4烷基，其中R6、R7不同時為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Ar1和Ar2獨(dú)立地為未取代的苯基或廣3個氟原子取代的苯基；R3、R4、R8獨(dú)立選自氫、甲基、乙基；L選自化學(xué)鍵、C1-C4亞烷基，所述亞烷基中的-CH2-基團(tuán)可選獨(dú)立地被-NR5-、-CR6R7-置換；R5、R6、R7獨(dú)立選自氫、甲基、乙基，其中R6、R7不同時為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的等價物，其特征在于Ar1和Ar2獨(dú)立地為未取代的苯基或單個氟原子取代的苯基；R3和R4獨(dú)立選自甲基、乙基；R8獨(dú)立選自氫、甲基；L選自化學(xué)鍵、C1-C4亞烷基，所述亞烷基中的一個或兩個-CH2-基團(tuán)可選地獨(dú)立地被-N-CH3 或-CH-CH3 置換。
7.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽4-(1-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酷；4-(1-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酯；3-(1-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酯；3-(1-(4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)苯基N-甲基-N-乙基氨基甲酸酷；3-(1-((2-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)苯基 N-甲基-N-乙基氨基甲酸酯；3-(1-((2-(4-二苯甲基-I-基)乙基)(甲基)氨基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯；3-(((2-(4-二苯甲基-I-基)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；I-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)-2,3-2-氫-IH-茚-4-基二甲氨基甲酸酯；1-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)-2，3-二氫-IH-茚-4-基二甲氨基甲酸酷；3-((4-二苯甲基-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；3-((4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；4-((4-二苯基甲基-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯；4-((4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)甲基)苯基二甲氨基甲酸酯； 3-(1-(4-二苯甲基哌嗪-I-基)乙基)苯基二甲氨基甲酸酯；3-(1-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)苯基二甲氨基甲酸酯； 1-(2-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲氨基甲酸酯；I-(2-(4-( 二(4-氟苯基)甲基)哌嗪-I-基)乙基)_ -1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲氨基甲酸酯。
8.一種包含權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。
9.權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為鈣通道阻滯劑或 /和乙酰膽堿酯酶抑制劑在藥物生產(chǎn)的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備調(diào)節(jié)鈣體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、治療心血管疾病、中風(fēng)或癡呆藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種哌嗪類化合物及其作為鈣通道阻滯劑或/和乙酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/495GK102603675SQ20121002481
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月6日
發(fā)明者俞森, 馮林, 董情理, 陳榮 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司