專利名稱：包含左卡尼汀和輔酶Q₁₀的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種包含左卡尼汀和輔酶Qltl的藥物組合物及其制備方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種以左卡尼汀和輔酶Acl為活性成份的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
左卡尼汀，又稱左旋肉堿，是一種氨基酸衍生物，幾乎存在于所有的人體細(xì)胞。左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中需要的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。左卡尼汀在線粒體中跨過線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)長鏈脂肪酸，在線粒體中，左卡尼汀發(fā)生β-氧化產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)以提供生物體能量。除此之外，左卡尼汀的其他功能有中等長鏈脂肪酸的氧化作用；脂肪酸過氧化物酶的氧化作用；對結(jié)合的輔酶A和游離輔酶A二者比率的緩沖作用，從酮類物質(zhì)、丙酮酸、氨基酸(包括支鏈氨基酸)中產(chǎn)生能量，去除過高輔酶A的毒性，調(diào)節(jié)血中氨濃度。輔酶( 1(ι，又稱為氫醌，是生物體內(nèi)廣泛存在的脂溶性醌類化合物，是一種維生素或維生素類物質(zhì)。輔酶( 1(ι是至少3個(gè)線粒體酶以及細(xì)胞其他部分酶的輔酶。氧化磷酸化途徑的線粒體酶是產(chǎn)生高能量的磷酸鹽，腺苷三磷酸(ATP)必不可少的。輔酶( 1(ι在人體呼吸鏈中質(zhì)子移位及電子傳遞中起重要作用，可作為細(xì)胞代謝和細(xì)胞呼吸激活劑，還是重要的抗氧化劑和非特異性免疫增強(qiáng)劑，具有促進(jìn)氧化磷酸化反應(yīng)，保護(hù)生物膜結(jié)構(gòu)完整性。左卡尼汀與輔酶( 1(ι合用具有協(xié)同作用，左卡尼汀是脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移進(jìn)入線粒體基質(zhì)的必不可少的物質(zhì)，而輔酶Qltl作為電子載體，這兩種營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生協(xié)同作用以產(chǎn)生日常活動(dòng)所需的能量。另外，輔酶和左卡尼汀也作為一種抗氧化劑使用，保護(hù)心血管功能、幫助脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝以提供能量維持機(jī)體健康。目前市場上的左卡尼汀與輔酶( 1(ι均有單方制劑銷售，但將此二種制劑直接混合后會(huì)發(fā)生溶液混濁現(xiàn)象，無法應(yīng)用。專利CN1475211中公開了一種左卡尼汀與輔酶( 1(ι復(fù)方制劑及其制備方法，該制備方法采用吐溫80與硬脂酸聚烴氧00)酯按1 1重量比混合制得增溶劑來復(fù)配含左卡尼汀與輔酶Qltl的均相溶液，但此制劑的穩(wěn)定性欠佳，且毒副作用大，無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，不能安全地用于人體注射。因此，目前本領(lǐng)域存在對含有左卡尼汀與輔酶Qltl的復(fù)方制劑進(jìn)行改進(jìn)的需求。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，其含有左卡尼汀與輔酶Qltl兩種活性組分，并且該藥物組合物可以穩(wěn)定存在、毒副作用降低。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，輔酶Acl或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，以及增溶劑，其中所述增溶劑選自
4聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯和聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯中的一種或多種。其中，所述增溶劑優(yōu)選為硬脂酸聚氧乙烯酯和/或聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯。并且，按重量份數(shù)計(jì)，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯20 2000份、輔酶Qltl或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；優(yōu)選地，按重量份數(shù)計(jì)，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯40 2000份、輔酶( 1(ι或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；進(jìn)一步優(yōu)選地，按重量份數(shù)計(jì)，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯40 1500份、輔酶Qltl或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 500份。本發(fā)明提供的藥物組合物以左卡尼汀和輔酶Qltl為活性成份，其中左卡尼汀和輔酶Qltl除原型外，還可以為其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或所述鹽或酯的衍生物。具體而言，所述左卡尼汀或輔酶Qltl的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽，或者為酸式鹽、堿式鹽、內(nèi)鹽。優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含助溶劑，所述助溶劑選自丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇和氨丁三醇中的一種或多種，從而對該藥物組合物進(jìn)一步起到穩(wěn)定作用。本發(fā)明提供的藥物組合物可以為口服液、注射液或粉針劑。具體而言，其劑型可包括口服液、粉針劑、大容量注射劑(50ml及以上)、小容量注射劑(50ml以下)。每一單位制劑含有左卡尼汀0. Ig 8g、輔酶Q10O. 5mg 200mg、增溶劑Img IOgo優(yōu)選地，每一單位制劑含有左卡尼汀0. Ig 6g、輔酶GjltlO. 5mg 200mg、增溶劑5mg 5g。其中，當(dāng)增溶劑為聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、或硬脂酸聚氧乙烯酯時(shí)，輔酶Acl與增溶劑的重量比優(yōu)選為1 3 200;當(dāng)增溶劑為聚乙二醇15羥基硬脂酸酯時(shí)，輔酶Ac1與增溶劑的重量比優(yōu)選為1 10 400。此外，本發(fā)明的藥物組合物還包含其它藥學(xué)上可接受的輔料，例如穩(wěn)定劑、矯味劑、等滲等張調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和抗氧劑中的一種或多種。其中穩(wěn)定劑可選自磷脂、泊洛沙姆、明膠、殼聚糖、氨基酸、蔗糖酯和聚山梨酯中的一種或多種；矯味劑選自甜味劑、芳香劑和膠漿劑中的一種或多種，優(yōu)選地，所述矯味劑選自蔗糖、甜菊甙、阿司帕坦、糖精鈉、香精、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠、枸櫞酸、酒石酸中的一種或多種；等滲等張調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和甘油中的一種或多種；PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、醋酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、乳酸、酒石酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、馬來酸或其鹽、硫酸、蘋果酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；抗氧劑選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸類、有機(jī)酸類、酚類、胺類、維生素E、乙二胺四乙酸或其鹽和山梨醇中的一種或多種另一方面，本發(fā)明還提供制備上述藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟1)將增溶劑加熱至30 80°C，將輔酶Qltl和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯溶解于增溶劑中；并且在加入輔酶和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯之前或之后任選地加入助溶劑；2)將左卡尼汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及任選的其它藥學(xué)上可接受的輔料溶于水；3)合并分別經(jīng)步驟1)和步驟2)得到的溶液，調(diào)節(jié)溶液的pH為3至9、優(yōu)選4至8，加入活性炭，攪拌后脫炭。所述方法還包括將脫炭后的溶液凍干制成粉針劑的步驟。以下是本發(fā)明的詳細(xì)描述輔酶Qltl幾乎不溶于水，因此，在制備過程中需要加入增溶劑對輔酶Qltl進(jìn)行增溶，常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑，非離子表面活性形成膠束的穩(wěn)定性與溶液中鹽的濃度直接相關(guān)，鹽量增加，增溶效果和溶液穩(wěn)定性均下降。本組合物中的左卡尼汀作為一種鹽會(huì)降低增溶劑對輔酶的增溶作用，使得輔酶的增溶變得更困難，使其在貯存過程中更易于析出，而使現(xiàn)有技術(shù)均不能實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明選擇的藥用可接受的特定非離子表面活性劑作為增溶劑，在本發(fā)明的用量范圍內(nèi)，對輔酶Qltl的增溶效果好，可制得穩(wěn)定的組合物，能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，毒副作用小，可安全用于人體注射。本發(fā)明人在增溶劑的選擇過程中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用增溶劑均能使輔酶( 1(ι增溶，但加入左卡尼汀后則藥物易于析出，例如含有聚山梨酯類的處方很容易析出，其原因在于左卡尼汀作為鹽類加入會(huì)改變非離子表面活性劑的性質(zhì)，使其更具有親油性，從而使藥物在水中的增溶效果降低。為了提高增溶效果，本發(fā)明針對現(xiàn)有增溶劑進(jìn)行了大量的篩選和實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在加入左卡尼汀的情況下，采用硬脂酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油和/或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯能使輔酶Qltl有效地增溶。另外，由于聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油注射時(shí)可能出現(xiàn)致敏性，因此該輔料僅用于口服液的應(yīng)用中。在注射給藥途徑中，本發(fā)明優(yōu)選的增溶劑為硬脂酸聚氧乙烯酯類、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯，這兩類增溶劑對輔酶Qltl的增溶效果較好，且加入左卡尼汀后對制劑的穩(wěn)定性影響較小，貯存期不會(huì)發(fā)生藥物析出的現(xiàn)象，除此之外，還可加入磷脂類、泊洛沙姆等合用以增加溶液的穩(wěn)定性。本發(fā)明所用的增溶劑，均為國內(nèi)外已批準(zhǔn)用于注射的藥用輔料，具有良好的安全性。在本發(fā)明的研制過程中還發(fā)現(xiàn)，加入一定量助溶劑如丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇和氨丁三醇中的一種或幾種可對處方具有穩(wěn)定作用。另一方面，作為本發(fā)明所述的復(fù)方制劑的實(shí)現(xiàn)形式之一的口服液還可以包括矯味劑，其可以選自甜味劑、芳香劑和膠漿劑中的一種或幾種。另一方面，作為本發(fā)明所述的復(fù)方制劑的實(shí)現(xiàn)形式之一的凍干粉針劑還包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、明膠、海藻糖、氯化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、枸櫞酸或其鹽枸櫞酸鹽、泛酸或其鹽、天冬氨酸、維生素C、甘氨酸或其鹽、膽酸鹽、磷酸或其鹽、氨基酸或其鹽、環(huán)糊精或其衍生物中的一種或幾種。另一方面，本發(fā)明所述的復(fù)方制劑，還可以包括一些常規(guī)注射用藥用可接受的輔料，包括等滲等張調(diào)節(jié)劑，其可以選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和甘油中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑，其可以選自鹽酸、醋酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、乳酸、酒石酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、馬來酸或其鹽、硫酸、蘋果酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或幾種。抗氧劑、鰲合劑，其可以選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸類、有機(jī)酸類、酚類、胺類、維生素Ε、乙二胺四乙酸或其鹽、山梨醇中的一種或幾種。CN1475211提供了以左卡尼汀和輔酶( 1(ι為活性成份的復(fù)方制劑，其含吐溫和硬脂4/10 頁
酸聚烴氧酯作為增溶劑。與該現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所制備的以左卡尼汀和輔酶( 1(ι或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為活性成份的藥物組合物，具有穩(wěn)定性好，安全性高的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)證明，在不使用具有毒副作用的吐溫類增溶劑的前提下，其可以長期穩(wěn)定保存和安全使用；并且該藥物組合物可以充分發(fā)揮二藥合用的協(xié)同作用，使用方便，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)描述，給出的實(shí)施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。實(shí)施例1復(fù)方左卡尼汀和輔酶QlO中增溶劑的選擇按照表1中所示單位劑型中所含成分制備制劑。表1處方設(shè)計(jì)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、輔酶或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、以及增溶劑，其中所述增溶劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸聚氧乙烯酯和/或聚乙二醇15羥基硬脂酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按重量份數(shù)計(jì)，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯20 2000份、輔酶( 1(ι或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；優(yōu)選地，按重量份數(shù)計(jì)，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯40 2000份、輔酶Qltl或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 800份；進(jìn)一步優(yōu)選地，按重量份數(shù)計(jì)，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯40 1500份、輔酶(i1Q或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯1份、以及增溶劑20 500份。
3 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，左卡尼汀或輔酶( 1(ι的藥學(xué)上可接受的鹽為堿金屬鹽、堿土金屬鹽，或者為酸式鹽、堿式鹽、內(nèi)鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含助溶劑，所述助溶劑選自丙二醇、丙三醇、乙醇、聚乙二醇和氨丁三醇中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服液、注射液或粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含其它藥學(xué)上可接受的輔料；優(yōu)選地，所述其它藥學(xué)上可接受的輔料選自穩(wěn)定劑、矯味劑、等滲等張調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑和抗氧劑中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自磷脂、泊洛沙姆、明膠、殼聚糖、氨基酸、蔗糖酯和聚山梨酯中的一種或多種；所述矯味劑選自甜味劑、芳香劑和膠漿劑中的一種或多種；優(yōu)選地，所述矯味劑選自蔗糖、甜菊甙、阿司帕坦、糖精鈉、香精、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、瓊脂、明膠、枸櫞酸、酒石酸中的一種或多種；所述等滲等張調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇和甘油中的一種或多種；所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、醋酸或其鹽、枸櫞酸或其鹽、乳酸、酒石酸或其鹽、磷酸或其鹽、碳酸或其鹽、馬來酸或其鹽、硫酸、蘋果酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀中的一種或多種；所述抗氧劑選自亞硫酸鹽、維生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸類、有機(jī)酸類、酚類、胺類、維生素Ε、乙二胺四乙酸或其鹽和山梨醇中的一種或多種。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟1)將增溶劑加熱至30 80°C，將輔酶( 1(ι和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯溶解于增溶劑中；并且在加入輔酶( 1(ι和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯之前或之后任選地加入助溶劑；2)將左卡尼汀和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及任選的其它藥學(xué)上可接受的輔料溶于水；3)合并分別經(jīng)步驟1)和步驟2)得到的溶液，調(diào)節(jié)溶液的ρΗ為3至9、優(yōu)選4至8，加入活性炭，攪拌后脫炭。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將脫炭后的溶液凍干制成粉針劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含左卡尼汀和輔酶Q10的藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合物包含左卡尼汀或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、輔酶Q10或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、以及增溶劑，其中所述增溶劑選自、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、硬脂酸聚氧乙烯酯和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯中的一種或多種。本發(fā)明所制備的以左卡尼汀和輔酶Q10和/或二者藥學(xué)上可接受的鹽為活性成份的藥物組合物，具有穩(wěn)定性好，安全性高的優(yōu)點(diǎn)，其可以長期穩(wěn)定保存和安全使用；并且該藥物組合物可以充分發(fā)揮二藥合用的協(xié)同作用，使用方便，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102552923SQ20121002573
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月31日
發(fā)明者關(guān)玉晶, 劉婷, 劉瑩, 王勇, 王淑君, 陳斌 申請人:南開允公藥業(yè)有限公司, 天津南開允公醫(yī)藥科技有限公司, 沈陽新馬藥業(yè)有限公司, 西藏林芝百盛藥業(yè)有限公司, 遼寧思百得醫(yī)藥科技有限公司