專利名稱：高孔隙度的速崩固體劑型及其包括生產(chǎn)粉末和凍干步驟的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)部分冷凍干燥制備高孔隙度的速崩固體劑型的一種經(jīng)濟(jì)方法，以及獲得的劑型。
背景技術(shù)：
片劑制備技術(shù)涉及制備含活性成分的組合物，該組合物是堅(jiān)固的，適合包裝和處理，并能以可預(yù)知的方式崩解。速釋片劑和速崩片劑在經(jīng)口攝入藥物領(lǐng)域中尤為重要。許多人不愿和/或不能吞咽片劑、膠囊劑或其他傳統(tǒng)固體劑型。尤其是在兒科或老年患者使用藥品的情形中。適用于這些人的一種方法為使用泡騰片劑或顆粒劑。然而，使用泡騰片劑需要在給藥之前的準(zhǔn)備步驟，需要水和合適的混合容器。另外，常常會(huì)遇到泡騰片劑的制備和穩(wěn)定性問(wèn)題。另一種可能為使用包含能夠通過(guò)口腔吸收的藥物的咀嚼膠或咀嚼片劑(美國(guó)專利第5，225，197號(hào))。這種遞藥系統(tǒng)固有的實(shí)質(zhì)性缺點(diǎn)為許多活性藥物成分不適用于口頰吸收，許多人由于牙箍、治療牙齒等不能咀嚼膠或片劑。此外，膠也常常難以制備。目前可用兩種主要的工藝獲得在口腔中接觸唾液時(shí)快速崩解的藥物劑型。這些方法總結(jié)在 M. Sugimoto, K. Matsubara, Y. Koida und M. Kobayashi, Pharm. Dev.Technol. 6(4) ,487-493(2001)(I)將活性成分與水溶性稀釋劑混合，在壓片機(jī)上用低至中等壓力壓縮。這為更常規(guī)的方法，常不能給予片劑需要的抗張強(qiáng)度和合理的崩解時(shí)間。更新的方法為OraSolv 工藝，涉及將微囊化的藥物成分通過(guò)壓縮加至所得片劑中(美國(guó)專利第5，178，878號(hào))。由于該類片劑在常規(guī)泡罩包裝中的機(jī)械阻力不足，所以不得不將該類片劑包裝在專門(mén)的剝離型(peel-off)泡罩包裝中。于合適的固化條件下使用合適的結(jié)晶糖結(jié)構(gòu)已經(jīng)制備出速釋片劑(美國(guó)專利第5，866，163號(hào))。美國(guó)專利第6，221，392號(hào)公開(kāi)了進(jìn)一步壓縮的可快速釋放劑型，該劑型包括活性成分和由非直接壓縮填充劑和潤(rùn)滑劑組成的骨架。(2)用活性成分與合適賦形劑制備混懸液。將混懸液分散在泡罩包裝中并凍干(美國(guó)專利第4，371，516號(hào))。該方法通常給予片劑多孔結(jié)構(gòu)、合理的抗張強(qiáng)度和崩解時(shí)間，但耗時(shí)且需要高成本的凍干處理。以術(shù)語(yǔ)Zydis 技術(shù)銷售的相應(yīng)方法是受美國(guó)專利號(hào)4，642，903和EP295242保護(hù)的。特定形式的這種技術(shù)在美國(guó)專利號(hào)5，976，577,6, 156，359、6，413，549,6, 423，342,6, 509，040 和 6，709. 669 中保護(hù)。 凍干處理的效力總是取決于所用活性物質(zhì)的物理化學(xué)參數(shù)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/38679公開(kāi)了用室溫或高溫下的常規(guī)干燥代替凍干步驟，也用微波輻射干燥，但同樣地耗時(shí)和耗能量，也限于在這些條件下存活的活性物質(zhì)。歐洲專利申請(qǐng)EP03405901. 4描述了克服這些缺陷的便利方法。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種制備速崩固體劑型的方法，其特征在于把混合的固體粉末形式的一種或多種結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分配料(dose)進(jìn)入泡罩包裝或模具的腔中，剩余組分溶解于經(jīng)配料的水中并加至該粉末以形成濕潤(rùn)、塑化的(plasticized)物質(zhì),冷凍至_20°C以下,水在高真空中升華。以這樣的方式，獲得固體劑型，其具有如凍干方法通常得到的相似多孔結(jié)構(gòu)，但是該方法需要少得多的水，其意味著相當(dāng)?shù)馗俚臅r(shí)間和更少的能量。本發(fā)明進(jìn)一步涉及以這樣的方法獲得的劑型。本發(fā)明尤其涉及口服使用的速崩藥物劑型。發(fā)明詳述對(duì)比在速崩固體劑型的生產(chǎn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)的冷凍干燥工藝，所述標(biāo)準(zhǔn)冷凍干燥工藝是費(fèi)力、費(fèi)錢(qián)和能量密集型的，本發(fā)明使用一種高度經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)過(guò)程以及合理的新冷凍干燥技術(shù)，來(lái)制備固體的高孔隙度的速崩劑型。在本發(fā)明的方法中，使用固體粉末形式的結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分。任選地包含片劑填充劑和其他賦形劑的結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分，是用以提供產(chǎn)品所需形狀和抗張強(qiáng)度的化合物，這將在下文中詳細(xì)描述。活性成分也可以是完全或部分的固體粉末形式提供。待溶解于水中的剩余化合物包括粘合劑，這將在下文描述，以及任選地其他賦形劑，特別是將以分子分散形式存在的那些。例如，活性成分可以溶解于水中。冷凍步驟是以常規(guī)方式進(jìn)行。溫度低于-20 V，例如-20 V和-50 V之間，例如在-30°C附近。水在減壓下升華，例如低于6. Ilmbar (6. Ilxl(T8Pa)，例如在高真空下，例如在約 lmbar-0. Olmbar (IxlCT8 至 IxlCTiciPa)。本發(fā)明方法中的任選地進(jìn)一步的步驟包括密封泡罩包裝或者把得到的產(chǎn)品從模具中轉(zhuǎn)移到適合的包裝中。特定的應(yīng)用是在制藥領(lǐng)域，其中該生產(chǎn)過(guò)程將應(yīng)用于口服速崩劑型。在這個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，僅有活性成分或?qū)⒁苑肿臃稚⑿问浇Y(jié)合的特定組分將是要冷凍干燥的。得到的新口服劑型是加工成形的高孔隙度的物體，為藥用片劑樣的盤(pán)或板或別的形狀的片劑，當(dāng)其放入口中的時(shí)候快速結(jié)合水，立即分解，因此是容易消化的。相同的生產(chǎn)過(guò)程還可以適用于獸藥、食品或工業(yè)應(yīng)用中使用的其他劑型。速崩劑型在許多不同的應(yīng)用領(lǐng)域是重要的。例如，它們可以用于紡織品洗滌或洗盤(pán)機(jī)中，并含有洗滌劑和適當(dāng)?shù)奶砑觿?。舉例來(lái)說(shuō)，其他應(yīng)用是例如，作為漂泊片劑、清潔衛(wèi)生處理片劑、水處理片劑、假牙清潔片劑，并用于通熱水的裝置的脫鈣，如咖啡機(jī)、熱水壺、和淋浴器噴嘴等
坐寸ο速崩劑型的另外一個(gè)特別應(yīng)用是在食品領(lǐng)域，例如用于咖啡、茶、可可或奶粉、肉 汁(gravy)、湯或別的飲品，其中片劑將溶于冷水或熱水中來(lái)重構(gòu)成原先的食品，或把可食用能量源的片劑直接放入口中而不需要水，例如在連續(xù)活動(dòng)的時(shí)期如跑步、騎車(chē)或相似的運(yùn)動(dòng)期間食用和消化的快速能量提供劑。新制備過(guò)程使用一種定向、簡(jiǎn)化、部分冷凍干燥的方法，同標(biāo)準(zhǔn)冷凍干燥相比較，其需要減少量的水而且不再有生物藥劑學(xué)或工藝學(xué)的不足。例如，鑒于在標(biāo)準(zhǔn)凍干過(guò)程中，將要凍干的溶液或混懸液通常含有約10% (w/w)的固體和90%的水，或者在極端的情況下有至多20%的固體和80%的水，本發(fā)明的生產(chǎn)過(guò)程事實(shí)上使用低于80% (w/w)的水，例如，20% -70%之間，優(yōu)選是30% -40%之間的水。因此，這種生產(chǎn)過(guò)程節(jié)約了相當(dāng)大量的能量和時(shí)間。在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的冷凍干燥過(guò)程中，例如，美國(guó)專利4，371，516中所述的凍干過(guò)程中，所有的組分是水溶液或水分散液，再把水升華。然而，本發(fā)明使用少得多的水，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)構(gòu)成組分和任選的活性成分是以固體粉末的形式使用，即，既不是水溶液也不是水分散液。
對(duì)于制藥應(yīng)用而言，所得的產(chǎn)品優(yōu)選是小盤(pán)、柱或板的形式，但也可以稱為片劑，盡管這些產(chǎn)品不代表通常意義上可由壓片獲得的片劑。當(dāng)通過(guò)口腔口服使用時(shí)，例如當(dāng)放在濕潤(rùn)的舌頭上時(shí)，它們從唾液中快速地吸水，軟化、立即崩解，或者容易地被咀嚼或用舌頭壓碎。對(duì)于攝取標(biāo)準(zhǔn)口服劑型有問(wèn)題的病人而言，特別是小孩子和年老的病人，藥物化合物在攝取時(shí)立即溶解無(wú)需加入液體是受歡迎的簡(jiǎn)化。如果其不能完全溶解，將存在容易吞咽的糊狀物質(zhì)。在這點(diǎn)上，本發(fā)明的產(chǎn)品并非在根本上區(qū)別于根據(jù)已知的Zydis 技術(shù)或有關(guān)方法制備的藥物口服劑型。新的制備過(guò)程在很大程度上取決于已知傳統(tǒng)的冷凍干燥方法。作為新技術(shù)的特征方面，配制成所需劑型的物質(zhì)的總量分成兩部分，一個(gè)液體部分和一個(gè)固體部分，其是分開(kāi)配料的。更詳細(xì)地，該生產(chǎn)過(guò)程是由以下步驟組成首先，選擇制劑的組分，其不是由于生物藥劑學(xué)或技術(shù)的原因必須溶解和冷凍干燥的，而是可以固體、粉末樣的形式引入。這些組分密切地混合。對(duì)于藥物口服劑型而言，適于固體處理的組分是特定的結(jié)構(gòu)組分，例如糖醇類如甘露醇或木糖醇、糖類如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖等。并入用作填充劑或賦形劑的其他組分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽類和/或緩沖劑，例如甘氨酸、淀粉、磷酸二韓、微晶纖維素、芳香化合物、染料和顏料、固體緩沖劑及相似的化合物也是可取的。填充劑能夠構(gòu)建多孔結(jié)構(gòu)，支持快速崩解，而且優(yōu)選具有不吸濕性的特征。這種固體粉末混合物還可以包含活性成分，只要其在水相中是不完全溶解的，或者如果其由于生物藥劑學(xué)的原因不適于以溶解的形式摻入，例如，如果期望活性成分延長(zhǎng)活性。液體部分是由水性溶液組成，所述水性溶液含有作為主要成分的活性成分和粘合齊U。根據(jù)此目的所選的適合粘合劑是選自常用的片劑粘合劑，其表現(xiàn)出良好的粘合性和也支持冷凍干燥物(lyophiIisate)的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，例如水解的或非水解的明膠、聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon(R))、纖維素醚、預(yù)凝膠化淀粉等等。還可以溶解少量的其他賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，只要其從生物藥劑學(xué)或技術(shù)方面有意義，尤其是表面活性劑、濕潤(rùn)劑。最佳的、減少量的需要的水是根據(jù)預(yù)先試驗(yàn)的各個(gè)情況確定的。就此目的而言，將進(jìn)行使用制劑固體部分的實(shí)驗(yàn)，向其中加入增加量的液體部分來(lái)確定產(chǎn)生均勻塑化和徹底濕潤(rùn)、可模壓的物質(zhì)的液體的最小量。對(duì)于非藥學(xué)應(yīng)用而言，結(jié)構(gòu)組分、粘合劑和其他賦形劑的選擇，毫無(wú)疑問(wèn)適于預(yù)期使用，但是遵循相同原理，即，限制以溶解形式提供的組分的量以便使總水量降到最低。在本發(fā)明的方法中，固體部分占固體劑型組分(包括在過(guò)程中待升華的水)總重量的至少30 %，優(yōu)選是超過(guò)50 %，最優(yōu)選是超過(guò)75 %。需要的水量越少，在工藝最后步驟中，節(jié)約的升華時(shí)間和能量的越大。本發(fā)明工藝中得到高孔隙度的速崩固體劑型在圖I中圖解說(shuō)明?？招?白色)環(huán)表示粉末化合物的原始顆粒(固體部分)，其通過(guò)以液體形式使用的組分(液體部分)粘合在一起，如環(huán)之間的斑點(diǎn)區(qū)域所示。當(dāng)向固體配料粉末中加入含溶解組分的液體部分時(shí)，液體進(jìn)入固體剩余的開(kāi)放的空間，均勻地分布。當(dāng)冷卻和蒸發(fā)時(shí)，凍干只在這些(斑點(diǎn))空間發(fā)生，而固體、不溶解的部分(白色)是不直接涉及的，但在冷凍干燥的過(guò)程中是糊在一起。形成基質(zhì)，其中固體粉末組分可以認(rèn)為是用“灰漿”糊在一起的“磚”，從而得到固體的“磚結(jié)構(gòu)”，相應(yīng)于包衣的膜、氣凝膠體樣的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其中固體“磚”具有O. 025mm-2mm之間的直徑，特別是O. 1-1. 5_之間。當(dāng)應(yīng)用這種固體劑型時(shí)，例如，作為放在濕潤(rùn)舌頭上的藥用口服劑型，水(唾液)進(jìn)入凍干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的中空的空間，幾乎瞬間溶解最初液體部分的組分。因此，基質(zhì)的最初的固體粉末部分的組分被釋放，“磚結(jié)構(gòu)”崩潰。然后，粉末顆粒將以等同于其標(biāo)準(zhǔn)溶解度的溶出速度溶解。圖2顯示了冷凍干燥的洛哌丁胺的顯微圖象，一個(gè)單位表示O. 01562mm,每第十個(gè)單位被編號(hào)(即，10個(gè)單位表示O. 1562mm);在上部的圖中，洛哌丁胺是用EP295 242中描述的Zydis 技術(shù)生產(chǎn)的，得到均勻分散的固體；在下部的圖中，洛哌丁胺是本發(fā)明實(shí)施例I的方法生產(chǎn)的，證實(shí)等相當(dāng)于圖I的示意圖表征的固體物質(zhì)的塊(“磚”)。在適于填充、配料和包裝的裝置中，例如包裝成泡罩包裝，下面的箔材經(jīng)制備以容納腔，在這些腔(泡罩包裝的下部分)中，加入準(zhǔn)確稱量的各個(gè)固體部分和液體部分并混合。這可以是在泡罩箔材的腔或在其他適合的模制設(shè)備中直接進(jìn)行。如此形成的單劑量的塑化的和濕潤(rùn)的物質(zhì)再引入標(biāo)準(zhǔn)的冷凍干燥裝置，例如用于標(biāo)準(zhǔn)Zydis 技術(shù)的裝置，冷凍至-20°C至-50°C。冷凍的半成品進(jìn)一步轉(zhuǎn)移到裝置的高真空部分，在其中，殘留的水通過(guò)升華完全除去或者幾乎完全除去。這種新的簡(jiǎn)化的部分冷凍干燥過(guò)程僅需要冷凍干燥的總物質(zhì)的一部分，所述部分是由于生物藥劑學(xué)或技術(shù)原因需要以液體形式引入的。制劑的其他組分，作為規(guī)則代表主要部分，將只是以固體粉末形式引入。對(duì)于適當(dāng)堅(jiān)固的、高孔隙度的劑型制備，這是一個(gè)更加合理的過(guò)程，該劑型在存在少量水的情況下就已經(jīng)崩解，因此，如果其被設(shè)計(jì)用于立即消耗或者在水中快速溶解則其可以容易地?cái)z入和吞咽。該生產(chǎn)過(guò)程也可以是稱為容納(containment)過(guò)程，因?yàn)槠湓试S劑型的一步生產(chǎn)，使用一種裝置，從開(kāi)始到結(jié)束得到用于分配的最終包裝。 活性成分尤其為藥物，但也可為如維生素、礦物質(zhì)或膳食補(bǔ)充劑。藥物可包括但不限于抗酸劑、止痛劑、抗炎藥、抗生素、輕瀉劑、食欲抑制劑、平喘藥、利尿劑、抗腸胃氣脹藥、抗偏頭痛藥、抗心律失常藥、解痙藥、鎮(zhèn)靜劑、抗活動(dòng)過(guò)度劑、鎮(zhèn)定劑、抗組胺劑、減充血藥、β_阻斷劑、冠狀血管舒張藥、支氣管擴(kuò)張藥、肌肉松弛藥、抗凝血?jiǎng)?、抗癲癇藥、止吐藥、降血壓藥、擬交感神經(jīng)藥、祛痰劑、口服抗糖尿病藥物、激素及其組合。用于這個(gè)新的生產(chǎn)過(guò)程的活性藥物成分可以是溶解的、部分溶解的或固體狀態(tài)混合的，以純的形式或?qū)ｉT(mén)預(yù)處理的形式?；钚猿煞挚梢允翘囟ǖ念w粒尺寸或特定的形狀的旋光異構(gòu)體、不同的結(jié)晶變體。預(yù)處理的活性成分是例如，包衣的活性成分如微囊的或毫微囊的或是植入的來(lái)實(shí)現(xiàn)特定的功能，例如對(duì)酸敏感的化合物采用腸溶包衣，或?yàn)檠舆t的形式來(lái)控制延長(zhǎng)時(shí)間周期內(nèi)的生物利用度。用于新技術(shù)的賦形劑是來(lái)自傳統(tǒng)制備口服劑型的那些，例如用于壓縮片劑，如填充劑和結(jié)構(gòu)組分，例如糖醇、糖類、纖維素粉末、磷酸二鈣、硫酸鈣、微晶纖維素等等，還有具有適當(dāng)粘合能力和性質(zhì)，支持形成冷凍干燥物的堅(jiān)固結(jié)構(gòu)的粘合劑，例如明膠、聚維酮、可溶的纖維素醚等等。粘合劑主要是用于給予制劑足夠的稠度，以避免當(dāng)從泡罩中去除時(shí)或處理期間避免物體的斷裂。另外考慮的賦形劑還是常規(guī)的崩解劑，例如淀粉和超級(jí)崩解劑、親水試劑(hydrophiIizer)、增溶劑、芳香化合物和甜味劑。本文使用的表達(dá)“片劑”不限于具體尺寸或口服劑型的形式。片劑可以具有許多不同的外觀如傳統(tǒng)碟形，但也可為其他球形或橢圓形、棒、顆粒、塊、圓邊立方體、或從合適的模具得到的特定形狀。尺寸可從約I. 5_直徑或在最長(zhǎng)方向延伸I. 5mm,即所謂的微片或微丸，至約20mm，優(yōu)選在2-10mm的范圍。對(duì)于非藥學(xué)使用而言，例如，作為用于獸用含有將溶解于水中的食品的“片劑”，或者作為含有化學(xué)試劑用于技術(shù)過(guò)程中的“片劑”，尺寸可能大得多，例如高至高爾夫球的尺寸。從本發(fā)明的方法的說(shuō)明中容易理解的是，同凍干要除去的水量多得多的標(biāo)準(zhǔn)的冷凍干燥過(guò)程相比，這種方法費(fèi)時(shí)更少，耗費(fèi)能量更少。在另一個(gè)方面，獲得片劑樣的口服劑型，具有的多孔結(jié)構(gòu)和標(biāo)準(zhǔn)凍干過(guò)程得到的相似。如此生產(chǎn)的口服藥物劑型可以立即包裝進(jìn)適合的容器用于運(yùn)輸和使用，例如規(guī)則的或剝離型(peel-of)泡罩包裝，取決于片劑組分的性質(zhì)及其抗張強(qiáng)度。作為所用的特殊制備過(guò)程的結(jié)果，本發(fā)明的劑型通常具有200-1000mg/ml的密度，優(yōu)選是300-900mg/ml，更優(yōu)選是600-900mg/ml或是400-800mg/ml。這是比像常規(guī)片劑的壓縮劑型的密度(具有1000mg/ml以上的密度)低得多的密度。作為其非常低密度的結(jié)果，本發(fā)明的劑型比如果其組分的混合物受壓縮力的情況崩解得更快。以下的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但是決不限制其范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :洛哌丁胺諫崩片劑,標(biāo)準(zhǔn)活件成分碳酸氫鈉(I. Okg)和薄荷精粉(O. Olkg)與甘露醇(244. 38kg)分批地(portionby portion)在混合器中攪拌混合至均勻,得到作為粉末的部分I。明膠(0.6kg)在微熱下溶解于水(50kg)中。向溶液添加阿司帕坦(0. Olkg),接著添加鹽酸洛哌丁胺(4. Okg),獲得作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設(shè)備中，準(zhǔn)確稱量的粉末部分(部分I)配料進(jìn)泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準(zhǔn)確稱量的溶液部分(部分II)。具有填充腔的泡罩箔運(yùn)輸移至泡罩包裝設(shè)備的冷凍部分，并在_20°C至_50°C之間冷凍。冷凍之后，水在高真空中蒸發(fā)(升華)。足夠抗張強(qiáng)度的單份的干燥片劑的為重量125mg。最后，泡罩包裝用覆蓋箔材密封，采用標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程進(jìn)一步包裝進(jìn)合適的包裝中。實(shí)施例2 :布洛芬速崩片劑，少量可溶的活性成分布洛芬(20. Okg)和柑橙香精粉(0. 3kg)與甘露醇(171. 6kg)分批地(portion byportion)在混合器中攪拌混合至均勻，得到作為粉末的部分I。水解的明膠(3. 0kg)、阿司帕坦(0. Ikg)和甘露醇(5. Okg)在微熱下溶解于水(50kg)中，得到作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設(shè)備中，準(zhǔn)確稱量的粉末部分(部分I)配料進(jìn)泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準(zhǔn)確稱量的溶液部分(部分II)。獲得濕潤(rùn)塑化的物質(zhì)，其含有每 個(gè)片劑的精確量的組分。具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材根據(jù)實(shí)施例I中所述進(jìn)一步加工，得到足夠抗張強(qiáng)度的單份的干燥片劑，重200mg。
實(shí)施例3 :乙酰水楊酸速崩片劑，穩(wěn)定并包衣活性成分乙酰水楊酸(300. Okg)通過(guò)與含無(wú)水檸檬酸(30. Okg)在乙醇中的醇溶液混合來(lái)穩(wěn)定，并蒸干。根據(jù)流化床反應(yīng)器的標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程，隨后對(duì)穩(wěn)定的乙酰水楊酸晶體用水性的乙醇的乙基纖維素(8%，125. Okg)包衣，并干燥，得到大約340kg的產(chǎn)品。這個(gè)產(chǎn)品與甘露醇(537. 0kg)、糖精鈉(甜味劑，I. Okg)和紅莓香料粉在混合機(jī)中通過(guò)攪拌密切混合，得到作為粉末的部分I。聚乙烯吡咯烷酮(8.0kg)和甘露醇(10.0kg)微熱下溶解于去離子水(180kg)中，得到作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設(shè)備中，準(zhǔn)確稱量的粉末部分(部分I)配料進(jìn)泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準(zhǔn)確稱量的溶液部分(部分II)。獲得濕潤(rùn)塑化的物質(zhì)，其含有每個(gè)片劑的精確量的組分。具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材根據(jù)實(shí)施例I中所述進(jìn)一步加工，得到足夠的抗張強(qiáng)度的單份的干燥片劑，重300mg實(shí)施例4 5~氨基水楊酸速崩片劑，含活性成分的預(yù)成型的小丸鹿糖粉(75kg)、玉米淀粉(8kg)和羧甲基淀粉鈉(VivistarP ,2. 5kg)密切地混合至均勻。預(yù)包衣的5-氨基水楊酸(IOOkg)的小丸均勻地分布于混合的粉末中，得到固體部分I。明膠(3kg)、甘露醇(Ilkg)和焦糖調(diào)味劑(O. 5kg)在微熱下溶解于水(大約60kg)中，得到作為溶液的部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設(shè)備中，準(zhǔn)確稱量的粉末部分(部分I，I. 855g)配料進(jìn)泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準(zhǔn)確稱量的冷卻到室溫的溶液部分(部分II，O. 745g)。含有徹底濕潤(rùn)物質(zhì)的具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材在_30°C下冷凍。在下一個(gè)步中，水在高真空中升華，泡罩包裝用覆蓋箔材密封。單份的干燥片劑有足夠抗張強(qiáng)度，含有2. Og的產(chǎn)品。實(shí)施例5 :脫鈣劑六偏磷酸鈉(980g)、焦磷酸四鈉(6. Og)、聚丙烯酸(O. 5g)和偏磷酸鈉(3. 5g)在混合器中攪拌混合至均勻，得到作為粉末的部分I。碳酸鈉(10. Og)溶解在水(IOOg)中得到液體部分II。固體粉末(部分I)首先稱量進(jìn)入泡罩包裝下部箔材的腔。然后，各個(gè)劑量的粉末部分I用測(cè)定劑量的液體部分II徹底濕潤(rùn)。具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材根據(jù)實(shí)施例I中所述進(jìn)一步加工，得到足夠的抗張強(qiáng)度的單份干燥片劑，重lg，適于在水中快速溶解用于脫鈣。實(shí)施例6 :薄荷精標(biāo)準(zhǔn)的薄荷提取物(I. 5kg)和甘露醇(I. 5kg)使用攪拌器混合至均勻，得到作為粉末的部分I。蔗糖(0.3kg)作為粘合劑溶解于水(0.6kg)中，得到液體部分II。固體粉末(部分I)以測(cè)定量配料進(jìn)入泡罩包裝下部箔材的腔中，并用測(cè)定劑量的部分II均勻地潤(rùn)濕。具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材根據(jù)實(shí)施例I中所述進(jìn)一步加工，得到足夠的抗張強(qiáng)度的單份的干燥片，重3g，適于在熱水中快速溶解用于制得薄荷茶。實(shí)施例7 :呋塞米檸檬酸(30. Okg)與甘露醇(100. Okg)和膠體二氧化硅(O. 5kg)均勻地混合，得到作為粉末的部分I。呋塞米-鈉(50.0kg)與聚維酮30(1. 5kg)、阿司帕坦(0.05)和甘露醇(17.95kg) —起在水(約70. 0-80. Okg)中盡可能的混懸和溶解，得到液體部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設(shè)備中，準(zhǔn)確稱量的粉末部分(部分I)配料進(jìn)泡罩包裝下部箔材的腔。在第二步中，加入準(zhǔn)確稱量的溶液部分(部分II)。具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材運(yùn)輸至泡罩包裝設(shè)備的冷凍部分，并在_20°C至_50°C之間的溫度下冷凍。冷凍之后，水在高真空中蒸發(fā)(升華)。足夠抗張強(qiáng)度的單份的干燥片劑的重量lOOmg。單劑量的藥物呋塞米-鈉的是25mg/片。最后，泡罩包裝用覆蓋箔材密封，使用標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程進(jìn)一步包裝在適合的包裝中。實(shí)施例8 :氟比洛芬碳酸鈉(30.0kg)與甘露醇(50. Okg)、膠體二氧化娃(O. 3kg)均勻混合得到作為粉末的部分I。氟比洛芬-酸(10.0kg)混懸于水解的明膠(I. 5kg)、糖精鈉(0.05)和甘露醇(28. 15kg)在水(約40. Okg)的溶液中，得到液體部分II。在適于冷凍干燥的泡罩包裝設(shè)備中，準(zhǔn)確稱量的粉末部分(部分I)配料進(jìn)泡罩包裝下部箔材的腔中。在第二步中，力口入準(zhǔn)確稱量的溶液部分(部分II)。具有經(jīng)填充的腔的泡罩箔材運(yùn)輸至泡罩包裝設(shè)備的冷凍部分，并在_20°C至_50°C之間的溫度下冷凍。冷凍之后，水在高真空中蒸發(fā)(升華)。足夠抗張強(qiáng)度的單份的干燥片劑的重量為70mg。單劑量的藥物氟比洛芬-酸是5mg/片。最 后，泡罩包裝用覆蓋箔材密封，使用標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程進(jìn)一步包裝在適合的包裝中。
權(quán)利要求
1.一種制備速崩固體劑型的方法，包括 (a)把含有一種或多種結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分的混合的固體粉末配料進(jìn)入泡罩包裝或模具的腔中， (b)把溶解于水中的包含粘合劑的剩余組分配料進(jìn)入含有所述粉末的腔中以形成濕潤(rùn)、塑化的物質(zhì)，其中所用的水量是所有組分總重量的20%-70% (w/w)之間， (c)冷凍至-20°C以下，和 (d)使冷凍的水在高真空中升華。
2.權(quán)利要求I的方法，用于制備快速崩解的含有藥物活性成分的固體口服劑型。
3.權(quán)利要求I的方法，用于制備快速崩解的含有食品的固體劑型。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分含有糖醇或糖。
5.權(quán)利要求4的方法，其中結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分進(jìn)一步含有填充劑或其他賦形劑。
6.上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中該粘合劑是水解或非水解的明膠、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素醚或預(yù)凝膠化的淀粉。
7.權(quán)利要求2、4、5或6的方法，其中該活性成分選自抗酸劑、止痛劑、抗炎藥、抗生素、輕瀉劑、食欲抑制劑、平喘藥、利尿劑、抗腸胃氣脹藥、抗偏頭痛藥、抗心律失常藥、解痙藥、鎮(zhèn)靜劑、抗活動(dòng)過(guò)度劑、鎮(zhèn)定劑、抗組胺劑、減充血藥、3 -阻斷劑、冠狀血管舒張藥、支氣管擴(kuò)張藥、肌肉松弛藥、抗凝血?jiǎng)⒖拱d癇藥、止吐藥、降血壓藥、擬交感神經(jīng)藥、祛痰劑、口服抗糖尿病藥物、激素及其組合。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該活性成分選自洛哌丁胺、布洛芬、乙酰水楊酸、5-氨基水楊酸、呋塞米和氟比洛芬。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中該活性成分是預(yù)處理的形式。
10.上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)方法，其中固體粉末占固體劑型組分的總重量的至少30%(w/w)，該固體劑型組分包括在工藝中待升華的水。
11.權(quán)利要求10的方法，其中固體粉末占固體劑型組分的總重量的至少50%(w/w)，該固體劑型組分包括在該方法中待升華的水。
12.權(quán)利要求10的方法，其中固體粉末占固體劑型組分的總重量的至少75%(w/w)，該固體劑型組分包括在該方法中待升華的水。
13.上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的方法，其中所用的水量是所有組分總重量的30%-40%(w/w)之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備速崩固體劑型的方法，其特征在于把混合的固體粉末形式的一種或多種結(jié)構(gòu)構(gòu)成組分配料進(jìn)入泡罩包裝或模具的腔中，剩余組分溶解于經(jīng)配料的水中并加至該粉末以形成濕潤(rùn)、塑化的物質(zhì)，冷凍至-20℃以下，水在高真空中升華。以這樣的方式，獲得固體劑型，其具有如凍干方法通常得到的相似多孔結(jié)構(gòu)，但是該方法需要少得多的水，其意味著相當(dāng)?shù)馗俚臅r(shí)間和更少的能量。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102631289SQ201210026379
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2005年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月28日
發(fā)明者K·H·鮑爾 申請(qǐng)人:潘特克股份公司