專利名稱：一種硫酸奈替米星凍干粉針及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種藥物制劑，具體涉及一種利用包合技術(shù)制備抗生素類注射用硫酸奈替米星凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸奈替米星Netilmicin Sulfate，NTM是1994年引進(jìn)的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，通過抑制敏感微生物的正常蛋白質(zhì)合成來起作用。主要用于大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬等革蘭陰性菌所致呼吸道、消化道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、腹腔等部位感染，其主要特點(diǎn)是對(duì)耐藥菌及內(nèi)酰胺耐藥菌作用強(qiáng)，成為臨床有氨基糖苷類應(yīng)用指征的首選藥物。硫酸奈替米星口服不易吸收，肌肉注射吸收迅速完全，該藥主要?jiǎng)┬蜑樽⑸湟?。但由于奈替米星的水溶液?duì)熱不穩(wěn)定，易出現(xiàn)變色和含量下降，必須加入較多的抗氧劑，不利于臨床使用。中國(guó)專利CN10146178;3B公開了一種“可靜脈注射的硫酸奈替米星納米膠束制劑及其制備方法”。該專利納米膠束將硫酸奈替米星包裹于疏水核中，以納米膠束凍干制劑的方式靜脈給藥，雖然增加了制劑的穩(wěn)定性，但是在制備過程中添加的輔料用量過大，給注射用藥帶來了安全隱患。另一方面，該專利制備方法較為復(fù)雜，制備成本高，溶液比例不合乎要求，如實(shí)施例2中加入的總物質(zhì)量達(dá)到4310g，需要的溶劑量過大，依據(jù)其加入的物質(zhì)總量計(jì)算，是無法溶解凍干的。根據(jù)凍干原理，此方法在工業(yè)化生產(chǎn)中也是不能夠得到目標(biāo)產(chǎn)品的，不適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)膠束本身屬于膠團(tuán)狀物質(zhì)，屬于大分子物質(zhì)， 不利于藥物的有效利用。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2008年1月10日出臺(tái)了國(guó)食藥監(jiān)注 [2008] 7號(hào)文件，其中規(guī)定注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少，就是針對(duì)市場(chǎng)上大量添加輔料引發(fā)的不良反應(yīng)事件而出臺(tái)的相關(guān)文件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種輔料用量小，制備工藝簡(jiǎn)單、 制備成本低，并無抗氧化劑加入的可大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的一種硫酸奈替米星凍干粉針。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種利用包合技術(shù)制備硫酸奈替米星凍干粉針的方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種硫酸奈替米星凍干粉針，其特征在于包括硫酸奈替米星和附加劑通過包含如下步驟的方法制成將附加劑加水配成溶液，充分混勻后加入硫酸奈替米星攪拌溶解得硫酸奈替米星混懸液，將硫酸奈替米星混懸液過濾、分裝、冷凍干燥得硫酸奈替米星凍干粉針，其中所述的附加劑為包合分子和PH調(diào)節(jié)劑，其中硫酸奈替米星100g、包合分子75-120g、pH調(diào)節(jié)劑0. 5-1. Og調(diào)pH值為4. 8-5. 8 ；所述的包合分子選自白芨多糖、β -環(huán)糊精、尿素、硫脲、β -環(huán)糊精衍生物、去氧膽酸和淀粉；所述的調(diào)節(jié)劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸?！N硫酸奈替米星凍干粉針的制備方法，其特征在于包含如下步驟①將包合分子加注射用水配成40 50%的溶液，加入硫酸奈替米星攪拌溶解加注射用水至全量，攪拌均勻得硫酸奈替米星混懸液，加入溶液總體積0. Γ0. 3%的藥用炭攪拌，吸附30分鐘以上，溶液溫度控制在33°C以下，取藥液檢測(cè)，調(diào)節(jié)ρΗ值為4. 8-5. 8及測(cè)定溶液
含量；
②檢驗(yàn)合格后，粗濾除炭，用0.22um微孔濾膜除菌過濾，無菌藥液灌裝于玻璃瓶中，冷凍干燥、壓蓋、貼標(biāo)簽、包裝得硫酸奈替米星凍干粉針成品。所述冷凍干燥工藝包括如下步驟
①預(yù)凍。將制品溫度降至一35 一 45°C預(yù)凍2小時(shí)，回升至一 10 一 20°C再凍1小
時(shí)；
②升華干燥。在冷凝器溫度降至一50°C穩(wěn)定后，隔板溫度升至一 15°C，低溫升華干燥 8-10小時(shí)；
③再干燥。將隔板溫度設(shè)定為30°C，制品溫度維持在沈 ，真空保溫再干燥5-7 小時(shí)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為
1、本發(fā)明在整個(gè)凍干工藝過程中無太多的輔料添加，在保證制劑成分單一的同時(shí)，更加防止了各種由于輔料添加引起的不良反應(yīng)。為了提高藥物的穩(wěn)定性，本發(fā)明采用近年來制劑領(lǐng)域最先進(jìn)的包合技術(shù)，大大增加了藥物的溶解度，調(diào)節(jié)了釋放速率，提高了藥物的生物利用度，降低了藥物的刺激性與毒副作用。2、本發(fā)明中使用的白芨多糖具有其他包合分子不具有的抗氧化作用，特別針對(duì)易氧化的硫酸奈替米星而設(shè)計(jì)。白芨多糖(BSPS)是由甘露糖和葡萄糖聚合而成的，可以形成螺旋結(jié)構(gòu)，具有形成包合內(nèi)容藥物的效應(yīng)，同時(shí)，白芨多糖具有無毒、抗氧化和穩(wěn)定的特性， 在應(yīng)用過程中具有安全有效，無毒副作用的特點(diǎn)。同時(shí)其特有的結(jié)構(gòu)在凍干過程中能夠替代凍干骨架，減少輔料加入。經(jīng)多次反復(fù)的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白芨多糖的包合效果對(duì)于硫酸奈替米星的易氧化缺點(diǎn)具有針對(duì)性的解決。3、本發(fā)明在生產(chǎn)工藝上進(jìn)行改進(jìn)，特別是凍干時(shí)間和凍干溫度，嚴(yán)格控制凍干曲線，采取了反復(fù)凍融的凍干方式，不僅提高了藥物穩(wěn)定性，也保證了藥物的單一性，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，藥品成小分子狀態(tài)，提高了生物利用度。同時(shí)，本發(fā)明制備方法是通過反復(fù)工業(yè)化生產(chǎn)試驗(yàn)得到的結(jié)果，適合于大面積的工業(yè)化生產(chǎn)，相對(duì)于現(xiàn)有凍干方式，縮短了凍干時(shí)間，節(jié)約了凍干成本和能源，減少了廢物排放。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明申請(qǐng)人經(jīng)過反復(fù)研究和試驗(yàn)，意外的發(fā)現(xiàn)白芨多糖作為包合分子材料，這其中還包括制備方法中配液和冷凍干燥工藝的選擇，不僅使制劑在凍干過程中無需太多的輔料添加，保證制劑成分單一的同時(shí)，還大大提高了藥物的穩(wěn)定性，增加了藥物的溶解度， 調(diào)節(jié)了釋放速率，提高了藥物的生物利用度，降低了藥物的刺激性與毒副作用。下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例1
配方硫酸奈替米星 IOOg
權(quán)利要求
1.一種硫酸奈替米星凍干粉針，其特征在于包括硫酸奈替米星和附加劑通過包含如下步驟的方法制成將附加劑加注射用水配成溶液，充分混勻后加入硫酸奈替米星攪拌溶解得硫酸奈替米星混懸液，將硫酸奈替米星混懸液過濾、分裝、冷凍干燥得硫酸奈替米星凍干粉針，其中所述的附加劑為包合分子和PH調(diào)節(jié)劑，其中硫酸奈替米星100g、包合分子 75-120g、pH調(diào)節(jié)劑0. 5-1. Og調(diào)pH值為4. 8-5. 8 ；所述的包合分子選自白芨多糖、β _環(huán)糊精、尿素、硫脲、β -環(huán)糊精衍生物、去氧膽酸和淀粉；所述的PH調(diào)節(jié)劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸。
2.一種硫酸奈替米星凍干粉針的制備方法，其特征在于包含如下步驟將包合分子加注射用水配成40 50%的溶液，加入硫酸奈替米星攪拌溶解加注射用水至全量，攪拌均勻得硫酸奈替米星混懸液，加入溶液總體積0. Γ0. 3%的藥用炭攪拌，吸附 30分鐘以上，溶液溫度控制在33°C以下，取藥液檢測(cè)，調(diào)節(jié)pH值為4. 8-5. 8及測(cè)定溶液含量；檢驗(yàn)合格后，粗濾除炭，用0. 22um微孔濾膜除菌過濾，無菌藥液灌裝于玻璃瓶中，冷凍干燥、壓蓋、貼標(biāo)簽、包裝得硫酸奈替米星凍干粉針成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種硫酸奈替米星凍干粉針的制備方法，其特征在于所述冷凍干燥工藝包括如下步驟①預(yù)凍將制品溫度降至一35 一 45°C預(yù)凍2小時(shí)，回升至一 10 一 20°C再凍1小時(shí)；②升華干燥在冷凝器溫度降至一50°C穩(wěn)定后，隔板溫度升至一 15°C，低溫升華干燥 8-10小時(shí)；③再干燥將隔板溫度設(shè)定為30°C，制品溫度維持在沈 ^°C，真空保溫再干燥5-7 小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硫酸奈替米星凍干粉針及其制備方法，將硫酸奈替米星和附加劑加水配成硫酸奈替米星混懸液，經(jīng)冷凍干燥得硫酸奈替米星凍干粉針，其中附加劑為包合分子和pH調(diào)節(jié)劑，包合分子選自白芨多糖、β-環(huán)糊精、尿素、硫脲、β-環(huán)糊精衍生物、去氧膽酸和淀粉，pH調(diào)節(jié)劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水、硫酸和磷酸。本發(fā)明所需輔料少，制備工藝簡(jiǎn)單，特別對(duì)凍干工藝進(jìn)行篩選優(yōu)化，具有穩(wěn)定性強(qiáng)、生物利用度高、生產(chǎn)成本低，質(zhì)量安全可靠等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK102525963SQ201210027259
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者劉昔平, 劉瀏, 徐林華, 梅媛, 王萍, 陳杰楓, 陳葵祖 申請(qǐng)人:武漢普生制藥有限公司