專利名稱：用于減少cd36表達(dá)的方法
用于減少CD36表達(dá)的方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年9月18日的題為“用于減少⑶36表達(dá)的方法”的中國專利申請(qǐng)No. 200680040019. 2的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求對(duì)2005年9月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為60/718，170的優(yōu)先權(quán)。美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為60/718，170的說明書(專利申請(qǐng))以引用方式結(jié)合于本文。在本申請(qǐng)中描述的發(fā)明得到以下單位的資助美國國家藥物濫用研究所(the National Institute of Drug Abuse)，資助號(hào)P01DA08924 ；美國神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所 (the National Institute ofNeurological Diseases and Stroke),R21 NS48295 ； 以及美國心肺血液研究所(the National Heart, Lung and Blood hstitute)，資助號(hào)ROl HL082511。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
⑶36是B類清道夫受體家族的一種跨膜蛋白。該蛋白被廣泛表達(dá)在許多細(xì)胞上， 如微血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板、脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞(例如，腸上皮細(xì)胞和腎小管細(xì)胞等)、胰島細(xì)胞以及心肌細(xì)胞。該受體可以與多種細(xì)胞外配體相互作用，如血小板凝血酶敏感蛋白-1、長鏈脂肪酸、以及氧化型低密度脂蛋白。CD36的異常表達(dá)與多種疾病和病癥有關(guān)。例如，與野生型小鼠相比，當(dāng)進(jìn)食西方飲食(Western diet)時(shí)，缺少⑶36的小鼠具有較少的動(dòng)脈粥樣硬化病變。另外據(jù)報(bào)道，⑶36 基因剔除小鼠可避免患有急性腦缺血。因此，用于減少CD36表達(dá)的方法可有助于治療特征為CD36異常表達(dá)的疾病或病癥。

發(fā)明內(nèi)容
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于減少細(xì)胞中的CD36表達(dá)的方法。該方法包括使細(xì)胞與有效量的芳族陽離子肽(aromatic-cationic peptide)接觸。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中減少CD36表達(dá)的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在又一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療特征為CD36 表達(dá)增加的疾病或病癥的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療輸尿管梗阻的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在一種更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療糖尿病腎病的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于減少取出的器官或組織中的CD36 表達(dá)的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。本發(fā)明的方法中所用的芳族陽離子肽具有至少一個(gè)凈正電荷；最少4個(gè)氨基酸； 最多大約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt) 之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a為1時(shí)之外，Pt也可以是1。


圖1，SS-31減少了小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中的oxLDL(氧化修飾低密度脂蛋白)誘導(dǎo)的⑶36mRNA表達(dá)、⑶36蛋白表達(dá)、以及泡沫細(xì)胞的形成。圖2，在患有急性腦缺血的野生型小鼠中，SS-31療法(或治療)減小了梗死體積禾口腦半球月中脹(hemispheric swelling)。圖3，SS_31療法減少了野生型小鼠局部缺血后的腦中的還原型谷胱甘肽(GSH)的降低。圖4，在患有急性腦缺血的CD36基因剔除(敲除)小鼠中，SS-31在減少梗死體積或腦半球腫脹方面沒有作用(療效)。圖5，SS_31沒有減少來自⑶36基因剔除小鼠缺血后的腦中的GSH的消耗(排除， depletion)。圖6，SS-31減少了野生型小鼠缺血后的腦中的⑶36mRNA的表達(dá)。圖7，SS-31降低了在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)后腎小管細(xì)胞中的⑶36表達(dá)。對(duì)側(cè)未梗阻腎(圖7A)；用鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎(圖7B)；以及用SS-31處理的獲自大鼠的梗阻腎(圖7C)。圖8，SS-31減少了 UUO后的腎中的脂質(zhì)過氧化作用。在梗阻腎中的腎小管細(xì)胞 (圖8B)；對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖8A)；以及來自用SS-31處理的大鼠的梗阻腎(圖8C)。圖9，SS_31減少了 UUO后的梗阻腎中的腎小管細(xì)胞凋亡。來自鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎(圖9B)；對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖9A)；來自SS-31處理的動(dòng)物的梗阻腎(圖9C)。圖10，SS-31減少了由UUO誘導(dǎo)的梗阻腎中的巨噬細(xì)胞浸潤。梗阻腎(圖10B)； 對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖10A)；用SS-31處理的大鼠的梗阻腎(圖10C)。圖11，SS-31減少了 UUO后的梗阻腎中的間質(zhì)纖維化。梗阻的腎(圖11B)；對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖11A)；用SS-31處理的大鼠的梗阻腎(圖11C)。圖12，用SS-31或SS-20阻止⑶36表達(dá)上調(diào)的離體(分離的)心臟的冷儲(chǔ)存(冷藏)?！氨尘啊睂?duì)照(圖12A和12B)表示來自正常非缺血心臟的兩個(gè)切片，其沒有用第一抗 CD36抗體(primary anti_CD36 antibody)加以處理?！罢Ｐ呐K”(圖12C禾口 12D)表示獲自非缺血心臟的兩個(gè)切片。與“正常心臟”相比，來自代表性心臟(其在4 ！的M.Thomas 溶液中儲(chǔ)存了 18小時(shí))的切片(圖12E和12F)顯示出增強(qiáng)的CD36染色。在具有InM SS-31 (圖12G禾口 12H)或IOOnM SS-20 (圖121和12J)的St. Thomas溶液中儲(chǔ)存的心臟中， CD36染色顯著降低。圖13，SS-31和SS-20減少了離體豚鼠心臟中的脂質(zhì)過氧化作用，其中離體豚鼠心臟在延長的(prolonged)冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。經(jīng)受在Thomas溶液中冷藏18 小時(shí)的心臟的HNE染色(圖13A)與非缺血心臟的HNE染色進(jìn)行對(duì)比(圖13B)。在貯存于 SS-31 (圖13C)或SS-20(圖13D)的心臟中，HNE染色減少。圖14，SS_31和SS-20消除了離體豚鼠心臟中的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其中該離體豚鼠心臟在持續(xù)的冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。在Thomas溶液中經(jīng)受18小時(shí)冷藏的心臟(圖14C和14D)；非缺血正常心臟(圖14A和14B)。在貯存于SS-31(圖14E和14F)或SS_20(圖 14G和14H)的心臟中沒有觀察到凋亡的細(xì)胞。圖15，SS-31和SS-20可維持離體豚鼠心臟中的冠狀動(dòng)脈流量，其中離體豚鼠心臟在延長的冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。單獨(dú)用心臟停搏液(M.Thomas溶液)或用包含InM SS-31 (圖15A)或100nMSS-20(圖15B)的St. Thomas溶液灌注豚鼠心臟3分鐘，然后經(jīng)受 18小時(shí)的冷缺血(40C )。圖16，SS-31防止對(duì)糖尿病小鼠近端小管的損傷。通過鏈脲霉素(STZ)注射5天來誘導(dǎo)糖尿病。在3周后獲得的腎切片顯示，在STZ處理的動(dòng)物中失去刷狀緣(圖16B)，而在未用STZ處理的小鼠中則沒有觀察到失去刷狀緣(圖16A)。在每日接受SS-31 (3mg/kg) 的用STZ處理的動(dòng)物中沒有觀察到刷狀緣的喪失(圖16C)。圖17，SS-31防止了糖尿病小鼠中腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。通過鏈脲霉素(STZ) 注射5天來誘導(dǎo)糖尿病。3周后獲得的腎切片顯示，在STZ處理的動(dòng)物中近端小管中凋亡的細(xì)胞顯著增加(圖17A，圖片b)，而在未用STZ處理的小鼠中則未觀察到近端小管中凋亡的細(xì)胞顯著增加(圖17A，圖片a)。在每日接受SS-31 C3mg/kg)的小鼠中未觀察到STZ誘導(dǎo)的凋亡(圖17A，圖片c)。SS-31療法顯著降低了由STZ引起的凋亡細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(圖 17B)。
具體實(shí)施例方式Jt本發(fā)明涉及通過某些芳族陽離子肽來減少⑶36表達(dá)。這些芳族陽離子肽是水溶性的和高極性的。盡管有這些性質(zhì)，但這些肽可以容易地穿透細(xì)胞膜。本發(fā)明所用的芳族陽離子肽包括最少3個(gè)氨基酸，并且優(yōu)選包括最少4個(gè)氨基酸， 氨基酸通過肽鍵共價(jià)相連。在本發(fā)明的芳族陽離子肽中存在的氨基酸的最大數(shù)目為大約20個(gè)，它們通過肽鍵共價(jià)相連。優(yōu)選地，氨基酸的最大數(shù)目為約12個(gè)，更優(yōu)選約9個(gè)，以及最優(yōu)選約6個(gè)。最佳地，在肽中存在的氨基酸的數(shù)目為4個(gè)。本發(fā)明所用的芳族陽離子肽的氨基酸可以是任何氨基酸。如在本文中所使用的， 術(shù)語“氨基酸”用來指任何包含至少一個(gè)氨基基團(tuán)和至少一個(gè)羧基基團(tuán)的有機(jī)分子。優(yōu)選地，至少一個(gè)氨基基團(tuán)是在羧基基團(tuán)的α位。氨基酸可以是天然存在的。天然存在的氨基酸包括，例如，二十種最常見的通常存在于哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)中的左旋(L)氨基酸，即，丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺 (Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(Ileu)、亮氨酸(Leu)、賴氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Wie)、脯氨酸(Pro)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、以及纈氨酸(Val)。其它天然存在的氨基酸包括，例如，在與蛋白質(zhì)合成無關(guān)的代謝過程中合成的氨基酸。例如，氨基酸鳥氨酸和瓜氨酸是在尿素產(chǎn)生過程中，在哺乳動(dòng)物代謝中合成的。天然存在的氨基酸的另一個(gè)實(shí)例包括羥脯氨酸(Hyp)。本發(fā)明所用的的肽可選地包含一種或多種非天然存在的氨基酸。最佳地，該肽沒有天然存在的氨基酸。該非天然存在的氨基酸可以是左旋(L-)氨基酸、右旋(D-)氨基酸、
7或其混合。非天然存在的氨基酸是那些氨基酸，其通常不是在生物體的正常代謝過程中合成的，并且并不天然存在于蛋白質(zhì)中。此外，本發(fā)明所用的非天然存在的氨基酸優(yōu)選還不被常見蛋白酶所識(shí)別。非天然存在的氨基酸可以存在于肽的任何位置。例如，非天然存在的氨基酸可以在N-端、C-端、或在N-端與C-端之間的任何位置。非天然氨基酸可以，例如，包括不存在于天然氨基酸中的烷基、芳基、或烷基芳基基團(tuán)。非天然烷基氨基酸的某些實(shí)例包括α -氨基丁酸、β -氨基丁酸、Y -氨基丁酸、δ -氨基戊酸、以及ε-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的某些實(shí)例包括鄰氨基苯甲酸、間氨基苯甲酸、以及對(duì)氨基苯甲酸。非天然烷基芳基氨基酸的某些實(shí)例包括鄰氨基苯乙酸、間氨基苯乙酸、對(duì)氨基苯乙酸、以及Y-苯基-β-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可以，例如，包括將一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)加入天然存在的氨基酸。例如，可以將一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)加到苯丙氨酸或酪氨酸殘基的芳香環(huán)的2'、 3'、4'、5'、或6'位的一個(gè)或多個(gè)，或加到色氨酸殘基的苯并環(huán)的4'、5'、6'、或7' 位的一個(gè)或多個(gè)。該基團(tuán)可以是可加入芳環(huán)的任何化學(xué)基團(tuán)。這種基團(tuán)的某些實(shí)例包括 支鏈或直鏈C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、或叔丁基、C1-C4烷基氧基(即烷氧基)、氨基、C1-C4烷基氨基和C1-C4=烷氨基(例如甲氨基、二甲氨基)、硝基、羥基、鹵素(即氟、氯、溴、或碘)。天然存在氨基酸的非天然存在的衍生物的某些具體實(shí)例包括正纈氨酸(Nva)和正亮氨酸(Nle)。本發(fā)明方法中所用的肽的氨基酸的修飾的另一個(gè)實(shí)例是肽的天冬氨酸或谷氨酸殘基的羧基基團(tuán)的衍生化。衍生化的一個(gè)實(shí)例是利用氨或利用伯胺或仲胺(例如甲胺、乙胺、二甲胺或二乙胺)的酰胺化作用。衍生化的另一個(gè)實(shí)例包括利用例如甲醇或乙醇的酯化作用。另一種這樣的修飾包括賴氨酸、精氨酸，或組氨酸殘基的氨基基團(tuán)的衍生化。例如，可以?；鲜霭被鶊F(tuán)。一些適宜的?；鶊F(tuán)包括，例如包含上述任何C1-C4烷基基團(tuán)的苯甲酰基基團(tuán)或烷?；鶊F(tuán)，如乙?；虮；鶊F(tuán)。非天然存在的氨基酸優(yōu)選是抗常見蛋白酶的，并且更優(yōu)選對(duì)常見蛋白酶不敏感。 抗蛋白酶或?qū)Φ鞍酌覆幻舾械姆翘烊淮嬖诘陌被釋?shí)例包括任何上述天然存在的L-氨基酸的右旋(D-)形式、以及L-和/或D-非天然存在的氨基酸。D-氨基酸通常并不存在于蛋白質(zhì)中，雖然它們存在于某些肽類抗生素中，其中肽類抗生素是通過不同于細(xì)胞的正常核糖體蛋白合成方法的方式而被合成的。如在本文中所使用的，D-氨基酸被認(rèn)為是非天然存在的氨基酸。為了使蛋白酶敏感性降到最小程度，本發(fā)明方法中所用的肽應(yīng)具有少于5個(gè)、優(yōu)選少于4個(gè)、更優(yōu)選少于3個(gè)、以及最優(yōu)選少于兩個(gè)由常見蛋白酶識(shí)別的相鄰的L-氨基酸， 而不考慮氨基酸是天然存在的還是非天然存在的。最佳地，該肽僅具有D-氨基酸，而沒有 L-氨基酸。如果肽包含蛋白酶敏感的氨基酸序列，則至少一個(gè)氨基酸優(yōu)選為非天然存在的 D-氨基酸，從而賦予蛋白酶抗性(蛋白酶耐受性，protease resistance) 0蛋白酶敏感序列的一個(gè)實(shí)例包括兩個(gè)或更多容易被常見蛋白酶(如內(nèi)肽酶和胰蛋白酶)切割的相鄰的堿性氨基酸。堿性氨基酸的實(shí)例包括精氨酸、賴氨酸以及組氨酸。重要的是，與肽中的氨基酸殘基總數(shù)相比，在生理pH下芳族陽離子肽具有最小數(shù)目的凈正電荷。在生理PH下凈正電荷的最小數(shù)目將在下文稱作(pm)。肽中氨基酸殘基的總數(shù)將在下文稱作(r)。下文提及的凈正電荷的最小數(shù)目均是在生理pH下。如在本文中所使用的術(shù)語“生理pH”是指哺乳動(dòng)物身體的組織和器官的細(xì)胞內(nèi)的正常pH。例如，人的生理pH通常為約 7. 4，但哺乳動(dòng)物的正常生理pH可以是從約7. 0至約7. 8的任何pH。如在本文中所使用的，術(shù)語“凈電荷”是指在肽中存在的氨基酸所攜帶的正電荷數(shù)目和負(fù)電荷數(shù)目的差值。在本說明書中，應(yīng)當(dāng)明了，凈電荷是在生理PH下測量的。在生理 PH下帶正電荷的天然存在的氨基酸包括L-賴氨酸、L-精氨酸、以及L-組氨酸。在生理pH 下帶負(fù)電荷的天然存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。通常，肽具有帶正電荷的N-末端氨基基團(tuán)和帶負(fù)電荷的C-末端羧基基團(tuán)。這些電荷在生理PH下彼此抵消。作為計(jì)算凈電荷的實(shí)例，肽=Tyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-Arg具有一個(gè)帶負(fù)電荷的氨基酸(即谷氨酸)和四個(gè)帶正電荷的氨基酸(即兩個(gè)精氨酸殘基、一個(gè)賴氨酸、以及一個(gè)組氨酸)。因此，上述肽具有三個(gè)凈正電荷。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，芳族陽離子肽在生理pH下的凈正電荷的最小數(shù)目 (Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)ω之間的關(guān)系為其中3Pm是小于或等于r+l的最大數(shù)。在該實(shí)施方式中，凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系如下
權(quán)利要求
1.芳族陽離子肽在制備用于減少細(xì)胞中CD36表達(dá)的藥物中的應(yīng)用，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及(e)芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，Pt也可以是1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包括D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述細(xì)胞是哺乳動(dòng)物細(xì)胞。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包括D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。
7.芳族陽離子肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中的特征為CD36表達(dá)增加的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，Pt也可以是1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述特征為CD36表達(dá)增加的疾病或病癥包括動(dòng)脈粥樣硬化。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述特征為CD36表達(dá)增加的疾病或病癥包括阿爾茨海默病。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述特征為CD36表達(dá)增加的疾病或病癥包括糖尿病。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述特征為CD36表達(dá)增加的疾病或病癥包括糖尿病并發(fā)癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
14.芳族陽離子肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中輸尿管梗阻的藥物中的應(yīng)用，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及(e)芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，Pt也可以是1。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包含Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
17.芳族陽離子肽在制備用于治療哺乳動(dòng)物中糖尿病腎病的藥物中的應(yīng)用，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，Pt也可以是1。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
20.一種用于減少取出的器官或組織中CD36表達(dá)的方法，所述方法包括使得所述器官與有效量的芳族陽離子肽接觸，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，Pt也可以是1。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
23.芳族陽離子肽在制備用于減少取出的器官或組織中CD36表達(dá)的藥物中的應(yīng)用，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中加是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，Pt也可以是1。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包含Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 (SS-20)。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6' Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于減少CD36表達(dá)的方法。該方法包括用使得細(xì)胞與有效量的芳族陽離子肽接觸，其中該芳族陽離子肽具有至少一個(gè)凈正電荷；最少4個(gè)氨基酸；最多大約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+1的最大數(shù)；以及芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a為1時(shí)，Pt也可以是1。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102552874SQ20121002897
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2006年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者劉少毅, 趙圣煦, 黑茲爾·H·塞托 申請(qǐng)人:科內(nèi)爾研究基金會(huì)