專利名稱：一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域，具體涉及一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病因未明的以關(guān)節(jié)破壞為主的慢性、全身性的自身免疫系統(tǒng)疾病，以青壯年較多，好發(fā)年齡為20-45歲，女性發(fā)病率高于男性，男女之比約1 3。其主要病理環(huán)節(jié)包括滑膜炎癥增生，血管翳形成，以及軟骨和骨組織的破壞等幾個方面。臨床研究發(fā)現(xiàn)RA關(guān)節(jié)內(nèi)新生血管增生的程度與患者的病情、滑膜增生及炎細胞浸潤的程度成正相關(guān)，抑制血管生成的藥物可以緩解RA的病情。目前臨床常用的治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物主要為甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、來氟米特以及TNFa拮抗劑。但現(xiàn)有的藥物在臨床應(yīng)用中很多病人并不能達到較好的療效， 或者因為副作用無法堅持長期用藥。此外，在發(fā)展中國家，一些有效的生物產(chǎn)品使用受限， 以及部分價格較高等因素，限制了他們的廣泛應(yīng)用。因此從中藥中開發(fā)出療效明確的抗RA 藥物，將具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物。本發(fā)明的另一目的是含上述中藥組合物的制劑。本發(fā)明的另一目的是制備上述制劑的方法。本發(fā)明進一步還包括了該中藥組合物或其制劑在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明提供的一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物，由以下重量份的中藥制成炮附子5-20份，桂枝5-30份，白術(shù)5-30份，炙卷柏5_20份。優(yōu)選地，該中藥組合物由以下重量份的中藥制成炮附子5-15份，桂枝10-20份， 白術(shù)6-20份，炙卷柏5-15份。進一步優(yōu)選，該中藥組合物由以下重量份的中藥制成炮附子10份，桂枝12份，白術(shù)15份，炙卷柏9份。本發(fā)明還提供了含有上述中藥組合物的制劑，該制劑由中藥組合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑組成。所述藥學上可接受的載體或稀釋劑是指藥學領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，選自填充劑、 粘合劑、崩解劑、潤滑劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或幾種。其中，所述填充劑選自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素或葡萄糖等；所述粘合劑選自纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；
所述潤滑劑選自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸鈣、碳酸氫鈉、微粉硅膠、滑石粉或硬脂酸鎂；所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐溫)等；所述矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊素、蔗糖素或糖精鈉。本發(fā)明提供的中藥組合物可以通過口服、鼻吸入、直腸或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。其中口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、顆粒劑、丸劑、滴丸、膠囊劑或粉劑；制成液體制劑如水或油懸浮劑或其他液體制劑如糖漿、口服液等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油性懸浮液等。本發(fā)明提供的中藥組合物優(yōu)選為片、膠囊、顆粒劑。本發(fā)明還提供了一種制備上述制劑的方法，包括以下步驟1)分別將炮附子、桂枝、白術(shù)、炙卷柏，粉碎，過篩，備用；2)稱取處方量的炮附子、桂枝、白術(shù)、炙卷柏與藥學上可接受的載體按照等量遞加法混合均勻，按照制劑的常規(guī)工藝制成制劑。本發(fā)明還提供了另外一種制備上述制劑的方法，包括以下步驟炮附子先煎30分鐘，然后加入桂枝、白術(shù)和炙卷柏，用水煎煮2-3次，每次加5-10 倍量的水，(混合后的藥物)每次煎煮時間為1-3小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度為 1. 03-1. 10，干燥，粉碎成細粉，過篩，與藥學上可接受的載體按照等量遞加法混合均勻，按照制劑的常規(guī)工藝制成制劑。本發(fā)明還提供了另外一種制備上述制劑的方法，包括以下步驟將炮附子、桂枝、白術(shù)和炙卷柏用乙醇回流提取2-3次，每次加5-10倍量的10-50%的乙醇，每次提取時間為1-3小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為 1. 03-1. 40，干燥，粉碎成細粉，過篩，與藥學上可接受的載體按照等量遞加法混合均勻，按照制劑的常規(guī)工藝制成制劑。本發(fā)明還提供了上述中藥組合物或其制劑在制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的中藥組合物具有以下優(yōu)點1、現(xiàn)代研究表明RA血管新生與中醫(yī)中絡(luò)脈病變密切相關(guān)。RA的病變部位主要在于筋膜、關(guān)節(jié)，其“絡(luò)病”的實質(zhì)是滑膜血管增生。王永炎院士認為痹癥(RA)為“新病入絡(luò)” 的代表病證，“毒損肢節(jié)絡(luò)脈、絡(luò)道亢變、絡(luò)脈虛滯”為其主要病機，主張“分證論治、截毒防變、通暢絡(luò)脈”的從“絡(luò)”論治法則。由此，“通絡(luò)法”是治療RA的重要法則。本發(fā)明是在中醫(yī)“絡(luò)病”理論指導下，針對RA寒濕阻絡(luò)證進行論治的代表方劑，療效確切。2、本發(fā)明提供的中藥組合物來源于《金匱要略》中桂枝附子湯、術(shù)附湯化裁，以熱性藥物(附子、桂枝、白術(shù)、卷柏)為主組成，針對RA寒濕阻絡(luò)證，有“驅(qū)寒除濕、通絡(luò)開痹” 之功。貫徹了針對RA “毒損肢節(jié)絡(luò)脈，絡(luò)道亢變，絡(luò)脈虛滯”的主要病機，以及在治療上強調(diào)分證論治(驅(qū)寒)、強調(diào)早期治療(截毒防變)、強調(diào)矯正病理(通暢絡(luò)脈)的“理、法”。經(jīng)過實驗證實，本發(fā)明提供的中藥組合物用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎療效確切。3、本發(fā)明從“絡(luò)病”與血管增生的關(guān)系入手，采用與人類RA病變特征相似的膠原誘導性關(guān)節(jié)炎小鼠模型和體外RA滑膜成纖維細胞系、靜脈內(nèi)皮細胞系，觀察本發(fā)明對RA滑膜血管增生及其調(diào)控途徑(VEGF/VEGF受體途徑和Ang/Tie-2信息通路)的影響，并探討了其抗RA滑膜血管新生的作用及機理。


圖1 對小鼠基質(zhì)膠栓子中血管形成的影響(100X)；圖2 對HUVEC趨化性遷移的影響(100 X)；圖3 對HUVEC管腔形成能力的影響(100 X)；圖4 對RA-HFLS趨化性遷移的影響(100 X)；圖中WL 2、4、8、16、32為不同濃度的藥物。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不應(yīng)用來限制本發(fā)明的范圍。實施例1 防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的顆粒劑1、中藥原料炮附子10kg、桂枝Ukg、白術(shù)Mkg、炙卷柏^ig。2、制備方法1)將桂枝、白術(shù)、炙卷柏用其重量8倍的水浸泡30min，備用；2)將炮附子置于不銹鋼煎藥鍋內(nèi)，加入其重量8倍的水，先浸泡30min，然后文火煎煮30min，加入步驟1)制備的藥及浸泡液，再煎煮1. 5h，用四層紗布過濾過濾，收集濾液；第二次加藥渣6倍的水煎煮lh，用四層紗布過濾，合并兩次煎煮的煎液，濾液濃縮至相對密度為1. 10 (30°C )，然后干燥，粉碎，即得中藥提取物。按照中藥提取物與乳糖、甜菊素和香精按照重量比為10 10 1 0.1配比，按照等量遞加法混合均勻，分裝，即得顆粒劑。實施例2 防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的膠囊劑1、中藥原料炮附子Mkg、桂枝20kg、白術(shù)10kg、炙卷柏meg。2、制備方法同實施例1。實施例3 防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的注射液1、中藥原料炮附子10kg、桂枝Ukg、白術(shù)Mkg、炙卷柏^ig。2、制備方法1)按照配比稱取藥材，然后加入8倍量30%乙醇，回流提取2小時， 濾過，收集濾液；2)步驟1)剩余的藥渣用5倍量30%乙醇回流提取1. 5小時，濾過，收集濾液；3)合并步驟1)、2)的濾液，減壓回收乙醇，水浴(60°C )濃縮至相對密度為1.03 的濃縮液干燥，粉碎成細粉，即得中藥提取物。4)用注射用水將中藥提取物稀釋為320mg/ml，0. 22um過濾，滅菌，即得注射液。實施例4 防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的膠囊劑1、中藥原料炮附子^g、桂枝Mkg、白術(shù)Wig、炙卷柏15kg。2、制備方法1)按照配比稱取藥材，然后加入6倍量50%乙醇，回流提取2小時，濾過，收集濾液；2)步驟1)剩余的藥渣用5倍量50%乙醇回流提取1. 5小時，濾過，收集濾液；3)合并步驟1)、2)的濾液，減壓回收乙醇，水浴(60°C)濃縮至相對密度為 1.34(60°C)的濃縮液，干燥，粉碎成細粉，即得中藥提取物。4)按照中藥提取物與硬脂酸鎂、淀粉重量比為10 1 1，將中藥提取物與硬脂酸鎂混合均勻，分裝，即得膠囊劑。實施例5 防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的膠囊劑1、中藥原料炮附子20kg、桂枝30kg、白術(shù)30kg、炙卷柏^g。2、制備方法分別稱取炮附子、桂枝、白術(shù)、炙卷柏，粉碎，過40目篩，備用；然后稱取IOkg的淀粉，3kg的硬脂酸鎂，與粉碎的中藥按照等量遞加法混合均勻，分裝，即得膠囊。實驗例1 對CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜血管生成、血管標志物⑶31表達、血管密度的影響1、實驗動物本試驗所采用動物為健康、雄性DA大鼠(哈醫(yī)大二院動物實驗中心)，SPF級，體重170 士 5g。恒溫、恒濕喂養(yǎng)3天。實驗期間自由飲水，飼固體飼料，喂養(yǎng)于中國中醫(yī)科學院基礎(chǔ)理論研究所實驗動物中心。2、實驗分組及方法本試驗所采用造模方法按將0. lmol/L冰醋酸溶液加入牛II型膠原(購自 Chondrex公司，批號08(^80)中，4°C過夜，再加入等體積不完全弗氏佐劑(Chondrex公司， 批號090070)充分乳化，得到終濃度為lmg/ml的膠原乳化劑。除正常對照組外給予大鼠尾根部2-3cm處皮內(nèi)注射膠原乳劑(100 μ 1/只)，注射當日記為免疫第0天(DO)，第7天 (D7)再次注射同等量膠原乳化劑，激活免疫。正常對照組以等量生理鹽水對照處理。將DA大鼠隨機分8組，S卩正常組，模型組，試驗1低劑量組(給予實施例1制備的顆粒劑，按照每公斤體重給予6. 9g(按照生藥量計，下同))，試驗1高劑量組(給予實施例1制備的顆粒劑，劑量為13. 8g/kg體重)、試驗2組(給予實施例2制備的膠囊，劑量為 10. 4g/kg體重)、試驗3組(給予實施例4制備的膠囊，劑量為10. 4g/kg體重)、試驗4組 (給予實施例5制備的膠囊，劑量為10. 4g/kg體重)，其按照大鼠給藥容積按照10ml/kg體重灌胃，正常組和模型組灌服等容積蒸餾水每天1次，連續(xù)給藥35天。3、組織取材末次給藥次日大鼠眼眶后靜脈叢取血，4°C靜置Ih后，3000rpm離心15min，取血清，-20°C保存，以備血清學檢測。使用滅菌器械，無菌條件下取左右后肢膝、踝關(guān)節(jié)，剝?nèi)テっ?，?%多聚甲醛溶液固定。4、檢測指標4. 1大體指標4. 1. 1關(guān)節(jié)炎指數(shù)自免疫8天開始，每2-3天進行一次臨床積分，每足4分制，共 16 分。標準見表 1 (ARTHRITIS&RHEUMATISM. 1996 ；39 (3) :515-521)表1 關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分標準0份1分2分3分4分關(guān)節(jié)炎指數(shù)無紅腫小趾關(guān)節(jié)紅腫趾關(guān)節(jié)和足跖腫脹踝關(guān)節(jié)以下的足爪腫脹包括踝關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹4. 1. 2關(guān)節(jié)炎發(fā)生率以至少有一只爪臨床積分彡2分判斷為關(guān)節(jié)炎發(fā)生。4. 2關(guān)節(jié)影像學通過micro-CT，評價關(guān)節(jié)損傷情況。4. 3關(guān)節(jié)病理損傷所有動物的膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)，用4%多聚甲醛固定，10% EDTA脫鈣，常規(guī)切片，蘇木素-伊紅(HE)染色。OLYMPUS光學顯微鏡觀察關(guān)節(jié)滑膜、軟骨和骨病理改變，以及滑膜血管增生情況。4. 3. 1炎癥關(guān)節(jié)(膝、踝)病理從炎癥細胞浸潤、血管翳形成、軟骨破壞和骨侵蝕等四方面進行微積分，標準見表2。參考(Arthritits Rheum 1999，43 :498-506)表2 炎癥關(guān)節(jié)(膝、踝)病例微積分
權(quán)利要求
1.一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物由以下重量份的中藥制成炮附子5-20份、桂枝5-30份、白術(shù)5-30份和炙卷柏5_20份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物由以下重量份的中藥制成炮附子5-15份、桂枝10-20份、白術(shù)6-20份和炙卷柏5_15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物由以下重量份的中藥制成炮附子10份、桂枝12份、白術(shù)15份和炙卷柏9份。
4.含權(quán)利要求1-3任一項所述的中藥組合物的制劑，其特征在于，該制劑由中藥組合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，所述制劑為片劑、顆粒劑、丸劑、滴丸、膠囊劑、粉劑、糖漿或口服液。
6.一種制備權(quán)利要求4或5所述制劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟1)分別將炮附子、桂枝、白術(shù)、炙卷柏，粉碎，過篩，備用；2)稱取處方量的炮附子、桂枝、白術(shù)、炙卷柏與藥學上可接受的載體按照等量遞加法混合均勻，按照制劑的常規(guī)工藝制成制劑。
7.一種制備權(quán)利要求4或5所述制劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟炮附子先煎30分鐘，然后加入桂枝、白術(shù)和炙卷柏，用水煎煮2-3次，每次加5-10倍量的水， 混合后的中藥每次煎煮時間為1-3小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度為1. 03-1. 10，干燥，粉碎成細粉，過篩，與藥學上可接受的載體按照等量遞加法混合均勻，按照制劑的常規(guī)工藝制成制劑。
8.一種制備權(quán)利要求4或5所述制劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將炮附子、桂枝、白術(shù)和炙卷柏用乙醇回流提取2-3次，每次加5-10倍量的10-50%的乙醇，每次提取時間為1-3小時，過濾，合并濾液，濾液濃縮至相對密度為1.03-1. 40，干燥，粉碎成細粉，過篩，與藥學上可接受的載體按照等量遞加法混合均勻，按照制劑的常規(guī)工藝制成制劑。
9.權(quán)利要求1-3任一項所述的中藥組合物或權(quán)利要求4或5所述的制劑在制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治類風濕性關(guān)節(jié)炎的中藥組合物，該中藥組合物是由以下重量份的中藥制成炮附子5-20份，桂枝5-30份，白術(shù)5-30份，炙卷柏5-20份。本發(fā)明還提供了含該中藥組合物的制劑及其制備方法。經(jīng)過實驗證實，本發(fā)明提供的中藥組合物治療類風濕性關(guān)節(jié)炎療效確切。
文檔編號A61P19/02GK102526238SQ20121002907
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者劉春芳, 孔祥英, 林娜 申請人:中國中醫(yī)科學院中藥研究所