專利名稱:一種微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法
一種微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于納米材料技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種磁共振成像造影劑的制備方法。
技術(shù)背景
現(xiàn)代分子成像技術(shù)是基于細(xì)胞水平的高分辨成像,其中磁共振成像憑借其較高的分辨率、對(duì)人體無電離輻射損傷、多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)已得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。為了提高磁共振診斷的敏感性和特異性,增強(qiáng)信號(hào)對(duì)比度和提高軟組織圖像的分辨率,人們開始研究磁共振成像造影劑。造影劑的種類有順磁性造影劑、鐵磁性造影劑和超順磁性造影劑。 目前臨床使用的造影劑多為順磁性造影劑,存在著弛豫效能低、藥物用量大、費(fèi)用昂貴等不足。如何得到高效低毒的造影劑已成為人們研究的熱點(diǎn)。
順磁性造影劑常見的制備方法是將有效磁矩較大的金屬離子與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合, 形成穩(wěn)定螯合物,如Gd-DTPA、Gd-D0TA等線型、環(huán)系多胺多羧類螯合物。該類造影劑借助中心金屬離子與配體間的強(qiáng)相互作用形成穩(wěn)定的小分子順磁性螯合物,使其毒性降低。然而弛豫效能較低是此類造影劑的明顯缺陷。隨后,以無機(jī)多孔材料作為順磁性金屬中心的載體制備出一系列新型順磁性造影劑,如負(fù)載Gd3+的NaY沸石或AlTUD-I介孔材料等。此類造影劑可明顯提高弛豫效能,但材料的尺寸較大,單分散性較差,順磁金屬離子容易泄露而導(dǎo)致材料的毒性較大。這些缺點(diǎn)限制了無機(jī)載體與順磁金屬結(jié)合作為磁共振成像造影劑在臨床應(yīng)用中的進(jìn)一步研究。
納米沸石具有規(guī)則有序的孔道結(jié)構(gòu)和巨大的外表面積,其特有的離子交換、吸附和催化性質(zhì)已被廣泛應(yīng)用于工業(yè)、生物、醫(yī)藥等各個(gè)領(lǐng)域,在高新技術(shù)先進(jìn)材料領(lǐng)域中也表現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。將納米沸石功能化后作為磁共振成像造影劑的優(yōu)勢體現(xiàn)在以下方面。首先,納米沸石特有的孔道結(jié)構(gòu)確保了順磁金屬在孔道內(nèi)穩(wěn)定存在而不泄露,降低了造影劑的毒性,其弛豫效能也遠(yuǎn)高于目前臨床使用的造影劑,可明顯提高成像對(duì)比度。其次, 納米尺寸的粒子可以進(jìn)入人體內(nèi)的血液循環(huán)系統(tǒng),其良好的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性為臨床應(yīng)用提供了可能。最后,納米沸石巨大的外表面積和可控的外表面性質(zhì)可實(shí)現(xiàn)特征官能團(tuán)的修飾或蛋白吸附。所以,納米沸石作為磁共振成像造影劑具有高效性與低毒性,并且有可能實(shí)現(xiàn)臨床診斷與治療結(jié)合一體。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以納米沸石為載體負(fù)載磁性金屬離子制備磁共振成像造影劑的方法,得到具有良好的水溶性與單分散性、較高弛豫效能、良好的穩(wěn)定性、毒性較低的納米造影粒子。
本發(fā)明提出的制備磁共振成像造影劑的方法,具體步驟如下(1)利用微波輔助水熱合成方法制備納米沸石;(2)利用微波輔助高級(jí)氧化法消解納米沸石有機(jī)模板劑;(3)將經(jīng)消解的納米沸石加入到過渡金屬離子或稀土金屬離子溶液中,再加入適量的水以調(diào)節(jié)金屬離子濃度;(4)用HCl調(diào)節(jié)上述溶液體系的pH,并超聲使溶液體系均勻;(5)密閉該溶液體系,放入微波反應(yīng)器中,進(jìn)行微波輻照;(6)反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)物反復(fù)洗滌。
本發(fā)明中,所述沸石為以SOD、MFI、BEA或LTA等為代表的各種納米沸石。
本發(fā)明中,所述的過渡金屬離子可以是Mn2+、Fe3\ Co2+、Ni2+或Cu2+等,稀土金屬離子可以是Gd3+或La3+等。
本發(fā)明中,所述溶液體系的沸石含量為50-200 mg,溶液體系的總體積為5-20 mL, 溶液體系的金屬離子的濃度為0.005-0. 06 M0
本發(fā)明中,所用HCl的濃度為0. 08-0. 20 M,優(yōu)選濃度為0. 10-0. 15M,調(diào)節(jié)溶液體系的 PH 為 3. 0-6.5。
本發(fā)明中,所述的微波輻照時(shí)間為5-30分鐘,微波反應(yīng)器中的溫度控制在80-220 。C,優(yōu)選140-180 °C ;壓力控制在0-300 psi,優(yōu)選50-200 psi ;微波功率控制在10-200瓦, 優(yōu)選60-150瓦。
本發(fā)明方法操作簡便,設(shè)備簡單,反應(yīng)迅速。利用沸石特有的離子交換性質(zhì),以及微波輻照的選擇性加熱效應(yīng),使得金屬離子迅速與納米沸石骨架中原有的陽離子交換(金屬離子的交換度為0. 020-0. 33),并以靜電相互作用穩(wěn)定結(jié)合于納米沸石空曠的孔道內(nèi),得到過渡金屬或稀土金屬交換的納米沸石。而且納米沸石中的金屬離子不影響孔道內(nèi)水分子的自由進(jìn)出,從而得到具有較高弛豫效能且穩(wěn)定的磁共振成像造影劑。
本發(fā)明方法制備的磁共振成像造影劑粒子尺寸小,水溶性與單分散性好,弛豫效能高,毒性低,具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
圖1為造影劑Gd-SOD納米沸石的掃描電鏡照片。
圖2為造影劑Gd-SOD納米沸石的透射電鏡照片。
圖3為造影劑Gd-SOD納米沸石的粉末X-光衍射圖譜。
圖4為造影劑Gd-SOD納米沸石的Al-魔角旋轉(zhuǎn)核磁共振圖譜。
圖5為造影劑Gd-SOD納米沸石的弛豫效能圖譜。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1將100 mg已祛除有機(jī)模板劑的納米沸石SOD加入到10 mL 0. 04 M的GdCl3溶液中; 滴加2滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 5. 5,超聲使體系均勻。
密閉該體系并轉(zhuǎn)移至微波反應(yīng)器中,設(shè)定輻照溫度140 °C,輻照時(shí)間10分鐘,輻照最大功率100瓦。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,將產(chǎn)物16000 r/min條件下離心,棄掉上清液, 如此反復(fù)洗滌至上層清液中滴入硝酸銀溶液后無白色絮狀沉淀出現(xiàn)。
實(shí)施例2用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將微波輻照溫度改為160 °C。
實(shí)施例3用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將微波輻照溫度改為180 °C。
實(shí)施例4用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將微波輻照最大功率改為70瓦。
實(shí)施例5用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將微波輻照最大功率改為150瓦。
實(shí)施例6用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將微波輻照時(shí)間改為20分鐘。
實(shí)施例7用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將微波輻照時(shí)間改為30分鐘。
實(shí)施例8用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將納米沸石SOD的投量改為200 mg。
實(shí)施例9用與實(shí)施例3類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將GdCl3的濃度改為0. 005 M0
實(shí)施例10用與實(shí)施例3類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將GdCl3的濃度改為0. 02 M0
實(shí)施例11用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將金屬離子溶液改為LaCl3,并且滴加3滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 4. 5,超聲使體系均勻。
實(shí)施例12用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將金屬離子溶液改為!^Cl3,并且滴加5滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 3. 0,超聲使體系均勻。
實(shí)施例13用與實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),但將金屬離子溶液改為CoCl2,并且滴加2滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 5. 0,超聲使體系均勻。
實(shí)施例14將100 mg已祛除有機(jī)模板劑的納米沸石BEA加入到10 mL 0. 02 M的CoCl2溶液中; 滴加2滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 5. 0,超聲使體系均勻。
密閉該體系并轉(zhuǎn)移至微波反應(yīng)器中,設(shè)定輻照溫度150 °C,輻照時(shí)間20分鐘,輻照最大功率80瓦。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,將產(chǎn)物14000 r/min條件下離心,棄掉上清液,如此反復(fù)洗滌至上層清液中滴入硝酸銀溶液后無白色絮狀沉淀出現(xiàn)。
實(shí)施例15將100 mg已祛除有機(jī)模板劑的納米沸石ZSM-5加入到10 mL 0. 04 MWi^Cl3溶液中; 滴加5滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 3. 0,超聲使體系均勻。
密閉該體系并轉(zhuǎn)移至微波反應(yīng)器中,設(shè)定輻照溫度120 °C,輻照時(shí)間20分鐘,輻照最大功率60瓦。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,將產(chǎn)物14000 r/min條件下離心,棄掉上清液,如此反復(fù)洗滌至上層清液中滴入硝酸銀溶液后無白色絮狀沉淀出現(xiàn)。
實(shí)施例16將100 mg已祛除有機(jī)模板劑的納米沸石ZSM-5加入到10 mL 0. 02 M的CuCl2溶液中; 滴加1滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 6. 0,超聲使體系均勻。
密閉該體系并轉(zhuǎn)移至微波反應(yīng)器中,設(shè)定輻照溫度100 °C,輻照時(shí)間20分鐘,輻照最大功率50瓦。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,將產(chǎn)物14000 r/min條件下離心,棄掉上清液,如此反復(fù)洗滌至上層清液中滴入硝酸銀溶液后無白色絮狀沉淀出現(xiàn)。
實(shí)施例17將100 mg已祛除有機(jī)模板劑的納米沸石LTA加入到10 mL 0. 04 M的CoCl2溶液中; 滴加2滴濃度為0. 1 M的HCl調(diào)節(jié)體系的pH 5. 0,超聲使體系均勻。
密閉該體系并轉(zhuǎn)移至微波反應(yīng)器中,設(shè)定輻照溫度130 °C,輻照時(shí)間10分鐘,輻照最大功率70瓦。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,將產(chǎn)物16000 r/min條件下離心,棄掉上清液,如此反復(fù)洗滌至上層清液中滴入硝酸銀溶液后無白色絮狀沉淀出現(xiàn)。
實(shí)施例1-實(shí)施例10制備的磁共振成像造影劑Gd-SOD具有不同的Gd含量,并且在磁共振成像中對(duì)應(yīng)不同的弛豫效能,是一類高效低毒的順磁性造影劑,對(duì)T1加權(quán)成像有貢獻(xiàn)。實(shí)施例12、實(shí)施例15制備的磁共振成像造影劑狗-SOD、Fe-ZSM-5是一類鐵磁性造影劑,對(duì)T2加權(quán)成像有貢獻(xiàn)。實(shí)施例13、實(shí)施例14、實(shí)施例17制備的磁共振成像造影劑 Co-SOD, Co-ΒΕΑ, Co-LTA是一類超順磁性造影劑,對(duì)T1和T2加權(quán)成像均有貢獻(xiàn)。
上述過渡金屬、稀土金屬交換的納米沸石中金屬的交換度計(jì)算公式交換度=金屬離子的摩爾數(shù)/納米沸石中鋁的摩爾數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法,其特征在于具體步驟如下(1)利用微波輔助水熱合成方法制備納米沸石;(2)利用微波輔助高級(jí)氧化法消解納米沸石有機(jī)模板劑;(3)將經(jīng)消解的納米沸石加入到適量的過渡金屬離子或稀土金屬離子溶液中,再加入適量的水調(diào)節(jié)金屬離子濃度;(4)用HCl調(diào)節(jié)上述溶液體系的pH,并超聲使溶液體系均勻;(5)密閉該溶液體系,放入微波反應(yīng)器中,進(jìn)行微波輻照;(6)反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)物反復(fù)洗滌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法,其特征在于步驟 (3)中所述過渡金屬離子為Mn2+、i^3+、C02+、Ni2+或Cu2+,所述稀土金屬離子為Gd3+或La3+ ;金屬離子溶液的濃度為0. 005-0. 06 M ;溶液體系的沸石含量為50-200 mg ;溶液體系的總體積為 5-20 mL。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法,其特征在于步驟中所用鹽酸濃度為0. 08-0. 20 M,調(diào)節(jié)溶液體系的pH為3. 0-6. 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法,其特征在于步驟(5)中所述的微波輻照時(shí)間為5-30分鐘,微波反應(yīng)器中的溫度控制在80-220 °C,壓力控制在0-300 psi,微波功率控制在10-200瓦。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法,其特征在于所述納米沸石為以SOD、MFI、BEA或LTA。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微波輔助制備磁共振成像造影劑的方法,其特征在于金屬離子的交換度為0. 020-0. 33。
全文摘要
本發(fā)明屬于納米材料技術(shù)領(lǐng)域,具體為一種微波輔助制備納米沸石磁共振成像造影劑的方法。本發(fā)明是將合成好的納米沸石經(jīng)微波輔助消解有機(jī)模板劑后加入到一定濃度的過渡金屬或稀土金屬離子溶液中;用鹽酸調(diào)節(jié)pH;然后放入微波反應(yīng)器,進(jìn)行微波輻照;最后反復(fù)洗滌;得到過渡金屬或稀土金屬交換的納米沸石,可作為磁共振成像造影劑。本發(fā)明操作簡便,設(shè)備簡單,反應(yīng)迅速??芍苽漤槾判?、鐵磁性或超順磁性磁共振成像造影劑,且造影劑的尺寸粒徑小,水溶性和單分散性好,穩(wěn)定性高,弛豫效能高,毒性低。這類磁共振成像造影劑具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K49/06GK102552940SQ20121003945
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者唐頤, 張亞紅, 閆玥兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)