專利名稱：一種鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑活性的新型化合物、所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物和藥物組合物在制備SGLT2抑制劑類藥物中的用途。
背景技術(shù)：
研究數(shù)據(jù)表明，全球糖尿病患者已由2000年的I. 5億增加到2. 8億，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂薪?億人患糖尿病。糖尿病可導(dǎo)致感染、心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞疽等，給患者的身心健康和正常生活帶來巨大的影響和傷害。從病理上，糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對或者相對不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥。世界衛(wèi)生組織將糖尿病分為四種類型1型糖尿病、2型糖尿病、續(xù)發(fā)糖尿病和妊娠期 糖尿病。不同類型的糖尿病都會導(dǎo)致胰腺中的P細(xì)胞不能產(chǎn)生足量的胰島素以降低血糖的濃度，導(dǎo)致高血糖癥的發(fā)生。其中2型糖尿病(NIDDM)也稱非胰島素依賴型糖尿病，常出現(xiàn)在成年人、特別是肥胖癥患者身上，占糖尿病患者90%以上，危害尤為嚴(yán)重。2型糖尿病早期患者可以通過改善生活方式(如健康飲食，適量運(yùn)動等)來控制，大多數(shù)患者則需通過口服降糖藥物或胰島素注射來幫助控制體內(nèi)血糖，但治療途徑及其治療效果有限。2型糖尿病的特征在于因過量肝葡萄糖產(chǎn)生和外周胰島素抗性所致的高血糖。高血糖被認(rèn)為是形成糖尿病并發(fā)癥的主要危險因素，并且可能與見于晚期NIDDM的胰島素分泌受損直接相關(guān)。因此一般認(rèn)為，NIDDM患者的血糖正常化將改善胰島素的作用，并抵消糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。已知在正常生理狀態(tài)下，尿中沒有糖。其原因在于，血液經(jīng)腎小球?yàn)V過，血糖全部濾到原尿后，經(jīng)過腎的近曲小管后全部被重吸收。此重吸收過程通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)進(jìn)行。SGLT包括SGLTl和SGLT2，其中SGLTl表達(dá)于小腸和腎近曲小管較遠(yuǎn)端的S3節(jié)段中，吸收約10%的糖；SGLT2主要表達(dá)于腎近曲小管前SI節(jié)段中，90%以上的葡萄糖重吸收由該處的SGLT2負(fù)責(zé)。因此抑制SGLT、特別是抑制SGLT2可以進(jìn)而抑制糖的重吸收，從而使糖經(jīng)尿排出。已有研究證明，給糖尿病模型動物施用SGLT2抑制劑，可改善胰島素對糖血的反應(yīng)，提高胰島素的敏感性，并延遲腎病和神經(jīng)病的發(fā)病。因此，針對2型糖尿病患者，對SGLT2的選擇性抑制可能會增加葡萄糖在尿中的排泄，從而使血漿葡萄糖正?；纱嗽黾右葝u素的敏感性，并延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。因而，將SGLT2的選擇性抑制劑用作藥物將有助于治療、改善或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病的發(fā)作和發(fā)展。已提出采用抑制SGLT2的化合物作為抗糖尿病藥物的候選物，并已經(jīng)開發(fā)了一些C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑，例如以下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物達(dá)格列嗪(Dapagliflozin)^ycl v
HO
HOTOH
OH達(dá)格列嗪(本發(fā)明其它部分稱為“化合物I”)由百時美施貴寶和阿斯利康共同研發(fā)，并已授權(quán)阿斯利康公司開發(fā)和上市。據(jù)報道，達(dá)格列嗪比現(xiàn)有治療藥物格列吡嗪能更成功地維持較低的血糖水平。但目前的試驗(yàn)結(jié)果表明達(dá)格列嗪在體內(nèi)半衰期、吸收性方面尚存在一定的缺陷。因此，本領(lǐng)域仍然需要開發(fā)新型的安全、具有口服活性的糖尿病治療藥劑，特別是需要開發(fā)新型的C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑，從而克服現(xiàn)有療法的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明對現(xiàn)有的C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，以改善此類藥物的半衰期、吸收性能和藥理活性，從而獲得有應(yīng)用價值的活性化合物。本發(fā)明的藥理研究試驗(yàn)表明，所得到的新型化合物可以作為更高效的SGLT2抑制劑，并且具有半衰期更長，更易吸收等優(yōu)點(diǎn)，因此具有廣闊的應(yīng)用前景。此外，相比已有的C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑而言，本發(fā)明的化合物合成方法具有操作簡單、條件溫和、收率高等優(yōu)點(diǎn)，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT2)抑制劑活性的新型化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，以解決現(xiàn)有抗糖尿病及相關(guān)疾病治療的不足。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物的制備方法。本發(fā)明的再一個目的在于提供所述化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物在制藥方面的用途。本發(fā)明的又一個目的在于提供以所述化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物為主要活性成分的藥物組合物。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下一方面，本發(fā)明提供了一種式I所示化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，
權(quán)利要求
1.一種式I所示化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物如式Ia所示
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，所述R3是_0CH2CF3、-OCH2CHF2、或-OCH2CH2F ； 優(yōu)選地，所述R3是-OCH2CF315
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，X1和X2同時是氫或F。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，Rl優(yōu)選是鹵素，進(jìn)一步優(yōu)選Cl ； 優(yōu)選地，R2是氫； 優(yōu)選地，R4是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下
7.—種權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物的制備方法，所述制備方法包括使式IX所示化合物與式X所示化合物反應(yīng)的步驟，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟 (I)使式III所示化合物與三甲基苯磺酰氯反應(yīng)生成式IX所示化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中使式III所示化合物與三甲基苯磺酰氯在N-甲基嗎啉存在下反應(yīng)； 優(yōu)選地，所述步驟(4)包括在三乙基硅氫、三氟化硼-乙醚作用下使所述羰基充分還原；或者，所述步驟(4)包括在1，2_乙二硫醇和三氟化硼-2乙酸作用下使所述羰基形成二硫戊環(huán)，然后經(jīng)選擇性鹵素試劑作用形成鹵代烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物在制備C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑類藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物在制備治療、預(yù)防或延緩下述疾病的藥物中的用途糖尿病、聞血糖、聞膜島素血癥、聞脂血癥、肥胖癥、X綜合征、聞甘油二酷血癥、動脈粥樣硬化、聞血壓、或糖尿病并發(fā)癥； 優(yōu)選地,所述糖尿病并發(fā)癥為糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、或糖尿病性腎?。? 優(yōu)選地,所述疾病為糖尿病,進(jìn)一步優(yōu)選II型糖尿病。
12.—種藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、栓劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、口服溶液劑、注射用小針、注射用凍干粉針或大輸液； 優(yōu)選地，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括下述的一種或多種稀釋劑、增溶劑、崩解劑、懸浮劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、矯味劑、甜味劑、抗氧化劑、表面活性劑、防腐劑、包裹劑、和色素。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含一種或多種選自下述的藥劑抗糖尿病劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗動脈粥樣硬化劑、和降脂劑； 優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含抗糖尿病劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式I所示化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、多晶型體、對映體或外消旋混合物，其中，R1和R2獨(dú)立地是氫、-OH、烷基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、或鹵素；R3是環(huán)烷基、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2F、或-OCH2CH3；R4是氫、-OH、-O芳基、-OCH2芳基、烷基、環(huán)烷基、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、OCH2CH2F、或鹵素；A是-CX1X2，其中X1和X2獨(dú)立地是H、F、Cl，并且當(dāng)X1和X2都是H時，R3不能是-OCH2CH3。該化合物具有鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑活性。本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及所述化合物和藥物組合物在制備SGLT2抑制劑類藥物和治療相關(guān)疾病中的用途。
文檔編號A61P3/04GK102757415SQ20121004020
公開日2012年10月31日 申請日期2012年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月25日
發(fā)明者王志巖 申請人:北京普祿德醫(yī)藥科技有限公司