專(zhuān)利名稱(chēng)：卡莫司汀的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種卡莫司汀的醫(yī)藥新用途。
背景技術(shù)：
各種精神活性物質(zhì)依賴(lài)是一類(lèi)廣泛發(fā)生的精神疾病。物質(zhì)依賴(lài)的癥狀表現(xiàn)為無(wú)法克制地、過(guò)量地尋求吸食精神活性類(lèi)物質(zhì)(包括阿片類(lèi)藥物、可卡因類(lèi)藥物、苯丙胺類(lèi)藥物和大麻類(lèi)藥物等)。長(zhǎng)期戒斷精神活性物質(zhì)可以一定程度上消除對(duì)精神活性物質(zhì)的軀體依賴(lài)性，但戒斷后的患者仍有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前在中國(guó)已有專(zhuān)利保護(hù)的抑制藥物依賴(lài)后復(fù)吸的藥物有納曲酮皮下植入劑、四羥巴馬汀制品和復(fù)方中草藥制劑。藥物卡莫司汀，又名Carmusitne、氯乙亞硝脲、卡氮芥、BCNU,商品英文名為 Carmusitne，有效成分為一種小分子化合物，名為BCNU，又名FIVB，BiCNU或Nitrumon，化學(xué)名稱(chēng)為 N, N' -Bis (2-Chloroethyl)-N-Nitrosourea 或 I, 3_Bis (2_Chloroethyl)-I-Nitr o-sourea)?，F(xiàn)在臨床用于腫瘤的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供卡莫司汀的一種醫(yī)藥新用途。本發(fā)明所提供的卡莫司汀的醫(yī)藥新用途是其在制備預(yù)防和/或治療精神活性物質(zhì)依賴(lài)與復(fù)吸的產(chǎn)品中的應(yīng)用。本發(fā)明中所述精神活性物質(zhì)包括阿片類(lèi)物質(zhì)、可卡因類(lèi)物質(zhì)、苯丙胺類(lèi)物質(zhì)以及大麻類(lèi)等各類(lèi)精神活性物質(zhì)。所述阿片類(lèi)物質(zhì)包括天然和合成的各種阿片類(lèi)物質(zhì)，具體為從天然來(lái)源的阿片中提取的有效成分如嗎啡，可待因等，以及將其有效成分加工獲得的產(chǎn)品如海洛因，還有人工合成具有類(lèi)似阿片作用的藥物如哌替啶，美沙酮等。所述可卡因類(lèi)物質(zhì)為可卡因，所述苯丙胺類(lèi)物質(zhì)為苯丙胺、甲基苯丙胺和/或搖頭丸，所述大麻類(lèi)物質(zhì)包括活性成分為四氫大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制劑。本發(fā)明中所述產(chǎn)品具體為藥物。以卡莫司汀為有效成分制備的預(yù)防和/或治療精神活性物質(zhì)依賴(lài)與復(fù)吸的產(chǎn)品抑，也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。需要的時(shí)候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。以卡莫司汀為活性成分制備的預(yù)防和/或治療精神活性物質(zhì)依賴(lài)與復(fù)吸的產(chǎn)品可以制成注射液、皮下埋植劑、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。效果實(shí)驗(yàn)證明藥物卡莫司汀(30mg/kg)能夠長(zhǎng)期有效抑制阿片類(lèi)物質(zhì)依賴(lài)的動(dòng)物(嗎啡自身給藥模型下)藥物戒斷后的自發(fā)覓藥行為，并且不影響動(dòng)物的活動(dòng)性。因?yàn)楦黝?lèi)精神活性物質(zhì)依賴(lài)的神經(jīng)機(jī)制和腦內(nèi)通路類(lèi)似，因此適用于各類(lèi)精神活性物質(zhì)依賴(lài)。此結(jié)果對(duì)于臨床防治藥物依賴(lài)的復(fù)發(fā)有潛在的應(yīng)用價(jià)值。


圖I為即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組大鼠在嗎啡依賴(lài)行為(嗎啡自身給藥)訓(xùn)練的最后三天，有效鼻觸(能獲得嗎啡注射的正確行為)水平(圖1-A)和無(wú)效鼻觸(不能獲得嗎啡注射的無(wú)效行為)水平(圖1-B)。圖2為即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組大鼠在嗎啡自身給藥消退的最后三天，有效鼻觸水平(圖2-A)和無(wú)效鼻觸水平(圖2-B)。圖3為生理鹽水組和卡莫司汀組大鼠在分別靜脈注射生理鹽水和卡莫司汀30mg/ kg后，經(jīng)低劑量嗎啡誘導(dǎo)復(fù)發(fā)的有效鼻觸水平與無(wú)效鼻觸水平。圖4為上述兩組大鼠在分別靜脈注射卡莫司汀30mg/kg和生理鹽水之后，經(jīng)低劑量嗎啡誘導(dǎo)復(fù)發(fā)中的自發(fā)活動(dòng)水平。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例I、靜脈注射卡莫司汀30mg/kg抑制嗎啡依賴(lài)的大鼠經(jīng)低劑量嗎啡誘導(dǎo)的復(fù)發(fā)I、材料體重約270-300克的SD雄性大鼠(約65日齡，中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)。藥品鹽酸嗎啡注射液(沈陽(yáng)第一制藥廠(chǎng)生產(chǎn)，原液濃度為10mg/ml，使用時(shí)用無(wú)菌生理鹽水稀釋到lmg/ml)，卡莫司汀注射液(天津金耀氨基酸有限公司生產(chǎn)，使用時(shí)用無(wú)菌生理鹽水稀釋到12. 5mg/ml)。本實(shí)驗(yàn)采用的自身給藥實(shí)驗(yàn)裝置購(gòu)自安來(lái)軟件科技有限公司，規(guī)格為 29cmX29cmX26cm的，由箱體和控制軟件兩部分組成，箱體前后壁和頂部為透明的有機(jī)玻璃，左右兩側(cè)壁為不銹鋼板，底板為不銹鋼柵欄。整個(gè)箱體置于干燥、隔音、通風(fēng)的木質(zhì)柜子中，箱內(nèi)設(shè)有白色LED光源(以下稱(chēng)籠燈)與一個(gè)蜂鳴發(fā)聲器，并設(shè)有一個(gè)液體蠕動(dòng)泵及其導(dǎo)管。箱內(nèi)右壁距底板3cm高有兩個(gè)左右對(duì)稱(chēng)的鼻觸孔，每個(gè)鼻觸孔內(nèi)有藍(lán)色LED指示燈 (以下稱(chēng)指示燈)。大鼠頸靜脈導(dǎo)管與液體蠕動(dòng)泵導(dǎo)管相連接，液體蠕動(dòng)泵啟動(dòng)時(shí)會(huì)將嗎啡溶液經(jīng)埋植入大樹(shù)頸靜脈的導(dǎo)管注射入大鼠體內(nèi)。箱中設(shè)有紅外線(xiàn)監(jiān)測(cè)裝置，能夠監(jiān)測(cè)動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)，所記錄數(shù)值為動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)次數(shù)的相對(duì)指標(biāo)。箱體與外界控制器連接，由相應(yīng)的電腦軟件控制運(yùn)行，所有輸入輸出信號(hào)均進(jìn)行實(shí)時(shí)記錄。2、實(shí)驗(yàn)(I)大鼠嗎啡自身給藥行為的獲得(建立)有效鼻觸設(shè)定左側(cè)或右側(cè)鼻觸為有效鼻觸，大鼠沒(méi)有觸碰活性鼻觸孔時(shí)，籠燈開(kāi)啟，直到觸碰有效鼻觸，則可引發(fā)一次藥物注射，即藥物泵將嗎啡溶液注射到大鼠體內(nèi)，注射劑量為O. 3mg (嗎啡)/kg (大鼠體重)/次。同時(shí)蜂鳴器和活性鼻觸孔內(nèi)指示燈開(kāi)啟5秒， 籠燈關(guān)閉20秒，隨后進(jìn)入15秒的不應(yīng)期，在不應(yīng)期里，大鼠觸碰有效鼻觸孔不會(huì)引起上述嗎啡注射和聲光刺激。不應(yīng)期后，籠燈再次開(kāi)啟。如此循環(huán)3小時(shí)。有效鼻觸水平為大鼠在每天訓(xùn)練的3小時(shí)內(nèi)觸碰有效鼻觸的總次數(shù)；無(wú)效鼻觸設(shè)定另一個(gè)鼻觸孔為無(wú)效鼻觸，大鼠觸碰無(wú)效鼻觸孔不會(huì)引發(fā)上述的嗎啡注射和聲光刺激發(fā)生。無(wú)效鼻觸水平為大鼠在每天訓(xùn)練的3小時(shí)內(nèi)觸碰無(wú)效鼻觸的總次數(shù)；自身給藥數(shù)大鼠在每天每次3個(gè)小時(shí)的訓(xùn)練中主動(dòng)觸碰有效鼻觸而獲得的嗎啡注射的總次數(shù)。在不應(yīng)期內(nèi)，觸碰有效鼻觸不會(huì)獲得嗎啡，因此自身給藥數(shù)小于或等于有效鼻觸次數(shù))；大鼠自身給藥訓(xùn)練方法將體重約300克的約65日齡SD雄性大鼠分為兩組即將給予生理鹽水對(duì)照組和即將給予卡莫司汀組的大鼠(每組6只)，在相同的條件下，采用相同的操作方法，實(shí)驗(yàn)在動(dòng)物的光照暗周期進(jìn)行。每天將上述兩組大鼠從日常飼養(yǎng)箱移入自身給藥操作箱，將大鼠頸靜脈導(dǎo)管與嗎啡液體蠕動(dòng)泵導(dǎo)管連接起來(lái)，開(kāi)啟固定頻率程序 (即設(shè)置大鼠觸碰一次有效鼻觸可以獲得一次嗎啡注射和聲光刺激)，每天訓(xùn)練連續(xù)的3小時(shí)，訓(xùn)練天數(shù)為16-18天，直到訓(xùn)練最后三天中有效鼻觸數(shù)平均值大于或等于15。剔除訓(xùn)練最后三天中有效鼻觸數(shù)平均值小于15的大鼠。訓(xùn)練期結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)上述兩組大鼠在訓(xùn)練的最后一天有效鼻觸次數(shù)、無(wú)效鼻觸次數(shù)和自身給藥數(shù)如下，采用平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤的方式表示即將給予生理鹽水組在訓(xùn)練最后三天的有效鼻觸水平為21.00±2. 41 ； 20. 00±3· 06 ；21. 00±1· 49 (次 /3 小時(shí));即將給予卡莫司汀組在訓(xùn)練最后三天的有效鼻觸水平為19.00±1.61 ； 18. 83±1· 28 ；21. 00±1· 98 (次 /3 小時(shí))；即將給予生理鹽水組在訓(xùn)練最后三天的無(wú)效鼻觸水平為5. 17±2. 10 ；
6.33±1· 43 ；3. 50±0· 99 (次 /3 小時(shí))；即將給予卡莫司汀組在訓(xùn)練最后三天的無(wú)效鼻觸水平為3. 50±1. 54;
I.83±0· 70 ；2. 00±0· 52 (次 /3 小時(shí))；即將給予生理鹽水組在訓(xùn)練最后三天的自身給水平為16. 00± I. 29 ；
15.17±2· 06 ；18. 17±0· 95 (次/3 小時(shí))；即將給予卡莫司汀組在訓(xùn)練最后三天的自身給水平為16. 17±1.38;
16.17±1· 35 ；18. 67±1· 86 (次/3 小時(shí))；結(jié)果顯示，上述兩組大鼠均獲得穩(wěn)定的自身給藥行為，有效鼻觸水平和自身給藥數(shù)遠(yuǎn)高于無(wú)效鼻觸水平。(2)大鼠嗎啡自身給藥行為的消退大鼠自身給藥行為消退方法將上述兩組獲得了自身給藥行為的大鼠即將給予生理鹽水對(duì)照組和即將給予卡莫司汀組的大鼠(每組6只)，在相同的條件下，采用相同的方法操作，實(shí)驗(yàn)在動(dòng)物的光照暗周期進(jìn)行。每天將上述兩組大鼠從日常飼養(yǎng)箱移入自身給藥操作箱，開(kāi)啟固定頻率程序(即設(shè)置大鼠觸碰一次有效鼻觸可以獲得一次聲光刺激，而沒(méi)有嗎啡注射)，每天訓(xùn)練連續(xù)的3小時(shí)，訓(xùn)練天數(shù)為22-30天，直到消退訓(xùn)練最后三天中每
5〔天的有效鼻觸水平和無(wú)效鼻觸水平如下，結(jié)果采用
33±1· 37
最后二Ξ天的有效最后二Ξ天的有效最后二Ξ天的無(wú)效最后二Ξ天的無(wú)效
觸水平為5. 50±0. 89
天的有效鼻觸數(shù)小于10。消退完成后，統(tǒng)計(jì)消退最后」
平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤差的方式表不:即將給予生理鹽水組在消退 8. 17±0· 93 ；5. 50±0· 85 (次 /3 小時(shí))即將給予卡莫司汀組在消退
7.17±1· 11 ；8. 33±0· 88 (次 /3 小時(shí))即將給予生理鹽水組在消退最后三天的無(wú)效鼻觸水平為2. 33±1. 23 3. 50±0· 76 ；2. 50±0· 85 (次 /3 小時(shí))即將給予卡莫司汀組在消退最后三天的無(wú)效鼻觸水平為2. 67±0. 67 3. 33±1· 09 ；2. 00±0· 45 (次 /3 小時(shí))；結(jié)果顯示，上述兩組大鼠的有效鼻觸水平均顯著降低。(3)靜脈卡莫司汀注射液卡莫司汀組的大鼠在完成自身給藥行為的消退后，立即從大鼠頸靜脈緩慢注射 30mg (卡莫司汀)/kg (大鼠體重)。生理鹽水組的大鼠在完成自身給藥行為的消退后，立即頸靜脈緩慢注射
2.4ml (生理鹽水)/kg (大鼠體重)(注射生理體積與同體重大鼠注射卡莫司汀的體積相當(dāng))。(4)嗎啡誘導(dǎo)的大鼠自身給藥行為的復(fù)發(fā)在消退訓(xùn)練和注射卡莫司汀完成24小時(shí)后，兩組大鼠均腹腔注射嗎啡5mg(嗎啡)/kg (大鼠體重)，之后放入自身給藥操作箱中，進(jìn)行大鼠自身給藥行為的復(fù)發(fā)測(cè)試。復(fù)發(fā)行為的測(cè)試時(shí)間為3小時(shí)，測(cè)試方法與程序和消退訓(xùn)練的程序相同。每個(gè)自身給藥箱中均裝有測(cè)量大鼠活動(dòng)性的八路光路探測(cè)系統(tǒng)，可以記錄大鼠從建立、消退和復(fù)發(fā)過(guò)程中每天在箱內(nèi)的活動(dòng)性，活動(dòng)性采用大鼠在自身給藥箱內(nèi)突破八路光路探測(cè)系統(tǒng)的總次數(shù)為衡量指標(biāo)，單位為次。將完成第一次自身給藥行為復(fù)發(fā)的兩組大鼠再次進(jìn)行消退，直到連續(xù)三天的活性鼻觸數(shù)小于10，總消退天數(shù)為30-40天。在之后的一天再次給兩組大鼠均腹腔注射嗎啡5mg(嗎啡)/kg(大鼠體重)誘導(dǎo)復(fù)發(fā)。再次復(fù)發(fā)行為的測(cè)試時(shí)間為3小時(shí)，測(cè)試方法與程序和消退訓(xùn)練的程序相同。實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用平均值土標(biāo)準(zhǔn)誤的方法表示自身給藥行為的首次復(fù)發(fā)A :鼻觸實(shí)驗(yàn)生理鹽水組的有效鼻觸水平22. 00±5. 21 (次/3小時(shí))；卡莫司汀組的有效鼻觸水平6. 67± I. 76 (次/3小時(shí))生理鹽水組的無(wú)效鼻觸水平4. 33± I. 82 (次/3小時(shí))卡莫司汀組的無(wú)效鼻觸水平O. 83±0· 31 (次/3小時(shí))B:自發(fā)活動(dòng)性測(cè)量生理鹽水組的大鼠自發(fā)活動(dòng)水平為5981. 60±251. 42 (次/3小時(shí))；卡莫司汀組的大鼠自發(fā)活動(dòng)水平為5380. 33±822· 71 (次/3小時(shí))。再次自身給藥行為的再次復(fù)發(fā)A :鼻觸實(shí)驗(yàn)
生理鹽水組的有效鼻觸水平16. 25±3. 71 (次/3小時(shí))；卡莫司汀組的有效鼻觸水平8. 33± I. 17 (次/3小時(shí))；生理鹽水組的無(wú)效鼻觸水平3. 50± I. 55 (次/3小時(shí))；卡莫司汀組的無(wú)效鼻觸水平3. 50± I. 45 (次/3小時(shí))。B:自發(fā)活動(dòng)性測(cè)量生理鹽水組的大鼠自發(fā)活動(dòng)水平為4372. 00±764. 00 (次/3小時(shí))；卡莫司汀組的大鼠自發(fā)活動(dòng)水平為3713. 00±380. 82 (次/3小時(shí))。將以上結(jié)果作圖，其中圖I表示即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組在獲得自身給藥行為中的有效鼻觸水平(圖1-A)和無(wú)效鼻觸水平(圖1-B)。圖2顯示即將給予生理鹽水組和即將給予卡莫司汀組在自身給藥行為的消退中有效鼻觸水平(圖2-A)和無(wú)效鼻觸水平(圖2-B)。經(jīng)方差分析，獲得和消退過(guò)程中，上述兩組動(dòng)物的有效鼻觸水平和無(wú)效鼻觸水平組間無(wú)顯著差異。顯示兩組動(dòng)物在給自身給藥行為復(fù)發(fā)之前的行為指標(biāo)一致，是平行的兩組。圖3表示嗎啡誘導(dǎo)的自身給藥行為兩次復(fù)發(fā)過(guò)程中的有效鼻觸水平和無(wú)效鼻觸水平。表示生理鹽水組與卡莫司汀組的有效鼻觸水平進(jìn)行組間比較，經(jīng)t-test檢驗(yàn)分析 P < O. 05。 圖4表示嗎啡誘導(dǎo)的自身給藥行為兩次復(fù)發(fā)過(guò)程中的自發(fā)活動(dòng)水平。經(jīng)t-test檢驗(yàn)分析，生理鹽水組與卡莫司汀組的自發(fā)活動(dòng)水平無(wú)顯著差異。即靜脈注射卡莫司汀30mg/ kg后不影響大鼠在后續(xù)測(cè)試中的自發(fā)活動(dòng)水平。 本研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈注射卡莫司汀30mg/kg能夠有效抑制嗎啡誘導(dǎo)的大鼠在自身給藥行為獲得后30-40天內(nèi)的兩次復(fù)發(fā)，并且不影響大鼠的自發(fā)活動(dòng)水平。
權(quán)利要求
1.卡莫司汀在制備預(yù)防和/或治療精神活性物質(zhì)依賴(lài)與復(fù)吸的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于所述精神活性物質(zhì)包括阿片類(lèi)物質(zhì)、可卡因類(lèi)物質(zhì)、苯丙胺類(lèi)物質(zhì)以及大麻類(lèi)物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述阿片類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和美沙酮；所述可卡因類(lèi)物質(zhì)為可卡因；所述苯丙胺類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種苯丙胺、甲基苯丙胺和搖頭丸；所述大麻類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種四氫大麻酚、大麻二酚和大麻酚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述產(chǎn)品為藥物。
5.一種預(yù)防和/或治療精神活性物質(zhì)依賴(lài)與復(fù)吸的產(chǎn)品，其活性成分為卡莫司汀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，其特征在于所述精神活性物質(zhì)包括阿片類(lèi)物質(zhì)、可卡因類(lèi)物質(zhì)、苯丙胺類(lèi)物質(zhì)以及大麻類(lèi)物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的產(chǎn)品，其特征在于所述阿片類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種嗎啡、可待因、海洛因、哌替啶和美沙酮；所述可卡因類(lèi)物質(zhì)為可卡因；所述苯丙胺類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種苯丙胺、甲基苯丙胺和搖頭丸；所述大麻類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種四氫大麻酚、大麻二酚和大麻酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的產(chǎn)品，其特征在于所述產(chǎn)品為藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種卡莫司汀的醫(yī)藥新用途。所述新用途為卡莫司汀在制備預(yù)防和/或治療精神活性物質(zhì)依賴(lài)與復(fù)吸的產(chǎn)品中的應(yīng)用。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明靜脈注射卡莫司汀30mg/kg能夠有效抑制嗎啡誘導(dǎo)的大鼠自身給藥的復(fù)發(fā)，并且不影響大鼠的自發(fā)活動(dòng)水平。證明了卡莫司汀對(duì)于精神活性物質(zhì)依賴(lài)的臨床預(yù)防和治療具有應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P25/30GK102579416SQ20121004491
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者于龍川, 孔慶瑤 申請(qǐng)人:于龍川, 孔慶瑤