專利名稱：一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，是合成人體蛋白質(zhì)、激素、酶及抗體的原料，在人體內(nèi)參與正常的代謝和生理活動。然而，氨基酸藥物具有它的局限性，在體內(nèi)穩(wěn)定性差、吸收不佳、半衰期短等。水滑石，也稱層狀雙金屬氫氧化物(Layered double hydroxides,簡稱LDHs),其組成通式為[M2YxM'(OH)2]x+(An_)x/n mH20。其中M2+和M3+分別為層板結(jié)構(gòu)中的二價和三價金屬陽離子，An_為層間陰離子，X為M3+/(M2++M3+)摩爾比值，m為層間水分子的個數(shù)。LDHs具有特殊的層狀結(jié)構(gòu)和層間離子的可交換性，可通過交換層間的陰離子設(shè)計出一系列具有 功能性的新材料。LDHs作為藥物傳輸載體，插層組裝得到的Drug-LDHs可增強藥物分子的擴(kuò)散性能、熱穩(wěn)定性以及控制藥物分子的釋放速率，且其對人體不會產(chǎn)生排斥反應(yīng)，成為當(dāng)前極具吸引力的一類新材料。納米結(jié)構(gòu)的LDHs材料比表面積非常大，其主體層板帶有正電荷以及羥基基團(tuán)，可以通過靜電、氫鍵等超分子作用實現(xiàn)與氨基酸進(jìn)行插層組裝，成為一個尺寸小而容量大的藥物分子容器，被承載的氨基酸在人體胃液和腸液條件下可以得到連續(xù)緩慢釋放。任玲玲等(高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報，2003，24 (I) :169-173)報道了采用返混沉淀方法實現(xiàn)了谷氨酸柱撐水滑石超分子結(jié)構(gòu)層柱材料的插層組裝，得到了一種超分子結(jié)構(gòu)層柱材料。曹根庭等報道了采用共沉淀法實現(xiàn)了谷氨酸與Zn/Al水滑石的插層組裝，并研究了在模擬胃液中的緩釋性能。由于氨基酸/水滑石復(fù)合材料在胃液中就基本釋放，并且經(jīng)常會出現(xiàn)突釋問題，對于腸道吸收的氨基酸藥物服藥效果帶來了不利影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物及其制備方法，其特征在于氨基酸通過共沉淀法或離子交換法與水滑石插層組裝，得到氨基酸/水滑石復(fù)合材料，再經(jīng)海藻酸鈣外包裹，得到一種新型核殼結(jié)構(gòu)氨基酸藥物劑型。所述的氨基酸為谷氨酸或者天冬氨酸的一種。所述的水滑石為鎂鋁水滑石或者鋅鋁水滑石的一種。所述的一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物及其制備方法，其特征在于取一定質(zhì)量的海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入一定質(zhì)量的氨基酸/水滑石復(fù)合材料，得到混合溶液A，其中海藻酸鈉濃度為I 100g/L，氨基酸/水滑石復(fù)合材料濃度為0. I 10g/L ;取一定質(zhì)量的氯化鈣溶于一定體積的去離子水中，得到溶液B，其中氯化鈣濃度為I 100g/L。攪拌下，將A溶液緩緩滴入B溶液中，滴定完畢，經(jīng)過濾、洗滌后，在真空中50 80°C干燥6 24h，然后磨細(xì)，得到一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物。本發(fā)明得到的新型腸道靶向緩釋型氨基酸藥物，在人體內(nèi)穩(wěn)定性好，吸收性能佳，無毒副作用，并能實現(xiàn)胃液中基本不釋放而在腸液中緩慢釋放的腸道靶向緩釋功能。


圖I :海藻酸鈣包覆谷氨酸/鋅鋁水滑石在模擬胃液和腸液中的緩釋曲線具體實施方式

本具體實施例僅僅是對本發(fā)明的解釋，其并不是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀完本說明書后可以根據(jù)需要對本實施例做出沒有創(chuàng)造性貢獻(xiàn)的修改，但只要在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)都受到專利法的保護(hù)。實施例I谷氨酸/鋅鋁水滑石復(fù)合材料共沉淀法制備取I. OSOg谷氨酸(簡稱Glu)和5. 290g NaOH溶于30mL去離子水，配制成溶液A ;再取13. IOOg Zn (NO3)2 6H20和5. 510g △1(勵3)3*91120溶于301^去離子水中，配制成溶液8。強烈攪拌下，將溶液A和溶液B同時滴入裝有去離子水的燒杯中，pH值保持在9 10之間，滴加完之后，繼續(xù)攪拌并將體系在65°C反應(yīng)24h。產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌后，在65°C下干燥，研磨，稱重，得谷氨酸/鋅鋁水滑石復(fù)合材料Zn3Al-LDHs-Glu(Co)。海藻酸鈣包覆取Ig海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入0. 050gZn3Al-LDHs-Glu (co)樣品，得到混合溶液 A ;取 2. 200g CaCl2 2H20 溶于 IOOmL 去離子水中，得到溶液B。攪拌下，將混合溶液A緩緩滴入溶液B中，滴定完畢，過濾、洗滌后，在真空中50°C干燥24h。取出，用研缽磨細(xì)，得海藻酸鈣包覆谷氨酸/鋅鋁水滑石Zn3Al-LDHs-Glu(coating)。谷氨酸緩釋性能評價稱取0. 400g Zn3Al-LDHs-Glu (coating),分別投入IOOmLHCl溶液模擬胃液(pH = I. 20)和磷酸鹽緩沖溶液模擬腸液(pH = 7. 45)中，于(37 + 1) V以100r/min的速度攪拌，釋放180min。每隔一段時間從中吸取ImL溶液，測定Glu的含量，同時補充相同體積的模擬溶液。Glu的含量使用茚三酮顯色法，使用紫外-可見分光光度計在570nm處測定，根據(jù)測定的溶液Glu含量計算出不同時間的釋放百分比(見圖I)。從圖I中可以得出，經(jīng)海藻酸I丐包覆后的樣品Zn3Al-LDHs-Glu(Coating),在pH =7. 45模擬腸液緩沖體系中，Glu能夠緩慢釋放。在5，10，20，30，45，60，80，100，125min時釋放率可達(dá)到 33. 10%,37. 90%,45. 37%, 51. 96%,60. 50%,65. 30%,70. 28%, 73. 66%，73.49%。而在pH= 1.2的模擬胃液體系中，Glu基本不釋放，其抗酸性能有所提高。從上可得，經(jīng)海藻酸I丐包覆的Zn3Al-LDHs-Glu(Coating)樣品可在模擬的腸液中緩慢釋放,而在模擬胃液中基本不釋放，實現(xiàn)了腸道靶向緩釋功能。實施例2谷氨酸/鎂鋁水滑石復(fù)合材料共沉淀法制備取2. 120g谷氨酸(簡稱Glu)和5. 290g NaOH溶于30mL去離子水，配制成溶液A ;再取11. 300gMg (NO3)2 6H20和5. 510g △1(勵3)3*91120溶于301^去離子水中，配制成溶液8。強烈攪拌下，將溶液A和溶液B同時滴入裝有去離子水的燒杯中，pH值保持在9 10之間，滴加完之后，繼續(xù)攪拌并將體系在65°C反應(yīng)24h。產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌后，在65°C下干燥，研磨，稱重，得谷氨酸/鎂鋁水滑石復(fù)合材料Mg3Al-LDHs-Glu (co)。海藻酸鈣包覆取2g海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入0. 080gMg3Al-LDHs-Glu (co)樣品，得到混合溶液 A ;取 3. 200g CaCl2 2H20 溶于 IOOmL 去離子水中，得到混合液B。攪拌下，將A溶液緩緩滴入B溶液中，滴定完畢，過濾、洗滌后，在真空80°C中干燥6h。取出，用研缽磨細(xì)，得海藻酸鈣包覆谷氨酸/鎂鋁水滑石樣品Mg3Al-LDHs-Glu(coating)。實施例3谷氨酸/鋅鋁水滑石復(fù)合材料離子交換法制備11. 880gZn(NO3)2 *6H20(0. 04mol)和 7. 500gAl (NO3) 3 9H20 (0. 02mol)溶于煮沸的去離子水中，配制成溶液A ;再取4. 800g NaOH固體溶于煮沸的去離子水中，配成溶液B。強烈攪拌下，將溶液A和溶液B同時滴入裝有去離子水的燒杯中，pH值保持在9 10之間，滴加完后繼續(xù)攪拌半個小時。將得到的漿液于65°C下晶化18h后，抽濾，用煮沸的去離子水洗滌至中性，在65°C下干燥，研磨，稱重，得硝酸根插層水滑石樣品LDHs-N03。取I. 280g谷氨酸溶于30mL去離子水,再取6. 320g LDHs-NO3加入50mL的去離子水中，然后將兩溶液混合,強烈攪拌,并將體系控制在PH= 10于65°C反應(yīng)72h。產(chǎn)物經(jīng)過濾，洗滌后，在65°C下干燥，研磨，稱重，得樣品 Zn3Al-LDHs-Glu (ie)。海藻酸鈣包覆取0. 8g海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入0. 060gZn3Al-LDHs-Glu(ie)樣品，得到混合溶液A ;取I. 200g CaCl2 2H20溶于IOOmL去離子水中，得到混合液B。攪拌下，將A溶液緩緩滴入B溶液中，滴定完畢，過濾、洗滌后，在真空中65°C干燥 12h。取出，用研缽磨細(xì)，得樣品 Zn3Al-LDHs-GluQe) (coating)。實施例4天冬氨酸/鋅鋁水滑石復(fù)合材料共沉淀法制備取I. 200g天冬氨酸(簡稱Asp)和5. 290g NaOH溶于30mL去離子水，配制成溶液A ;再取13. IOOg Zn (NO3)2 6H20和5. 510g △1(勵3)3*91120溶于301^去離子水中，配制成溶液8。強烈攪拌下，將溶液A和溶液B同時滴入裝有去離子水的燒杯中，pH值保持在9 10之間，滴加完之后，繼續(xù)攪拌并將體系在65°C反應(yīng)24h。產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌后，在65°C下干燥，研磨，稱重，得天冬氨酸/鋅鋁水滑石復(fù)合材料Zn3Al-LDHs-Asp (co)。海藻酸鈣包覆取I. 4g海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入0. 060gZn3Al-LDHs-Asp (co)樣品，得到混合溶液 A ;取 I. 400g CaCl2 2H20 溶于 IOOmL 去離子水中，得到混合液B。攪拌下，將A溶液緩緩滴入B溶液中，滴定完畢，過濾、洗滌后，在真空中50°C干燥24h。取出，用研缽磨細(xì)，得海藻酸鈣包覆天冬氨酸/鋅鋁水滑石Zn3Al-LDHs-Asp(coating)。實施例5天冬氨酸/鎂鋁水滑石復(fù)合材料共沉淀法制備取I. 080g天冬氨酸(簡稱Asp)和5. 290g NaOH溶于30mL去離子水，配制成溶液A ;再取11. 300g Mg(NO3)2 6H20和5. 510g △1(勵3)3*91120溶于301^去離子水中，配制成溶液8。強烈攪拌下，將溶液A和溶液B同時滴入裝有去離子水的燒杯中，pH值保持在9 10之間，滴加完之后，繼續(xù)攪拌并將體系在65°C反應(yīng)24h。產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌后，在65°C下干燥，研磨，稱重，得天冬氨酸/鎂鋁水滑石復(fù)合材料Mg3Al-LDHs-Asp (co)。海藻酸鈣包覆取0. 5g海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入
0.070gMg3Al-LDHs-Asp (co)樣品，得到混合溶液 A ;取 I. 500g CaCl2 2H20 溶于 IOOmL 去離子水中，得到混合液B。攪拌下，將A溶液緩緩滴入B溶液中，滴定完畢，過濾，洗滌后，在真空80°C中干燥6h。取出，用研缽磨細(xì)，得海藻酸鈣包覆天冬氨酸/鎂鋁水滑石樣品Mg3Al-LDHs-Asp(coating)。實施例6天冬氨酸/鋅鋁水滑石復(fù)合材料離子交換法制備稱取11.880gZn (NO3)2 6H20(0. 04mol)和 7. 500g Al (NO3) 3 9H20(0. 02mol)溶于煮沸的去離子水中，配制成溶液A ;再取4. 800g NaOH固體溶于煮沸的去離子水中，配成溶液B。強烈攪拌下，將溶液A和溶液B同時滴入裝有去離子水的燒杯中，pH值保持在9 10之間，滴加完后繼續(xù)攪拌半個小時。將得到的漿液于65°C下晶化18h后，抽濾，用煮沸的去離子水洗滌至中性，在65°C下干燥，研磨，稱重，得樣品LDHs-N03。取I. 080g天冬氨酸溶于30mL去離子水，再取6. 320g LDHs-NO3加入50mL的去離子水中，然后將兩溶液混合，強烈攪拌，并將體系控制在pH = 10于65°C反應(yīng)72h。產(chǎn)物經(jīng)過濾，洗滌后，在65°C下干燥，研磨，稱重，得樣品Zn3Al-LDHs-Asp(ie)。
海藻酸鈣包覆取I. 6g海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入0. 150gZn3Al-LDHs-Asp(ie)樣品，得到混合溶液 A ;取 2. 400g CaCl2 *2H20 溶于 IOOmL 去離子水中，得到混合液B。攪拌下，將A溶液緩緩滴入B溶液中，滴定完畢，過濾，洗滌后，在真空中50°C干燥24h。取出，用研缽磨細(xì)，得樣品Zn3Al-LDHs-AspQe) (coating)。
權(quán)利要求
1.一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物及其制備方法，其特征在于取一定質(zhì)量的海藻酸鈉溶于去離子水中，再加入一定質(zhì)量的氨基酸/水滑石復(fù)合材料，得到混合溶液A，其中海藻酸鈉濃度為I 100g/L，氨基酸/水滑石復(fù)合材料濃度為O. I 10g/L ;取一定質(zhì)量的氯化鈣溶于一定體積的去離子水中，得到溶液B，其中氯化鈣濃度為I 100g/L。攪拌下，將混合溶液A緩緩滴入溶液B中，滴定完畢，經(jīng)過濾、洗滌后，在真空中50 80°C干燥6 24h，然后磨細(xì)，得到一種腸道靶向緩釋型氨基酸藥物。
2.如權(quán)利要求I所述的氨基酸為谷氨酸或者天冬氨酸的一種。
3.如權(quán)利要求I所述的水滑石為鎂鋁水滑石或者鋅鋁水滑石的一種。
4.如權(quán)利要求I所述的氨基酸/水滑石復(fù)合材料，其制備方法特征在于通過共沉淀法或離子交換法實現(xiàn)氨基酸與水滑石插層組裝。
全文摘要
氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，是合成人體蛋白質(zhì)、激素、酶及抗體的原料，在人體內(nèi)參與正常的代謝和生理活動。然而，氨基酸藥物具有在體內(nèi)穩(wěn)定性差、吸收不佳、半衰期短等局限性。將氨基酸與水滑石插層復(fù)合得到一種緩釋性藥物，可以克服氨基酸藥物的以上缺點，但其在人體胃液中就基本釋放，并經(jīng)常存在突釋問題，給腸道吸收帶來不利影響。針對上述問題，本發(fā)明采用共沉淀法和離子交換法制備得到氨基酸插層水滑石，再經(jīng)海藻酸鈣外包裹，得到了一種新型腸道靶向緩釋型氨基酸藥物。
文檔編號A61K47/48GK102614163SQ201210052988
公開日2012年8月1日 申請日期2012年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月26日
發(fā)明者唐培松, 徐敏虹, 曹楓, 潘國祥, 王坤燕, 童艷花, 陳海鋒 申請人:湖州師范學(xué)院