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一種結腸定位釋藥的微丸及其制備方法

文檔序號:851229閱讀:188來源:國知局
專利名稱:一種結腸定位釋藥的微丸及其制備方法
技術領域
本發(fā)明屬于藥物制劑領域,涉及一種結腸定位釋藥的微丸及其制備方法。該微丸不依賴于pH,能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物。
背景技術
腸道疾病十分常見,它不僅原發(fā)于腸道,也可繼發(fā)于其他系統(tǒng)的疾病中。有人統(tǒng)計成人胃腸道疾病約占各種疾病的10%,因此對人體的健康影響很大。目前,治療胃腸道疾病的藥物多以口服為主,產品亦非常多,然而,針對結腸的疾病,特異性非常差,這是因為,結腸作為消化系統(tǒng)的最后一部分,很多制劑到達結腸時已經先在在胃腸道環(huán)境中存在較長時間,例如,通常情況下,胃里停留2-4h,小腸3-6h,因此,很多常規(guī)制劑中的藥物在進入結腸以前已經釋放或被吸收或被首過消除,藥物利用非常低,對于某些藥物而言,還有明顯的胃腸道副作用。因此,結腸定位釋藥成為研究熱點。經研究發(fā)現(xiàn),結腸處物質轉運速度緩慢, 藥物能在此滯留20 30h,因此,為了保持藥物平穩(wěn)釋放,非常有必要制備成緩控釋制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供一種不依賴于pH,能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物的結腸定位釋藥的微丸。為實現(xiàn)上述發(fā)明主旨,本發(fā)明采用如下技術方案制備一種結腸定位釋放藥物的微丸,包括丸芯和包衣膜,其中丸芯含主藥和藥學上可接受的輔料。包衣膜,含成膜材料和致孔劑,具體來說,致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物,其中,單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。在本發(fā)明中,上述聚合物包括但不限于殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、 阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。該大分子聚合物形成的致孔劑能夠在結腸中酶的作用下,能夠迅速降解,使得該包衣膜上形成均勻分散的小孔,并且通過該孔道,水等小分子物質,特別是藥物可以按照一定速率擴散,從而可以將釋放藥物。本發(fā)明驚訝地發(fā)現(xiàn),該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少,而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快,并且能夠快速釋放藥物或者按照預定速度釋放4-12h。這可能是因為,雖然上述聚合物有不同程度的親水性,但是由于只是均勻而單一地分布在包衣膜上,在胃腸道環(huán)境中很難很快形成孔道,從而能夠阻滯藥物釋放,而進入結腸后,在結腸酶環(huán)境下,特別是在結腸下的無氧環(huán)境下,能夠將糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合迅速降解,水通透性大大增加,從而形成釋藥孔道。更驚訝的發(fā)現(xiàn),致孔劑的用量不高于80%,藥物在胃及小腸中的釋放率低于 10%,而不高于70%時,低于5%。更進一步,經過大量實驗證明,在分子量大于10000時釋放較為順利。上述結腸定位微丸,所述包衣膜為丸芯重量的10% 70%,優(yōu)選20% 60%。上述結腸定位微丸,其中所述的成膜材料包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物,優(yōu)選為醋酸纖維素。上述結腸定位微丸還可以具有促滲劑,此時,該緩釋微丸可以作為滲透泵控釋微 丸以預定的恒速釋放藥物,所述致孔劑的用量不高于60%,優(yōu)選不高于40%,所述的促滲 劑選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇中的一種或兩種以上組成的混合物,優(yōu)選為氯化鈉 或甘露醇。同時,還可包含助滲劑,助滲劑選自微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻 酸酯、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物,優(yōu)選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海 藻酸酯。更進一步,上述結腸定位微丸,所述的包衣膜中還可包含增塑劑。其中所述的增塑 劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一種或兩種以上 組成的混合物,優(yōu)選為癸二酸二丁酯。上述微丸,丸芯中還可以包括填充劑、粘合劑等藥學上可以接受的輔料。本發(fā)明還包括所述的結腸定位釋藥微丸的方法,其中包括如下步驟將藥物及填 充劑置于濕法混合制粒機中,噴入黏合劑或潤濕劑,制軟才,將軟才擠出滾圓,將滾圓的物 料干燥,將包衣膜材料溶于合適溶劑中進行包衣,干燥,既得。并且,該微丸可以裝入膠囊, 或加入填充劑、助流劑壓制成片劑。結腸炎又稱非特異性潰瘍性結腸炎,是結腸常見疾病,起病多緩慢,病情輕重不 一,腹瀉是主要癥狀,目前沒有特效藥,因此,多用采用非留體消炎藥或激素進行治療。另 夕卜,結腸癌是腸最常見的癌之一。因此,本發(fā)明以抗癌藥或者消炎藥或激素為模型藥物。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發(fā)明內容。所述的實施例僅為了幫助理解 本發(fā)明內容,不應被理解為對本發(fā)明主旨和保護范圍的限定。本發(fā)明的釋放度測定方法參見中國藥典2010年版二部附錄XD第一法,依次測定 微丸在人工胃液2小時、人工小腸液4小時、人工結腸液12h的累積釋放度。實施例1丸芯組成
去氫可的松30g
乳糖45g
微晶纖維素20g
PVP K3015g包衣膜組成醋酸纖維素18g瓜爾豆膠18g癸二酸二丁酯2g通過如下制備方法制成1000個制劑單位將藥物及填充劑置于濕法混合制粒機中,噴入黏合劑,制軟才,將軟才擠出滾圓, 將滾圓的物料50°C干燥,將包衣膜材料溶于丙酮溶劑中進行包衣,55°C干燥,既得。
實施例2
丸芯組成
甲硝唑50g
甘露醇96g
PVP K304g(150g)
包衣膜組成
乙基纖維素31g
葡聚糖85g
檸檬酸三乙酯4g
通過如實施例I的制備方法制成1000個制劑單位
實施例3
丸芯組成
甲硝唑IOOg
微晶纖維素65g
氯化鈉35g
包衣膜組成
二醋酸纖維素7. 5g
海藻酸鈉10. 5g
癸二酸二丁酯2. 5g
制備方法同實施例I。
實施例4
丸芯組成
去氫可的松微晶纖維素乳糖氯化鈉包衣膜組成
二醋酸纖維素35g
阿拉伯膠23g
癸二酸二丁酯4g
制備方法同實施例I。
實施例5
丸芯組成
穿心蓮內酯120g
甘露醇34g
氯化鈉46g
包衣膜組成
二醋酸纖維素25g
亞麻籽膠33g
癸二酸二丁酯2g
制備方法同實施例I。
實施例6
丸芯組成
足葉乙苷120g
甘露醇34g
氯化鈉46g
包衣膜組成
二醋酸纖維素15g
瓜爾豆膠23g
癸二酸二丁酯2g
制備方法同實施例I。
表I各實施例藥物累積釋放度)
權利要求
1.一種結腸定位釋藥的微丸,包括丸芯和包衣膜,所述片芯含主藥和藥學上可以接受的輔料,所述包衣膜,含成膜材料和致孔劑,其中,致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物。
2.如權利要求I的微丸,其特征在于,所述單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。
3.如權利要求2的微丸,其特征在于,所述聚合物包括殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。
4.如權利要求3的微丸,其特征在于,所述致孔劑的用量小于等于80%。
5.如權利要求4的微丸,其特征在于,所述致孔劑的用量小于等于60%。
6.如權利要求5的微丸,其特征在于,所述致孔劑的分子量大于10000。
7.如權利要求6的微丸,其特征在于,所述包衣膜為片芯重量的10% 40%。
8.如權利要求7的微丸,其特征在于,所述成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物。
9.如權利要求8的微丸,其特征在于,還具有促滲劑。
10.如權利要求9的微丸,其特征在于,所述的包衣膜中還可包含增塑劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種結腸定位釋藥的微丸及其制備方法,該結腸定位微丸包括丸芯和包衣膜。包衣膜含有致孔劑,所述致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物,該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少,而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快,并且能夠按照預定速度釋放,其釋放不依賴于pH,能夠“智能”識別到結腸部位以釋放藥物。
文檔編號A61P35/00GK102579363SQ20121005399
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月2日 優(yōu)先權日2012年3月2日
發(fā)明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
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