專利名稱：盧帕他定在制備治療慢性阻塞性肺病藥物組合物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及盧帕他定在制備治療慢性阻塞性肺病藥物組合物中的應用。
背景技術：
慢性阻塞性肺病(COPD)是ー種以氣流受限為特征的疾病，通常呈進行性發(fā)展，不完全可逆，多與肺部對有害顆粒物或有害氣體的異常炎癥反應有關，表現(xiàn)特征為呼氣氣流減少和肺用カ排空緩慢。COPD的臨床特征包括氣喘，咳嗽和咳痰，并伴有慢性氣道阻塞及肺部過度膨脹，發(fā)病時同時出現(xiàn)慢性支氣管炎、肺氣腫。CCffD中的氣道重塑可導致氣道的功能性改變，包括持續(xù)不可逆的氣道變窄及粘液的過度分泌。COPD主要由吸煙所致，具有較高的發(fā)病率和死亡率，現(xiàn)有方法治療效果十分有限。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示，COro在1990年是世界性第六位的致死疾病，并預測到2020年將上升為第三位。吸煙是導致COPD的首要因素，絕大多數(shù)CODP患者均有長期的吸煙史，而年齡是coro發(fā)病的另一要素。COPD的發(fā)病時期長，發(fā)病征兆并不明顯，支氣管炎的急性發(fā)作通常不會被診斷為C0PD，并且臨床患者會顯示出不同的疾病特征，在疾病的早期一般難以作出精確的診斷，大多數(shù)患者直到有明顯肺功能降低或其他癥狀如呼吸困難、持續(xù)咳嗽咳痰才去尋求醫(yī)療求助，因此，一般COPD的診斷都在中度至重度階段作出。由于COPD通常伴隨肺氣腫和慢性支氣管炎，進ー步使得治療更為困難，目前臨床用藥大多屬于保守治療，并不能從根本解決其病理改變。盧帕他定，CAS號158876-82-5 ;分子式C26H26ClN3 ;分子量415. 958 ;蛋白結合率98% -99% ;半衰期5. 9小時。化學結構式如式I所示。I J式 I
V盧帕他定是由西班牙Uriach制藥公司研制的新型、強效抗過敏藥，于2003年3月15日首次在西班牙上市，用于治療季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎。商品名Rupafin和Dupafin,劑量為 IOmg,— 日一次。盧帕他定具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)雙重作用。研究表明，過敏和炎癥性疾病是由多種不同介質的生成和釋放產(chǎn)生的多因素復雜過程。組胺即是在變態(tài)反應早期和這類疾病癥狀出現(xiàn)時含有的最多炎性介質，存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞顆粒中，被過敏原激活的肥大細胞和嗜堿細胞會釋放而產(chǎn)生，可發(fā)揮促平滑肌收縮、血管擴張、增強毛細血管通透性和黏膜腺體分泌等效應，介導I型超敏反應發(fā)生。其中，這類疾病癥狀如打噴嚏、鼻癢、含淚和流涕大多數(shù)都是由組胺Hl受體所導致的。而PAF則是氣道炎癥中又一重要炎性介質。與組胺類似，PAF也可以引起支氣管的收縮和血管通透性的增強，從而導致流涕和鼻充血；同時，它還能引起誘發(fā)哮喘的主要原因——支氣管敏感度的上升。有研究表明66%的哮喘因鼻炎誘發(fā)，而鼻部疾病是哮喘、慢性肺阻塞、支氣管擴張等氣管疾病的起始點。新的有關PAF的作用機制認為，PAF間接作用于氣道，使之阻塞以及高敏亢進，繼而引發(fā)白三烯釋放。通常PAF和組胺的作用是互補的，組胺是從肥大細胞貯藏器中釋放出的早期應答介質，而PAF則是從頭合成的。但是目前，臨床上使用的抗過敏藥均只有抗組胺活性，而沒有PAF拮抗作用。很顯然，同時阻斷組胺和PAF的藥物將會比僅阻斷其中ー種具有更好的臨床效果。盧帕他定是目前唯一上市的既具有抗組胺作用又拮抗PAF活性的抗過敏藥，具有較好的臨床應用前景。盧帕他定對組胺Hl受體有很強的親和性。通過盧帕他定拮抗組胺能夠誘發(fā)的離體臀鼠回腸收縮的作用，現(xiàn)有技術有比較盧帕他定與第一、ニ代抗組胺藥物的抗組胺活性的實驗證明盧帕他定比特非那定、氯雷他定、西替利嗪、羥嗪以及苯海拉明具有更強的抗組胺活性。其中，盧帕他定(IC50 = O. 0035 μ m)比氯雷他定(IC50 = O. 29 μ m)抗組胺活性強80倍；比其它的抗組胺藥抗組胺活性強100倍以上。盧帕他定和地氯雷他定體外抗組胺活性相當。另外，體外實驗也顯示盧帕他定的某些代謝物也具有抗組胺活性，個別代謝物的活性與氯雷他定的代謝物地氯雷他定(desloratadine)相當。現(xiàn)有技術中，盧帕他定的PAF拮抗活性評價研究是在幾個種屬動物如小鼠、家兔、豚鼠和犬等體內和體外模型上進行的。在家兔的富血小板血漿、血清、及犬的全血中進行的拮抗PAF誘導的血小板聚集實驗中，盧帕他定的IC50分別是2. 9，O. 2，和O. 29 μ m。這ー實驗說明盧帕他定具有很好的PAF拮抗作用。而已知第二代抗組胺藥在富血小板的家兔血漿中拮抗PAF誘導的血小板聚集實驗中，氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀和非索非那定IC50值分別是7142、7200、7200和7200 μ m，可以說幾乎沒有或僅有微弱的PAF拮抗作用。在犬皮下給藥組胺或PAF誘導的水皰模型中，盧帕他定(O. 3-10mg/kg, ロ服)能有效抑制水皰,而氯雷他定和西替利嗪僅能抑制組胺誘導的水皰。盧帕他定單劑量給藥的最佳藥效在給藥后4小時，有效性可持續(xù)24小時，提示該藥為一長效藥物。盧帕他定也能抑制豚鼠由組胺或PAF導致的結子膜炎，氯雷他定則不能抑制PAF所致的結膜炎，將盧帕他定應用于滴眼液，療效是氯雷他定的10倍。另外，盧帕他定與其它抗組胺藥相比，在非組胺依賴性藥理模型上，顯示具有更廣譜的藥理活性。它既具有抑制肥大細胞的脫粒作用，又具有抑制嗜曙紅細胞的趨化作用?？梢哉f，肥大細胞脫粒是過敏反應過程中，特別是早期起著非常重要的作用，而嗜曙紅細胞是變態(tài)反應后期關鍵性的效應細胞。盧帕他定ロ服吸收速度快，一般片劑給藥后I小時可達血藥濃度峰值，膠囊給藥后I. 5小時達血藥濃度峰值，半衰期為12小時；其在體內主要通過肝膽代謝，其某些代謝物亦具有抗組胺作用，這也可能是盧帕他定具有全身抗過敏作用和長效作用的原因。盧帕他定的II期和III期臨床試驗是在西班牙、法國、南非和英國10個臨床試驗中心進行的，參加試驗的患者超過了 2900人，年齡范圍12-82歲的季節(jié)性或長年性過敏性鼻炎患者。實驗盧帕他定的安全性和有效性得到了肯定。一項與安慰劑對照，劑量范圍研究 評估盧帕他定劑量2. 5，5，10和20mg/天給藥，在2周內的有效性和安全性實驗，結果表明盧帕他定較安慰劑組能更有效的減輕患者癥狀；其中，20mg/天的劑量癥狀改善得分最高，而IOmg/天劑量組綜合療效效果最好。在另ー項與安慰劑組對照劑量范圍研究評估盧帕他定劑量IOmg/天和20mg/天，對于季節(jié)性鼻炎患者的有效性和安全性實驗患者被隨機分為三組即10mg、20mg和安·劑組,姆天給藥,連續(xù)2周，結果顯示盧帕他定20mg和IOmg/天對季節(jié)性過敏性鼻炎患者鼻和眼部癥狀改善較安慰劑組要好得多；其中，IOmg和20mg/天劑量組之間沒有顯著性差異，但20mg/天給藥第一周后都顯示有較好的減緩癥狀趨勢。進ー步地，盧帕他定與其它抗組胺藥相比顯示IOmg/天盧帕他定與相同劑量的西替利嗪療效相當，但前者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用??；在相同劑量下盧帕他定比氯雷他定和依巴斯汀更能緩解季節(jié)性過敏性鼻炎癥狀。
在ー項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心平行給藥研究中，比較了盧帕他定IOmg或20mg/天、氯雷他定IOmg/天或安·劑,治療季節(jié)性過敏性鼻炎患者,連續(xù)2周的實驗,結果顯示，盧帕他定IOmg或20mg/天比氯雷他定IOmg/天具有更好的治療效果,尤其是在打噴嚏和鼻癢癥狀改善方面前者比后者要好。另ー隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心平行給藥研究中，250名季節(jié)性過敏性鼻炎患者，每天服用盧帕他定10mg，依巴斯汀IOmg或者安慰劑，連續(xù)2周的實驗，結果顯示，盧帕他定比依巴斯汀有更好的治療效果，尤其是在打噴嚏和流淚癥狀改善方面，前者要比后者效果好得多。盧帕他定對外周神經(jīng)Hl受體具有高度選擇性，作用強度大，作用時間長，而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)Hl受體的親和性低，血腦屏障通透性小，因而沒有鎮(zhèn)靜副作用。實驗表明，即使分別給小鼠和獼猴盧帕他定1000mg/kg和10mg/kg，也不會延長QTC和QRS間期，也不會導致大鼠、豚鼠和犬產(chǎn)生心律不齊；另外，盧帕他定在體內主要代謝物3-羥基地氯雷他定也不影響心臟活動，分析原因是由于盧帕他定在心臟中的濃度極低，通常情況下，很難檢出，故使用盧帕他定不會產(chǎn)生心臟毒性，連續(xù)服用沒有蓄積反應，對酒精無作用，安全劑量較廣，耐受性好。最新研究發(fā)現(xiàn)，盧帕他定具有良好的抗肺纖維化作用，能夠很好的逆轉博來霉素所誘導肺纖維化，降低博萊霉素所致肺纖維化哺乳動物死亡率，降低纖維化肺部炎癥和組織局部EMT的產(chǎn)生，減少膠原沉積有效改善肺功能。與肺纖維化不同，COPD有著自己特殊的發(fā)病原因和發(fā)病過程，因此應用于肺纖維化的藥物并不一定能有效治療COPD。盡管吸煙和老化是COPD發(fā)病的最常見原因，但仍有實例證明非吸煙人群或非中老年人群也可患病，因此COPD的發(fā)病機制十分復雜，并不能用基本的肺部炎癥理論或其他學術理論代替。然而，目前對于慢性阻塞性肺病還缺乏有效的治療方法，因此，本領域迫切需要開發(fā)新的療效好的藥物，用于減輕或者治療慢性阻塞性肺病。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題就是針對的缺乏有效的預防或治療慢性阻塞性肺病的藥物的不足，提供一種盧帕他定的新用途，盧帕他定可以用于有效的預防或治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是盧帕他定在制備預防或治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病的藥物組合物中的應用。
本發(fā)明中，所述的“慢性阻塞性支氣管炎”是指氣管、支氣管粘膜及其周圍組織的慢性非特異炎癥。臨床上以咳嗽、咳痰或伴有喘息及反復發(fā)作的慢性過程為特征。本發(fā)明中，所述的“阻塞性肺氣腫”由慢性支氣管炎或其他原因逐漸引起的細支氣管狹窄，終末細支氣管遠端氣腔過度充氣，并伴有氣腔壁膨脹、破裂而產(chǎn)生，臨床上多為慢性支氣管炎的常見并發(fā)癥本發(fā)明中，所述的“慢性阻塞性肺病”(COPD)是指ー種以氣流受限為特征的疾病，臨床特征包括呼氣氣流減少、肺用カ排空緩慢，氣喘，咳嗽和咯痰，并伴有慢性氣道阻塞及肺部過度膨脹，發(fā)病時同時出現(xiàn)慢性阻塞性支氣管炎和阻塞性肺氣腫。本發(fā)明中，所述的慢性阻塞性肺病，是指人或動物的COPD。本發(fā)明中，所述的“預防”是指在可能的慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或COPD因素的存在下，使用后防止或降低慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或COPD的產(chǎn)生。本發(fā)明中，所述的“治療”，是指減輕慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或COPD的程度，或者治愈慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或COPD使之正?；?，或減緩慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或COPD的進程。具體為盧帕他定能有效改善肺功能，恢復肺部基本生理結構，減少多種炎性細胞浸潤和表達，減少炎癥程度和炎性細胞浸潤，在慢性炎性肺疾病中起到調節(jié)機體免疫平衡的作用，平衡Thl和Th2型免疫反應，對抗哮喘逆轉COPD，可以改善肺功能，逆轉肺氣腫。本發(fā)明中，所述的“盧帕他定”，是指盧帕他定或其藥用衍生物，包括藥學上可接受的鹽、酯等形式。本發(fā)明中，所述的藥物組合物較佳的包括盧帕他定和藥用載體。其中，所述的藥物組合物更佳的包括O. 1% -99%盧帕他定和O. 1% -99%藥用載體，百分比為各成分占藥物組合物總量的質量百分比。其中，所述的盧帕他定可以單獨或和其他化合物一起作為活性成分。所述的“活性成分”是指具有治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病功能的“活性成分”。 其中，所述的藥物組合物較佳的還包括組胺I 4型受體抑制劑和/或PAF受體抑制劑。其中，所述的藥用載體包括藥學上可接受的賦形劑、填充劑、稀釋劑等。其中，所述的藥物組合物的劑型沒有特別限制，可以是固體、半固體或液體的形式，可以是水溶液、非水溶液或混懸液，也可以是片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑或輸注劑等。可以經(jīng)ロ服途徑應用，也可以經(jīng)靜脈、肌肉、皮內或皮下注射途徑給藥。本發(fā)明的含盧帕他定的藥物組合物在治療時的使用劑量根據(jù)患者的年齡和病情而定，常用每日劑量約為O. 0001 lOOOmg，優(yōu)選O. 01 500mg，更優(yōu)選O. I 200mg。給藥次數(shù)為姆天一次或多次。在預防或治療COPD時，所述的盧帕他定的藥物組合物可以單獨使用或者和其他藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。在符合本領域常識的基礎上，本發(fā)明中上述的各技術特征的優(yōu)選條件可以任意組合得到本發(fā)明較佳實例。本發(fā)明的積極進步效果在于本發(fā)明提供了一種新的預防或治療藥物——盧帕他定，在治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病方面，療效顯著，毒副作用少，使用安全。


圖I為實施例I對吸煙所致COPD小鼠的假 手術組、模型組、盧帕他定治療組的肺泡灌洗液內各種炎性細胞數(shù)量對比圖。圖2為實施例I對吸煙所致COPD小鼠的假手術組、模型組、盧帕他定治療組的肺泡灌洗液內各種炎性細胞因子含量對比圖。圖3為實施例I對吸煙所致COPD小鼠的假手術組、模型組、盧帕他定治療組的肺組織病理檢查照片。圖4為實施例2對TLR4缺失小鼠肺氣腫的假手術組、模型組、陽性藥對照組、盧帕他定治療組的肺組織病理檢查照片。
具體實施例方式下面通過實施例的方式進ー步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下述實施例中，所述溶液涉及％均為質量體積百分比。實驗結果用均值土標準誤差(X土SE)表示，經(jīng)參數(shù)或者非參數(shù)方差檢驗，經(jīng)比較P <0.05認為有顯著性差異，P< O. 01認為有極其顯著性差異。病理學分級資料的統(tǒng)計使用卡方檢驗，經(jīng)比較P < O. 05認為有顯著性差異，P <0.01認為有極其顯著性差異。實施例中，所用的PBS，即磷酸緩沖液，濃度為O. 1M，pH值為7.2。實施例II、制備COPD動物模型主要試劑及實驗動物實驗所用香煙購自美國肯塔基大學煙草研究中心，型號3R4F ;實驗所用的SPF級C57BL/6小鼠(雄性，6 8周齡，16 18g)，均購自中國醫(yī)學科學院動物所。COPD動物模型制備C57BL/6小鼠至于煙箱中，每次吸入5支無過濾嘴香煙，煙氣與空氣比例為I : 6，氣體總流量為150ml/min。每天4次吸煙實驗，每次30分鐘，共24周時間。2、盧帕他定治療吸煙小鼠COPD主要試劑盧帕他定，生產(chǎn)廠商為浙江賜富醫(yī)藥有限公司，為富馬酸盧帕他定原料藥，盧帕他定含量> 99%。治療方法將動物模型進行分組給藥，實驗分組如下表I所示。表I
權利要求
1.盧帕他定在制備預防或治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病的藥物組合物中的應用。
2.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述的盧帕他定為盧帕他定或其藥用衍生物。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，所述的盧帕他定藥用衍生物為盧帕他定的藥用鹽或酯。
4.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物包括盧帕他定和藥用載體。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物包括O.1% -99%盧帕他 定和O. 1% -99%藥用載體，百分比為各成分占藥物組合物總量的質量百分比。
6.如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物還包括組胺I 4型受體抑制劑和/或PAF受體抑制劑。
7.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物適于口服給藥、經(jīng)靜脈、肌肉、皮內或皮下給藥。
8.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述的藥物組合物是水溶液、非水溶液或混懸液。
全文摘要
本發(fā)明公開了盧帕他定在制備預防或治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病的藥物組合物中的應用。本發(fā)明新的治療慢性阻塞性肺病的藥物——盧帕他定，在治療慢性阻塞性支氣管炎、阻塞性肺氣腫或慢性阻塞性肺病方面，療效顯著，毒副作用少，使用安全。
文檔編號A61P29/00GK102614177SQ201210058649
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月6日 優(yōu)先權日2012年3月6日
發(fā)明者胡卓偉 申請人:北京偉峰益民科技有限公司