專利名稱：鄰氨基苯甲酸磺?；苌锛捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鄰氨基苯甲酸磺?；苌锛捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，具體為一類鄰氨基苯甲酸磺?；苌镌诙嗨幠退幰种苿┲械膽?yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腫瘤化療中最主要的難題是腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生多藥耐藥性(Multidrug resistance, MDR)。腫瘤多藥耐藥性是指腫瘤細(xì)胞對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用祀點(diǎn)和作用機(jī)理完全不同的抗癌藥物同時(shí)產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象，是癌癥化療失敗的主要原因。據(jù)報(bào)道，目前幾乎所有在用藥物都能治療一些癌癥，然而由于腫瘤的多藥耐藥性非常強(qiáng)，往往導(dǎo)致化療失敗。據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)，在腫瘤年死亡率中，90%以上的腫瘤患者死因在不同程度上是受耐藥影響的。因而現(xiàn)在腫瘤治療的問題并不是缺乏有效的藥物，而是如何抑制腫瘤的多藥耐藥性， 從而使抗腫瘤藥物充分發(fā)揮作用。因此尋找逆轉(zhuǎn)MDR的藥物成為腫瘤治療中急需解決的問題。腫瘤多藥耐藥發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，其中腫瘤細(xì)胞膜中P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)的過度表達(dá)被認(rèn)為是產(chǎn)生多藥耐藥性的最主要原因。Ρ-gp是深嵌于內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞膜中的一種蛋白，在已產(chǎn)生多藥耐藥性的腫瘤細(xì)胞膜中高度表達(dá)，能夠?qū)鼓[瘤藥主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其表達(dá)水平和細(xì)胞膜的通透性，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度以及耐藥程度有關(guān)。多藥耐藥抑制劑發(fā)展非常迅速，如第一代抑制劑維拉帕米和環(huán)孢素A。但這些化合物對(duì)P-gP缺乏足夠的專一性和親和性，從而帶來很多毒副作用，比如其與心血管系統(tǒng)副作用有關(guān)。第二代抑制劑與第一代抑制劑結(jié)構(gòu)類似，具有較高的選擇性和較低的毒性，比如Valspodar，Biricodar和XR9051比第一代抑制劑的活性強(qiáng)3至100倍，但該類抑制劑能明顯地改變同時(shí)應(yīng)用的抗癌藥的血漿藥物動(dòng)力學(xué)，使得在臨床上難以確定安全有效的給藥劑量，還會(huì)影響正常的P-糖蛋白的外排作用，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。第三代逆轉(zhuǎn)劑則是在深入研究構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上專門為逆轉(zhuǎn)MDR而設(shè)計(jì)開發(fā)的化合物。如三嗪氨基哌啶S9788，吖啶類衍生物GF120918和哌啶類衍生物VX-710等。其中作為MDR逆轉(zhuǎn)劑開發(fā)最為看好的是由英國Xenova生物公司研制的一種新型的鄰氨基苯甲酸的衍生物 Tariquidar (XR9576, Tar, W098/017648, WO 03/095447A1)。該藥品已完成了二期及部分三期臨床研究。然而2003年5月由于在III期臨床上對(duì)兩例非小細(xì)胞肺癌病人的治療中發(fā)現(xiàn)的毒副作用，使得Tariquidar在非小細(xì)胞肺癌臨床研究臨時(shí)停止。這是由于個(gè)體差異引起的，還是對(duì)藥物作用機(jī)制或MDR認(rèn)識(shí)不深刻所未能預(yù)見導(dǎo)致的，具體機(jī)制還不清楚。但考慮到其優(yōu)異的活性，關(guān)于它與docetaxel結(jié)合使用的其它II期臨床研究仍在進(jìn)行。同時(shí)在德國、英國等歐洲國家，關(guān)于Tariquidar給藥方式、給藥劑量等研究也正在進(jìn)行中。由于Tariquidar自身的特點(diǎn)，如對(duì)Ρ-gp的高親和性、非競爭性結(jié)合，很好的藥理活性，然而其III期臨床存在一定的毒副作用和溶解性較差，所以開展其類似物的研究就顯得的尤為必要。到目前為止，國外對(duì)Tariquidar的藥理學(xué)方面的研究報(bào)道很多但化學(xué)工作研究甚少。本發(fā)明完成了 Tariquidar類似物結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)及合成工作,經(jīng)分子模擬計(jì)算和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明得到的化合物在提高其抗腫瘤活性的同時(shí)，提高了溶解性。這些 Tariquidar類似物為臨床應(yīng)用提供了可靠的途徑。到目前為止，國內(nèi)外公開的文獻(xiàn)未報(bào)道本發(fā)明中涉及的化合物及其用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一類鄰氨基苯甲酸磺酰化衍生物。本發(fā)明通過引入各種磺酰氯類衍生物對(duì)母核氨基進(jìn)行?；?，以期增加化合物的親水性和活性，優(yōu)化目標(biāo)物的脂水分配系數(shù)。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案一種鄰氨基苯甲酸磺酰化衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，
權(quán)利要求
1. 一種鄰氨基苯甲酸磺?；苌?，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的鄰氨基苯甲酸磺酰化衍生物，其特征在于所述的R3選自苯基、節(jié)基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2, 5_ 二氣苯基、4_竣基苯基、3_氣苯基、3_氣_4_氣苯基、4_漠甲基苯基、3_氛基苯基、2_漠_4_氣苯基、2,4_ 二氣苯基、5,6,7,8_四氧~2~蔡基、4-叔丁基苯基、左旋棒腦-10-基、2，4，6_三甲基苯基、鄰甲酸甲酯苯基、3-硝基苯基、2-噻吩基、I-甲基-IH-咪唑-4-基、4-乙酰氨基苯基、4-溴甲基苯基、吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基苯基、2-氣苯基、2-氣乙燒基、4-漠-cI- 二氣甲氧基_1_基、丙基、異丙基、乙基、環(huán)丙基、氣甲基或3-氯丙基。
3.一種鄰氨基苯甲酸磺?；苌锏闹苽浞椒?，包括如下步驟
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鄰氨基苯甲酸磺酰化衍生物的制備方法，其特征在于所述步驟(I)的具體反應(yīng)過程是在反應(yīng)器中加入鄰硝基苯甲酸，加入適量的二氯甲烷，攪拌溶解后，于冰浴下加入I-羥基苯并三唑、苯并三氮唑-N，N, N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸鹽以及 N，N-二異丙基乙胺，在(TC條件下攪拌10分鐘，然后加入4-[2-(6，7_ 二甲氧基-3，4-二氫-1Η-異喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常溫反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完全后的混合物用適量二氯甲烷稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉、水洗滌2 3次，加入少量硫酸鎂固體顆粒干燥，過濾，減壓濃縮，蒸掉溶劑后，經(jīng)硅膠層析柱分離純化，得到純品產(chǎn)物(I);所述步驟(2)的具體反應(yīng)過程是將步驟(I)得到的純品產(chǎn)物溶解到適量甲醇中，加入10%的Pd/C，反應(yīng)混合液在 5bar的氫氣下反應(yīng)24小時(shí)，經(jīng)TLC點(diǎn)板檢測(cè)反應(yīng)完全后，過濾，減壓濃縮，蒸掉溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得純品產(chǎn)物(2);所述步驟(3)的具體反應(yīng)過程是將步驟(2)所得純品產(chǎn)物(2)以適量二氯甲烷溶解，以I : I的摩爾比加入磺酰氯類衍生物，然后加入I. 2倍的三乙胺，常溫條件下反應(yīng)2 4個(gè)小時(shí)，經(jīng)TLC點(diǎn)板，驗(yàn)證反應(yīng)完全后，用硅膠層析柱分離純化得到最終產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鄰氨基苯甲酸磺?；苌锏闹苽浞椒?，其特征在于所述步驟(3)所述磺酰氯類衍生物選自苯磺酰氯、芐磺酰氯、對(duì)甲氧基苯磺酰氯、對(duì)甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-碘苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、2，5- 二氯苯磺酰氯、4-羧基苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、3-氯-4-氟苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、3-氰基苯磺酰氯、2-溴-4-氟苯磺酰氯、2，4- 二氯苯磺酰氯、5，6，7，8-四氫-2-萘磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、左旋樟腦-10-磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、鄰甲酸甲酯苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、I-甲基-IH-咪唑-4-磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、吡啶-3-磺酰氯、6-氯-吡啶-3-磺酰氯、2-三氟甲基苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、2-氯乙烷磺酰氯、4-溴-2-三氟甲氧基-I-磺酰氯、丙基磺酰氯、異丙基磺酰氯、乙基磺酰氯、環(huán)丙磺酰氯、氯甲基磺酰氯或3-氯丙磺酰氯。
6.權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的鄰氨基苯甲酸磺?；苌镌谥苽渲委熌[瘤多藥耐藥性的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的鄰氨基苯甲酸磺?；苌镌谥苽銹-糖蛋白抑制劑或調(diào)節(jié)劑藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的鄰氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制備治療由多藥耐藥相關(guān)蛋白導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的藥物中的應(yīng)用。
9.一種藥物組合物，其特征在于，含有治療有效量的權(quán)利要求1-2任意一項(xiàng)所述的鄰氨基苯甲酸磺?；苌锖退帉W(xué)上可接收的輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鄰氨基苯甲酸磺?；苌锛捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示其中，R1和R2可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自H、烷基、羥基、CF3、鹵素、氨基、硝基、羥氨基、烷氧基、羥基或苯基，或者當(dāng)R1和R2取代在相鄰的碳原子上時(shí)和它們連接的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R3選自烷基、烷氧基、芳雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳香基。R4和R5可以相同或不同，分別獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、鹵素或硝基，或者當(dāng)R4和R5取代在環(huán)上的鄰近位置上共同形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。本發(fā)明的化合物可用于第三代腫瘤多藥耐藥抑制劑，作為P-糖蛋白調(diào)節(jié)劑，單獨(dú)應(yīng)用或者合用或與賦形劑結(jié)合應(yīng)用于癌癥等疾病的治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102603630SQ20121006376
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月12日
發(fā)明者劉安, 張飛龍, 李旭琴, 雷燕 申請(qǐng)人:北京科技大學(xué)