專利名稱：L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片及其制備方法
L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片及其制備方法技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中的L-α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片及其制備方法二、背景技術
L-α-甘油磷酸膽堿是由LPB公司(Novartis/Italfarmaco)開發(fā)成為一種促智能藥，該藥物對衰老性記憶力減退有效。它是作為大腦皮層神經(jīng)元中乙酰膽堿和神經(jīng)元膜中磷脂的前體物質(zhì)而起作用的(Company communication, Italfarmaco, Mar 1992)。 該藥品在意大利(1990年)由LPB公司首次上市，商品名為Delecit。在意大利，同時還由Novartis公司和Italfarmaco公司經(jīng)銷，商品名分別為Brezal和Gliatilin0在波蘭該藥品由Italfarmaco公司上市(1993年)，商品名為Gliatilin ；在阿根廷由 Montpellier公司上市(1995年)，商品名為Gliatilin ；在韓國由Dong Wha公司上市 (1996年，商品名為Gliatilin)；在俄羅斯的上市公司則是Italfarmaco公司(1997年) (Company communications, Italfarmaco,Jun 1993 & Mar 1997 & Dong Wha, Feb 1997)。 在智利和巴西該產(chǎn)品的許可權(quán)分別轉(zhuǎn)讓給了 Silesia公司和Eurofarma公司(Company communication, Italfarmaco, Mar 1997)。在德國該產(chǎn)品已經(jīng)獲得注冊，在捷克共和國、斯洛伐克、墨西哥和其他一些國家還在等待注冊(Company communications,Halfarmaco,Feb 1993& Jan 1997 & Dong Wha, Jan 1997)。在比利時和荷蘭處于臨床前階段。此外進一步 WirUX^iii^iiif^ (Company communications, Novartis, Dec 1994 & Feb 1995)。
本品為白色或灰白色結(jié)晶性粉末或無色油狀液體；無嗅，無苦。本品在N，N-二甲基甲酰胺、水、乙腈中易溶；在甲醇、95%乙醇、異丙醇中溶解，熔點為142. 5-143°C，比旋度為-2. 7° -2. 8° (c = 2.7，水)。
L- α -甘油磷酸膽堿，可稱得上是膽堿中的“運輸者”以及磷酸鹽膽堿中的“急先鋒”。它具有對于各種生化病變進行預防和治療的潛在能力。人們從引發(fā)神經(jīng)組織衰退綜合癥的各種因素中發(fā)現(xiàn)它具有減少身體緊張性和改變神經(jīng)元膜中磷酸鹽類脂化合物結(jié)構(gòu)的奇特作用。阿爾佛雪拉特膽堿的化學結(jié)構(gòu)(含有40，5%膽堿)以及相互聯(lián)系的物理化學特性，保證了它成為一種對腦組織非常有益的、能隨時保護腦組織新陳代謝的物質(zhì)。臨床前的藥理學試驗的結(jié)果和臨床研究都已經(jīng)證實了阿爾佛雪拉特膽堿對大腦的認知和記憶功能不無裨益，尤其是對于因大腦衰退疾病引起的情感和行為障礙大有幫助。
目前在國外已上市的劑型有軟膠囊、口服液、注射劑。L-α-甘油磷酸膽堿原料具有很強的吸濕性，制成口服固體制劑無論在生產(chǎn)過程還是包裝和儲存上都存在較大難度， 因此目前多研制成注射劑和軟膠囊，然而注射劑雖作用迅速，生物利用度高，適合于一些重癥患者，但由于其價格較高，且患者必須在醫(yī)院才能接受治療，因此該產(chǎn)品在臨床使用上受到很大的限制，而軟膠囊雖然服用方便，但其生產(chǎn)、存儲、攜帶存在諸多困難，為此開發(fā)其口服固體制劑是很有必要的。
本發(fā)明中的主藥L-α -甘油磷酸膽堿具有很強的吸濕性，因此為了提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，需在片子的表面進行包衣，目前防潮型包衣材料通常需配成水分散體，即采用水做溶劑的包衣液包衣，這樣產(chǎn)品片芯會出現(xiàn)溶解現(xiàn)象，片面出現(xiàn)凹凸不平，另外片芯中殘留水分易過多，產(chǎn)品放置過程中會出現(xiàn)變軟，蛻皮現(xiàn)象。
目前片劑的制備工藝多采用濕法制粒工藝，即將原料粉碎，過篩，同輔料一起制粒，干燥，壓片。該工藝缺點在于L-α -甘油磷酸膽堿原料吸濕性很強，粉碎、過篩過程都需嚴格控制環(huán)境濕度，通常控制在30%以下。另外由于L-α -甘油磷酸膽堿在水中具有很好的溶解度，普通的濕法制粒，粘合劑只能采用醇做溶劑，采用水做溶劑的粘合劑遇到原料后，原料即出現(xiàn)溶解，很難制粒。這樣不但成本增加，同時設備都需防爆。沸騰制粒工藝可采用水做溶劑的粘合劑，但由于L-α -甘油磷酸膽堿原料粉碎后質(zhì)輕且靜電嚴重，制成的顆粒密度小，填充困難。三、發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種L-α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片及其制備方法，本發(fā)明通過處方篩選，制成具有隔離衣和防潮衣兩層包衣的L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片，克服了 L-α -甘油磷酸膽堿強吸濕性，片芯溶解的現(xiàn)象，極大的提高了 L-α -甘油磷酸膽堿制劑的穩(wěn)定性，給生產(chǎn)、運輸、貯藏及攜帶提供了很大方便。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的L-a -甘油磷酸膽堿薄膜衣片，由L-α -甘油磷酸膽堿片芯和包衣層組成，該L- α -甘油磷酸膽堿片芯由L- α -甘油磷酸膽堿、填充劑、助流劑、潤滑劑組成，所述L-α -甘油磷酸膽堿片芯各組成重量百分比為L-α -甘油磷酸膽堿 45-55%，填充劑40-50%，助流劑0. 5_5%，潤滑劑0. 5-3% ；包衣層分為隔離衣層和防潮衣層兩層；所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、羥丙纖維素、預膠化淀粉中的一種或幾種；所述助流劑為二氧化硅，滑石粉中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、聚乙二醇、 亮氨酸中的一種或幾種；所述包衣層的隔離衣層為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯比咯烷酮中的一種或幾種成膜材料或含有上述成膜材料的預混料；
所述包衣層的防潮衣層為乙基纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物中的一種或幾種成膜材料或含有上述成膜材料的預混料；該制備方法包括以下步驟
(1)、稱取處方量的L-α -甘油磷酸膽堿及填充劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，測定混合物含量；
(2)、采用粉末直接壓片法制備片芯；
(3)、將隔離層包衣材料溶解于乙醇溶液中，配置成隔離層包衣液，通過噴槍均勻噴霧于L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片；
0)、將防潮層衣材料分散于水中配置成防潮層衣液，通過噴槍均勻噴霧于 L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片；
(5)、檢測、包裝。
本發(fā)明的要點在于它的薄膜衣片及制備方法。其原理是，L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片采用包兩層衣，同時是采用直接壓片工藝，直接壓片工藝可將混合一制軟材一制濕顆粒一干燥一整粒一壓片過程簡化為混合一壓片，該工藝是近幾十年來應用于生產(chǎn)的新的工藝，本發(fā)明中采用了微晶纖維素和乳糖等聯(lián)合做填充劑，這樣處方中不僅不需要加入粘合劑(聚乙烯比咯烷酮)，產(chǎn)品即可具有良好的可壓性和流動性，且崩解明顯提高，本發(fā)明制備的產(chǎn)品硬度為6-7KG，片子崩解9-10分鐘。
L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片及其制備方法與現(xiàn)有技術相比，具有通過處方篩選， 選擇直接壓片工藝制備L-α-甘油磷酸膽堿片芯，易于操作控制，減少了原料粉碎、過篩過程，避免了原料粉碎后易吸濕，不易制粒，且制成的顆粒松軟，不易壓片的問題，通過簡化工藝，降低生產(chǎn)成本，省時節(jié)能，縮短了工時，提高生產(chǎn)效率，產(chǎn)品采用防潮型包衣材料，明顯改善了產(chǎn)品吸濕性能，大大提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性等優(yōu)點，將廣泛的應用于醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中。四具體實施方式
下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1稱取處方量L- α -甘油磷酸膽堿400g、微晶纖維素327g、乳糖60g、二氧化硅7. 9g混合，加入硬脂酸鎂7. 9g混合，混合均勻、壓片，為1000片，片重0. 8g，片子硬度控制6 7kg ；將6. 6g羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素成膜材料制成的預混料，溶解于 95%乙醇溶液76ml中配制成隔離層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片；將20g聚乙烯醇成膜材料制成的預混料分散于蒸餾水95ml中，配制成防潮層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于 L-α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面；檢測、包裝。
實施例2稱取處方量L-α -甘油磷酸膽堿400g、微晶纖維素255g、預膠化淀粉 25g，羥丙纖維素18g、二氧化硅llg，滑石粉25g混合，加入硬脂酸鎂7. 3g混合，混合均勻、 壓片，為1000片，片重0. 74g，片子硬度控制在6 Ag ；將3. Ig含乙基纖維素、聚乙烯比咯烷酮成膜材料制成的預混料，溶解于95%乙醇溶液36. 8ml中配制成隔離層包衣液，攪拌45 分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片；將12. 2g甲基丙烯酸共聚物成膜材料制成的預混料分散于蒸餾水IOOml中，配制成防潮層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L-α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面；檢測、 包裝。
實施例3稱取處方量L- α -甘油磷酸膽堿400g、微晶纖維素327g、羥丙纖維素 12g、乳糖18g、二氧化硅3. 9g，聚乙二醇3. 9g混合，加入硬脂酸鎂7. 8混合，混合均勻、壓片，為1000片，片重0. 773g，片子硬度控制在6 Ag ；將9. 6g羥丙基甲基纖維素成膜材料制成的預混料，溶解于95%乙醇溶液111. 5ml中配制成隔離層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片；將16g 乙基纖維素成膜材料制成的預混料分散于蒸餾水73ml中配制成防潮層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L-α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面；檢測、包裝。
實施例4稱取處方量L- α -甘油磷酸膽堿400g、微晶纖維素327g、乳糖25g、二氧化硅11. 6g，聚乙二醇15. 5g混合，加入硬脂酸鎂3. 9g混合，混合均勻、壓片，為1000片，片重0. 783g，片子硬度控制在6 7kg ；將12. 9g羥丙基甲基纖維素成膜材料制成的預混料， 溶解于95%乙醇溶液147. 3ml中配制成隔離層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于 L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片；將25. 6g聚乙烯醇成膜材料制成的預混料分散于蒸餾水116. 8ml中配制成防潮層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L-α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面；檢測、包裝。
實施例5稱取處方量L- α -甘油磷酸膽堿400g、微晶纖維素364g、磷酸氫鈣36g、乳糖42. 4g、二氧化硅36. 4g，加入硬脂酸鎂4. Sg混合，混合均勻、壓片，為1000片，片重 0. 884g，片子硬度控制在6 Ag ；將8. 75g乙基纖維素、聚乙烯比咯烷酮成膜材料制成的預混料，溶解于95%乙醇溶液IOOml中配制成隔離層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片。將23. 3g聚乙烯醇成膜材料制成的預混料分散于蒸餾水105ml中配制成防潮層包衣液，攪拌45分鐘，通過噴槍均勻噴霧于L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面；檢測、包裝。
實施例6穩(wěn)定性研究結(jié)果
高溫試驗
取本品(實施例1，批號2010709)，置于溫度為60°C的恒溫干燥箱中放置10天， 分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出度、有關物質(zhì)和標示量等考察項目進行測定， 結(jié)果見下表批號_性狀(%)麵(%0有■質(zhì)(%)|纖(%)0天0.1696.80.(M99.9620107095天0.11%50.0599.9110天白浙0.109620.0799.83
高濕度試驗
取本品(實施例1，批號2010709)，置于恒濕密閉干燥器中，在25°C、相對濕度為 92. 5 %條件下放置10天，分別于第5天與10天取樣，對性狀、水分、溶出度、聚合物、有關物質(zhì)和標示量等考察項目進行測定，結(jié)果見表14-2 批號_m有搬/o1 %0天mm—96.80.W99.9620107095天mm1397.00.M99.8910天mm1.896299.94
強光照射試驗
取本品(實施例1，批號2010709)，置于4500LX下光照10天，分別于第5天與 10天取樣，對性狀、水分、溶出度、聚合物、有關物質(zhì)和含量等考察項目進行測定，結(jié)果見表 14-3 批號_性狀7m溶旗有爾/oO天m&f2.4896.80.0499.9620107095天類白朋2.459650.06100310 天類白M 2.409720.1299.87
上述試驗結(jié)果表明，本發(fā)明樣品在高溫、高濕及強光照射條件下分別放置10天， 各指標無明顯變化。
加速試驗
取本品三批((實施例1，20100709、20100710、20100711)，按市售包裝，于溫度為 40 士 2°C、相對濕度為75 士 5 %的條件下放置6個月，于0、1、2、3、6月末分別取樣，對性狀、水分、溶出度、有關物質(zhì)和標示量等考察項目進行測定，結(jié)果見表14-4
權(quán)利要求
1.L- α -甘油磷酸膽堿薄膜衣片，由L- α -甘油磷酸膽堿片芯和包衣層組成，其特征在于該L-α -甘油磷酸膽堿片芯由L-α -甘油磷酸膽堿，填充劑，助流劑，潤滑劑組成，所述L-α -甘油磷酸膽堿片芯各組分重量百分比為L-α -甘油磷酸膽堿45% -55%，填充劑 40-50%，助流劑0. 5-5%，潤滑劑0. 5-3% ；包衣層分為隔離衣層和防潮衣層兩層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、羥丙基纖維素、預膠化淀粉中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片，其特征在于所述助流劑為二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片，其特征在于所述潤滑劑為硬脂酸鎂、聚乙二醇、亮氨酸中的一種或幾種。
5.按照權(quán)利要求1所述的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片，其特征在于所述包衣層的隔離衣層為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷醇酮中的一種或幾種成膜材料或含有上述成膜材料的預混料。
6.按照權(quán)利要求1所述的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片，其特征在于所述包衣層的防潮衣層為乙基纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物中的一種或幾種成膜材料或含有上述成膜材料的預混料。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下步驟①、稱取處方量的L-α-甘油磷酸膽堿及填充劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，測定混合物含量；②、采用粉末直接壓片法制備片芯；③、將隔離層包衣材料溶解于乙醇溶液中，配制成隔離層包衣液，通過噴槍均勻噴霧與 L- α -甘油磷酸膽堿片芯表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片；④、將防潮層包衣材料分散于水中配制成防潮層包衣液，通過噴槍均勻噴霧于 L- α -甘油磷酸膽堿隔離衣片表面，制備成L- α -甘油磷酸膽堿薄膜片；⑤、檢測，包裝。
全文摘要
一種應用于醫(yī)藥行業(yè)中的L-α-甘油磷酸膽堿薄膜衣片，由L-α-甘油磷酸膽堿片芯和包衣層組成，該L-α-甘油磷酸膽堿片芯由L-α-甘油磷酸膽堿、填充劑、助流劑、潤滑劑組成，所述L-α-甘油磷酸膽堿片芯組成按重量百分比為L-α-甘油磷酸膽堿、填充劑、助流劑、潤滑劑；包衣層分為隔離衣層和防潮衣層兩層；所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、羥丙纖維素、預膠化淀粉中的一種或幾種；所述助流劑為二氧化硅、滑石粉中的一種或幾種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、聚乙二醇、亮氨酸中的一種或幾種；所述包衣層的隔離衣層為羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種成膜材料或含有上述成膜材料的預混料。該發(fā)明通過處方篩選，選擇直接壓片工藝制備L-α-甘油磷酸膽堿片芯，易于操作控制，減少了原料粉碎、過篩過程、避免了原料粉碎后易吸濕，簡化工藝，降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)效率。
文檔編號A61P25/00GK102525992SQ20121006922
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月9日
發(fā)明者徐奎 申請人:徐奎