專利名稱：一種含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物及其制備方法和在抗真菌藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，由于人們對廣譜抗生素、 腎上腺皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的濫用以及臨床放化療、器官移植、外科手術(shù)等造成的患者免疫系統(tǒng)功能受損，導(dǎo)致菌群失調(diào)和機體對真菌的抵抗力降低，致使真菌感染易于發(fā)生并難以控制。迄今，雖然人們在預(yù)防和治療真菌感染方面已取得了很大的進展，但仍存在很大問題。就目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等問題。因此，在抗真菌的治療上一直困難重重，如何研制出高效、廣譜、安全的新型抗真菌藥物勢必將成為藥物化學(xué)領(lǐng)域一個熱點?，F(xiàn)有的抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的丙烯胺類、作用于細胞壁l，3-i3_D-葡聚糖合成酶的脂肽類以及作用于羊毛留醇14-α-脫甲基酶的氮唑類等。但至今還未見具有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物及其抗真菌活性的報道，因此該類化合物在抗真菌感染方面具有很大的研究價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、低毒、廣譜的含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物，本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物的制備方法，本發(fā)明還有一目的是提供上述化合物在抗真菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案為一種含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.一種含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)通式為
2.按權(quán)利要求I所述的三唑類化合物，其特征在于R為3-氯、4-氯、4-溴、3-氟或4-氟。
3.一種制備如權(quán)利要求I所述的三唑類化合物的方法，具體步驟為 (1)制備α_氯_2，4-二氟苯丙酮(II) 間二氟苯(I)與催化劑在10 20°C水浴中攪拌，滴加2-氯丙酰氯，滴加完畢后升溫至40 70°C反應(yīng)2 6h，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理即得到α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)； (2)制備2'，4'-二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III) 向IH-I，2，4-三唑中加入溶劑溶解，然后加入催化劑以及縛酸劑，并攪拌得反應(yīng)液，于O 5°C下向反應(yīng)液中滴加α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)，滴加完畢后升控制反應(yīng)溫度繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將經(jīng)后處理得到的粗產(chǎn)物滴加硝酸即生成2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III)； (3)制備側(cè)鏈4-(取代苯氧基)溴丁烷(V) 將不同基團取代的苯酚(IV)溶解于溶劑中得溶液A，備用；另向原料1，4_ 二溴丁烷中加入溶劑溶解，再加入催化劑并在堿性環(huán)境中控制溫度反應(yīng)得反應(yīng)液B ;再將溶液A滴加到反應(yīng)液B，滴加完畢后控制溫度繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理即得到產(chǎn)物4-(取代苯氧基)溴丁烷(V); (4)制備目標產(chǎn)物(VI) 向2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III)中加入溶劑，攪拌，然后于O 5°C下加入氫氧化鈉水溶液以及催化劑，加熱反應(yīng)，得反應(yīng)液C ;將4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)溶解于溶劑中，得溶液D ;將溶液D滴加至反應(yīng)液C中，滴加完畢后控制溫度繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理即得到目標產(chǎn)物(VI);其合成路線如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(I)中間二氟苯與2-氯丙酰氯摩爾之比為I : I 3;催化劑為無水AlCl3Jt化劑的用量為2-氯丙酰氯摩爾量的I 2倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(2)中催化劑為十六烷基三甲基溴化銨、芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨；催化劑的用量為α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩爾量的4 8%;縛酸劑為碳酸氫鉀、碳酸鉀或氫氧化鉀；縛酸劑的用量為α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩爾量的I 5倍；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯；α-氯-2，4-二氟苯丙酮與IH-I，2，4-三唑摩爾之比為I : I 5 ;控制反應(yīng)溫度為25 70°C;繼續(xù)反應(yīng)時間為6 12h。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(3)中不同基團取代的苯酚與1，4-二溴丁烷的摩爾之比為I : I 2;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯；催化劑為四丁基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨、碘化鉀或芐基三乙基氯化銨；催化劑的用量為1，4_ 二溴丁烷摩爾量的I 10% ;所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸氫鉀；堿的用量為1，4-二溴丁烷摩爾量的55 95% ;控制溫度均為30 70°C ;繼續(xù)反應(yīng)時間為6 9h。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟(4)中氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量濃度為40 60% ;氫氧化鈉的用量為2'，4' -二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽摩爾量的10 15倍；催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨或芐基三乙基氯化銨；催化劑的用量為W ,4! -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽摩爾量的I 10% ;反應(yīng)溶劑均為甲苯或二甲苯；所述的向2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽(III)中加入溶劑，控制溶劑加入質(zhì)量為2' ,4f -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽質(zhì)量的4 6倍；2^ ,4r -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸鹽與4-(取代苯氧基)溴丁烷的摩爾之比為I : I I. 5 ;加熱反應(yīng)和控制溫度繼續(xù)反應(yīng)的溫度均為50 70°C ;繼續(xù)反應(yīng)時間為10 20h。
8.—種如權(quán)利要求I所述含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有烯醚結(jié)構(gòu)的三唑類化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明的化合物對各種真菌特別是淺表真菌具有很強的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜較寬的優(yōu)點，可用于制備新的抗真菌藥物。該三唑類化合物的結(jié)構(gòu)通式為其中R為F、Cl、Br。
文檔編號A61P31/10GK102617494SQ20121006932
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者徐志遠, 楊文革, 沈飛, 王路路, 胡永紅 申請人:南京工業(yè)大學(xué)