專利名稱：一種復(fù)方川芎抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗高血壓藥，特別是一種復(fù)方川芎抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
隨著人們生活水平的不斷改善，人們對于健康長壽越來越重視起來。但與此同時，越來越重的生活壓力和不規(guī)律的飲食習慣或其他因素影響下，中、老年人高血壓的患病
人數(shù)日益增多。按照世界衛(wèi)生組織建議使用的血壓標準是凡正常成人收縮壓應(yīng)小于或等于 140mmHg(18. 6kPa)，舒張壓小于或等于90mmHg(12kPa)。亦即收縮壓在141 159mmHg之間，舒張壓在91 94mmHg之間，為臨界高血壓。高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。2004年的中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率為18. 8%，估計全國患病人數(shù)超過1. 6億。與1991年相比，患病率上升31%，患病人數(shù)增加約7 000多萬人。近年來，我國腦血管病居城市居民死亡原因的第二位，在農(nóng)村居首位。全國每年死亡超過100萬，存活的患者約500萬 600萬，其中75%以上留有不同程度的殘疾，給個人、 家庭和社會造成了沉重的負擔。而腦卒中的主要危險因素是高血壓。同時，血壓升高還是多種疾病的導(dǎo)火索，會使冠心病、心力衰竭及腎臟疾患等疾病的發(fā)病風險增高。由于部分高血壓患者并無明顯的臨床癥狀，高血壓又被稱為人類健康的“無形殺手”。而現(xiàn)階段，所適用的抗高血壓藥品良莠不齊，且價格較貴，一些制劑還有副作用。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種復(fù)方川芎抗高血壓藥物，該藥物以純中草藥及高效安全的茜素為組分，對高血壓、高血脂具有有效地控制作用，并且增強患者抵抗力，維持年輕態(tài)。能使高血壓服用者維持正常、穩(wěn)定的血壓、煥發(fā)精氣神，效果顯著，無毒副作用，適于各年齡段、特別是中老年高血壓人群。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方法是一種復(fù)方川芎抗高血壓藥物，它由下列重量份的原料藥制成
川芎5 30、羅布麻1 25、夏枯草1 25、當歸1 25、生地1 25、柴胡1 20、 牛膝1 20、茜素0. 01 5。川芎常用于活血行氣，祛風止痛，川芎辛溫香燥，走而不守，既能行散，上行可達巔頂；又入血分，下行可達血海。川芎嗪以不同的給藥途徑(靜注、靜滴或十二指腸給藥)對多種動物(貓、兔和大鼠)給予不同的劑量均可產(chǎn)生不同程度的降壓作用。川芎嗪可抑制去甲腎上腺素、氯化鉀和氯化鈣誘發(fā)的胸主動脈條的收縮效應(yīng)。川芎嗪的降壓作用可能主要是由于直接擴張血管所引起的。川芎對心血管系統(tǒng)有一定的保護作用，在臨床上能有效的緩解高血壓癥狀。
羅布麻又名紅麻、野麻、茶葉花。含加拿大麻甙、毒毛旋花子甙元、蕓香甙、兒茶素、 蒽醌、谷氨酸、丙氨酸、纈氨酸，氮化鉀等，還含槲皮素和異槲皮甙、新異蕓香甙。羅布麻具有降壓作用，羅布麻葉煎劑對腎型高血壓狗灌胃后2小時，血壓從 194/142毫米汞柱降至152/100毫米汞柱，并一直穩(wěn)定在較低水平，3天后才有回升。其還具有強心作用，羅布麻根中所含加拿大麻甙對離體及在位貓心均能使其收縮幅度增大，心率變慢，然后心律不齊，終于心跳停止于收縮期，其作用性質(zhì)和速度與毒毛旋花子甙相似， 戊巴比妥鈉等中樞抑制藥能減弱它的強心作用。中醫(yī)認為羅布麻性味甘苦，涼?？汕寤?，降壓，強心，利尿。夏枯草，性味甘；微苦；性涼。歸肝經(jīng)。清熱平肝；利水消腫。主治高血壓；眩暈；頭痛；心悸；失眠；肝炎腹脹，腎炎浮腫。
當歸，對血管、血壓和器官血流量的影響25%當歸煎劑蟾蜍血管灌流時，有收縮血管的作用，而兔耳血管灌流時卻使血管舒張。除去K+的m當歸浸膏洛氏液灌流，使離體兔耳血管明顯收縮，流量顯著減少；也不能對抗氯化鉀引起的離體家兔主動脈血管平滑肌的收縮。水提醇沉液1 4g (生藥)/kg通過靜脈注射，麻醉犬動脈血壓明顯降低。此時冠脈、 腦動脈和股動脈阻力減小，血流量則明顯增加，且增加外周血流量和減少血管阻力作用隨藥物劑量加大而增強，麻醉犬股動脈1天當歸水提醇沉注射液10 40mg (生藥)/kg時，股動脈血流量顯著增加，血壓變化不明顯。研究報道還表明，本品對去甲腎上腺素動脈注射引起的麻醉犬血管痙攣和血流量減少有溫和的緩解作用。當歸對外周血管擴張作用不受心得安或酚妥拉明的影響，但阿托品以苯海拉明可減弱其擴血管增加股動脈血流量的作用。提示本品擴血管作用與α或β受體無關(guān)，而與M受體及組胺hi受體興奮有關(guān)。另據(jù)資料報道，當歸所含揮發(fā)成分主要引起血壓上升，而非揮發(fā)性成分則引起血壓下降，其上升或下降程度與劑量大小成正比，但血壓總的趨勢是下降。故靜脈注射藥給時，可使犬及家兔血壓均下降。降壓原因早期的研究認為可能與直接抑制心臟有關(guān)。研究證明，當歸并不影響心泵功能，不降低心輸出量也不引起心搏指數(shù)的明顯變化。日本學(xué)者的實驗亦證明，當歸在降壓的同時亦可使眼壓降低，房水生成量減少，并證實降壓作用和血管擴張不受神經(jīng)阻斷劑的前處理影響，故認為這種作用是末梢性的，同時也有中樞因素。國內(nèi)學(xué)者證實當歸擴血管作用可能與膽堿能受體和組胺受體興奮有關(guān)。降血脂及抗實驗性動脈粥樣硬化作用當歸粉1. 5g/kg對大鼠及家兔實驗性高血脂癥有降低血脂作用，其降血脂作用不是由于阻礙膽固醇的吸收所致。含5%當歸粉的食物及相當于此量的當歸油及其它提取物，取實驗性動脈硬化大白鼠的主動脈病變有一定保護作用。柴胡，北柴胡醇浸出液能使麻醉兔血壓輕度下降，對離體蛙心有抑制作用，阿托品不能阻斷此種抑制，北柴胡注射液則雖用較大劑量對在位貓心、血壓皆無影響。柴胡甙對犬能引起短暫之降壓反應(yīng)，心率減慢；對兔亦有降壓作用，并能抑制離體蛙心、離體豚鼠心房， 收縮離體兔耳血管。柴胡揮發(fā)油(丁香酚、已酸、Y -十一酸內(nèi)酯和對甲氧基苯二酮)，柴胡皂苷(皂苷元 A)還具有解熱做喲很難過。牛膝UcAj^a/ Ae1S bidentata S/.)的煎劑對麻醉貓和犬等均有短暫的降壓作用，血壓下降時伴有呼吸興奮，降壓作用亦無快速耐受現(xiàn)象，推測其作用機制可能與組胺的釋放，心臟抑制及擴張外周血管有關(guān)。牛膝歸肝、腎經(jīng)，有活血通經(jīng)，引火(血)下行，利尿通淋的作用。除降壓功能外牛膝具有改變血液流變學(xué)性質(zhì)及抗凝作用，能降低大鼠的高、低切變率的全血粘度和紅細胞聚集指數(shù)，降低紅細胞壓積，對血瘀模型大鼠的低切變率全血粘度也有降低作用；對血漿復(fù)鈣時間也顯著延長.牛膝多糖有免疫增強作用。茜素(alizarin)化學(xué)名稱為 1，2- 二羥基蒽醌(1，2-dihydroxyanthraquinone), 是一種典型的媒介染料。橘紅色針狀晶體或赭黃色粉末。微溶于水，可溶于乙醇、乙醚、批啶和苯?？蓮能绮莞刻崛?，茜素具有大劑量能降低動物血壓而不影響心臟的優(yōu)秀療效。按照中醫(yī)的證型，可將高血壓分成為虛實兩大類，“實”這一類又可以分為肝陽肝火、上亢上炎這種類型，還有一種痰濕內(nèi)阻的類型?！疤摗币部梢苑株幪撽柨盒停€有陰陽兩虛型。需要注意的是這些類型是中醫(yī)講的四個證型，但是這四個證型往往是相互間夾的，有時候有一些交叉或者轉(zhuǎn)換。中醫(yī)認為高血壓及心血管疾病，病因復(fù)雜，多不是原發(fā)性，而是后天多種因素致病的。中醫(yī)通過內(nèi)調(diào)，改善機體內(nèi)部環(huán)境，修復(fù)機體臟器，來控制血壓，效果明顯。本發(fā)明的復(fù)方川芎抗高血壓藥物含多種天然降壓成分以及維生素和微量元素，能維持高血壓人群穩(wěn)定的正常血壓，使服用者保持充沛精神。長期服用，還能增強免疫力。臨床上以降低高血壓、維持穩(wěn)定血壓延緩衰老為主，效果顯著。本制劑經(jīng)臨床使用，并做過毒性、藥效試驗
一、毒理研究項目及結(jié)論
本發(fā)明的復(fù)方川芎抗高血壓藥物嚴格按照按《食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》進行了急性毒性試驗，遺傳毒性試驗，包括Ames試驗、小鼠骨髓微核試驗、小鼠精子畸形試驗、小鼠睪丸染色體畸變試驗以及小鼠30d喂養(yǎng)試驗，試驗結(jié)果如下
本發(fā)明的復(fù)方川芎抗高血壓藥物對小鼠急性毒性實驗結(jié)論給藥后連續(xù)觀察一周，90 只試驗小鼠無明顯不良反應(yīng)及死亡。本品對小鼠灌胃的耐受量為170g/kg，相當于臨床用量的1600倍。根據(jù)急性毒性分設(shè)標準，本品屬無毒物質(zhì)。本發(fā)明的復(fù)方川芎抗高血壓藥物的Ames試驗、小鼠精子畸形試驗和睪丸染色體畸變試驗等遺傳毒性試驗的結(jié)果均為陰性。大鼠30d喂養(yǎng)本發(fā)明產(chǎn)品的結(jié)果表明在試驗期內(nèi)各實驗組動物生長發(fā)育良好， 體重、攝食量、血常規(guī)、血生化、臟器系數(shù)等指標均在正常范圍內(nèi)，病理組織學(xué)檢查亦未見異常，說明本品無毒性作用。本發(fā)明的復(fù)方川芎抗高血壓藥物長期毒性實驗結(jié)果顯示，不同劑量的本藥品在連續(xù)灌胃給藥三個月未見大鼠不良反應(yīng)，各項檢查指標均在正常范圍內(nèi)，病理檢查其主要臟器及靶器官均未見該藥引起的中毒性病理改變。二、藥效研究項目及結(jié)論
1.川芎功效試驗結(jié)果表明，川芎嗪能擴張大鼠肺血管，抑制缺氧性肺血管收縮反應(yīng)和右心室肥大，對右心室內(nèi)壓變化最大速度無顯著影響。川芎嗪也能降低犬急性缺氧性肺動脈高壓及肺血管阻力，而對體循環(huán)無影響。離體大鼠肺動脈環(huán)實驗表明，川芎嗪能顯著降低肺動脈環(huán)對去甲腎上腺素(NE)的反應(yīng)性，促進肺動脈合成釋放前列環(huán)素(PGI2)舒張肺動脈作用呈劑量依賴關(guān)系，吲哚美辛(消炎痛)可顯著抑制川芎嗪舒張肺動脈與促進PGI2合成釋放的作用。川芎嗪非競爭性拮抗KC1、CaCl2和NE對兔基底動脈和腸系膜動脈環(huán)的收縮，抑制5-羥色胺(5-HT)引起的兔基底動脈和隱靜脈環(huán)收縮，抑制大鼠門靜脈條的自律性收縮。川芎嗪對抗內(nèi)皮素的血管收縮作用，抑制血管平滑肌細胞增殖，降低細胞內(nèi)鈣調(diào)素含量。體外實驗表明，)I丨芎嗪對正常及高血壓大鼠血管平滑肌Ca2+內(nèi)流有抑制作用，體內(nèi)實驗顯示，川芎秦能明顯激活正常大鼠血管平滑肌Ca2+內(nèi)流，而抑制高血壓大鼠血管平滑肌Ca2+ 內(nèi)流。放射性同位素和血管收縮功能檢測實驗表明，川芎嗪競爭性作用于α受體。2.生地對心血管系統(tǒng)的作用0. 1%及0. 5%地黃浸膏任洛氏溶液灌注離體蛙心無明顯作用。濃度加大至1%則有明顯強心作用，對衰弱心臟尤為明顯。若濃度增至2 5% 可致中毒反應(yīng)。2 3%生地煎劑或酊劑可使離體蟾蜍心臟收縮力減弱，搏出量減少，心率減慢，甚至出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯或心室停搏等現(xiàn)象。離體兔心灌流實驗表明生地0.2 l.Og有減少冠脈流量的作用。對心收縮力無影響。中劑量0.5和大劑量l.Og能減慢心率。采用86Rb進行實驗，證明地黃水煎浸膏劑20g/kg皮下注射有明顯的增加小鼠心肌營養(yǎng)性血流量的作用。蟾蜍下肢血管灌流試驗表明，1 3%地黃浸膏液滴入，可引起血管收縮。5%的濃度則可使血管擴張。麻醉犬和免靜脈注射地黃浸膏液，可致血壓升高，但對去腦的犬無升壓反應(yīng)，故認為地黃的升壓作用可能是中樞性的。靜脈注射地黃水煎浸膏劑或醇浸劑0. 8g/kg對麻醉犬均有降壓作用，且重復(fù)給藥有明顯的快速耐受現(xiàn)象。 3.大鼠尾動脈測壓試驗(與市售螺內(nèi)酯片對比)
SHR大鼠18只隨機分為3組，每組6只，分別設(shè)為SHR陽性對照組、螺內(nèi)酯片干預(yù)組、 本中藥復(fù)方干預(yù)組分別給予螺內(nèi)酯片溶液、本中藥復(fù)方各20 mg/kg*d，溶于飲水中，均從飲水中給藥，1次/d，連續(xù)14周。WKY6只為正常對照組，對照組不給藥物，飲水不限。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓1次，鼠齡7周(用藥后1周)測壓1次，以后每隔兩周測1次血壓，直到實驗結(jié)束。結(jié)果見表1。表1各組大鼠SBP的比較(χ士s，n=6)_
權(quán)利要求
1. 一種復(fù)方川芎抗高血壓藥物，其特征在于，它由下列重量份的原料藥制成川芎5 30、羅布麻1 25、夏枯草1 25、當歸1 25、生地1 25、柴胡1 20、牛膝1 20、茜素0. 01 5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方川芎抗高血壓藥物，它由下列重量份的原料藥制成川芎5～30、羅布麻1～25、夏枯草1～25、當歸1～25、生地1～25、柴胡1～20、牛膝1～20、茜素0.01～5。本發(fā)明制劑以純中草藥復(fù)方加入已證明有高效降血壓而不影響心臟的茜素為組分，具有降低高血壓、高血脂，保持心臟健康、調(diào)節(jié)免疫、維持年輕態(tài)、益壽的作用。能使高血壓患者服用后保持血壓穩(wěn)定、煥發(fā)精神，效果顯著，無毒副作用，適宜患有高血壓疾病的中、老年人服用。
文檔編號A61K31/122GK102552532SQ20121006937
公開日2012年7月11日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者孫江宏, 杜娟, 歐陽五慶 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)