專利名稱：黃原膠維格列汀胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及黃原膠維格列汀胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備方法。
背景技術(shù)：
二肽基肽酶IV(dip^tidyl P印tidaselV，DPPIV)是與糖尿病有關(guān)的一種重要的酶，抑制其作用是治療2型糖尿病非常有前景的新方法。DPP2IV抑制劑能間接刺激胰島素的分泌，它的作用是通過(guò)抑制DPP2IV來(lái)穩(wěn)定腸促胰島素(incretin hormones)、胰高血糖素樣肽-I (glucagons-like-peptide-1, GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)等內(nèi)分 泌激素而產(chǎn)生的。GLP-1 是進(jìn)食后由胰高糖素原基因表達(dá)，主要在腸道黏膜L細(xì)胞分泌的一種產(chǎn)物，它能刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，對(duì)穩(wěn)定血糖水平有重要作用。實(shí)驗(yàn)證明，GLP-I有以下生理作用以葡萄糖依賴方式作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌；刺激β細(xì)胞的增殖和分化，抑制β細(xì)胞凋亡從而增加胰島β細(xì)胞數(shù)量；抑制胰高血糖素的分泌；抑制食欲及攝食；延緩胃內(nèi)容物排空等，這些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖維持在恒定水平。此外，其不會(huì)引起嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)。GLP-I通過(guò)多種機(jī)制良好控制2型糖尿病動(dòng)物模型及患者的血糖。然而，GLP-I在體內(nèi)可迅速被DPPIV降解而失去生物活性，其半衰期不足2min，必須持續(xù)靜脈滴注或持續(xù)皮下注射，這大大限制了 GLP-I的臨床應(yīng)用。因此，近年來(lái)人們致力于作用持久的長(zhǎng)效GLP-I受體激動(dòng)劑和DPP2IV抑制劑的研發(fā)。在研究中發(fā)現(xiàn)，DPPIV抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的GLP-I不被DPPIV滅活，提高活性GLP-I水平，減少GLP-I代謝物的拮抗作用。此外，DPP2IV抑制劑還能刺激胰島β細(xì)胞再生，改善糖耐量及胰島素敏感性，從而延遲糖尿病的發(fā)生.2型糖尿病病人體內(nèi)GLP-I水平低于正常人，而用DPPIV抑制劑治療可使GLP-I水平恢復(fù)正常，因此能取得良好的治療效果。長(zhǎng)期應(yīng)用DPPIV抑制劑還能增加β細(xì)胞的數(shù)量，能很好的預(yù)防2型糖尿病的進(jìn)行性發(fā)展，甚至完全治愈糖尿病。維格列汀為氰基吡咯烷類衍生物，是一種有效且可逆的特異性競(jìng)爭(zhēng)性DPP-IV抑制劑。維格列汀常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、眩暈、惡心、咳嗽、鼻咽炎、高血壓惡化等。由于通過(guò)DPPIV降解的底物廣泛，除腸降血糖素外，多肽YY激素、生長(zhǎng)素釋放激素、神經(jīng)肽Y、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I以及P物質(zhì)等也通過(guò)該酶降解，因此DPPIV抑制劑可能會(huì)對(duì)血壓、神經(jīng)原性感染和免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生潛在的影響，并且由于半衰期為2. 5-3小時(shí)。因此有必要用新技術(shù)增加有效藥物濃度時(shí)間提高其生物利用度，減少副作用。黃原膠(Xanthan gum)是由黃單孢菌屬微生物對(duì)糖發(fā)酵作用后提煉而成的一種生物高分子多聚糖，有良好的粘度與優(yōu)良的流變學(xué)特性，無(wú)毒、無(wú)副作用，1969年已被FDA首先批準(zhǔn)，廣泛應(yīng)用于食品、藥品等。根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系設(shè)計(jì)的胃內(nèi)漂浮制劑以親水凝膠黃原膠為骨架，遇胃液后表面凝膠膨脹，形成一層屏障，可減緩骨架的水化速度，以維持制劑的密度小于胃內(nèi)容物而漂浮于胃液表面，因而延長(zhǎng)了制劑的體內(nèi)滯留時(shí)間，并使吸收增加，提高藥物的生物利用度。制劑于胃內(nèi)的漂浮力來(lái)源于親水凝膠膨脹所維持的低密度，當(dāng)該漂浮力不足以維持制劑的漂浮狀態(tài)時(shí)，常加入一些附加劑如發(fā)泡劑增加漂浮力，遇胃酸放出的CO2被包于凝膠層中，有助于減輕制劑的密度；或加入低密度疏水性物質(zhì)如高級(jí)醇類、蠟質(zhì)等.以減輕制劑密度，并阻止骨架的水化。水溶性藥物制成親水凝膠骨架片，主要解決的問(wèn)題是控制釋放速度；本研究按均勻設(shè)計(jì)法將奧美拉唑壓制成胃內(nèi)漂浮型緩釋片。骨架以溶蝕機(jī)制釋藥，優(yōu)化處方釋藥特性符合Higuichi方程，從而提高其生物利用度，延長(zhǎng)作用時(shí)間。

發(fā)明內(nèi)容
以親水凝膠黃原膠為骨架，加入低密度疏水性物質(zhì)聚乙二醇6000、十六醇以減輕制劑密度，并阻止骨架的水化，加入碳酸氫鈉發(fā)泡劑增加漂浮力，遇胃酸放出的CO2被包 于凝膠層中，有助于減輕制劑的密度。
具體實(shí)施例方式按基礎(chǔ)處方組成比例稱取黃原膠(180mg/片)，維格列汀(50mg/片)，聚乙二醇6000 (40mg/片)，十六醇(40mg/片)，碳酸氫鈉(40mg/片)，過(guò)80目篩混勻。DP型單沖壓片機(jī)淺凹沖模干法直接壓片。硬度均控制在3 4kg。
權(quán)利要求
1.黃原膠維格列汀胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片基礎(chǔ)處方組成為黃原膠(180mg/片)，維格列汀(50mg/片)，聚乙二醇6000 (40mg/片),十六醇(40mg/片),碳酸氫鈉(40mg/片)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述特征在于以親水凝膠黃原膠為骨架，加入低密度疏水性物質(zhì)聚乙二醇6000、十六醇以減輕制劑密度，并阻止骨架的水化，加入碳酸氫鈉發(fā)泡劑增加漂浮力，遇胃酸放出的CO2被包于凝膠層中，有助于減輕制劑的密度。
3.一種黃原膠維格列汀胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備制備方法 按基礎(chǔ)處方組成比例稱取黃原膠(180mg/片)，維格列汀(50mg/片)，聚乙二醇.6000 (40mg/片)，十六醇(40mg/片)，碳酸氫鈉(40mg/片)，過(guò)80目篩混勻。DP型單沖壓片機(jī)淺凹沖模干法直接壓片。硬度均控制在3 4kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及黃原膠維格列汀胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備方法。維格列汀為氰基吡咯烷類衍生物，是一種有效且可逆的特異性競(jìng)爭(zhēng)性二肽基肽酶IV抑制劑。維格列汀常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛、高血壓惡化等。由于通過(guò)DPPIV降解的底物廣泛，因此DPPIV抑制劑可能會(huì)對(duì)血壓、和免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生潛在的影響，并且由于該藥的半衰期為短。因此有必要用新技術(shù)增加有效藥物濃度時(shí)間提高其生物利用度，減少副作用。本發(fā)明以黃原膠為骨架，加入一些附加劑有助于減輕制劑的密度；并阻止骨架的水化。主要解決的問(wèn)題是控制釋放速度，骨架以溶蝕機(jī)制釋藥，優(yōu)化處方釋藥特性符合Higuichi方程，從而提高其生物利用度，延長(zhǎng)作用時(shí)間。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102846567SQ201210072510
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月10日
發(fā)明者展瑞巖, 郭向明, 王景峰, 張揚(yáng), 李萬(wàn)海, 吳興波 申請(qǐng)人:吉林化工學(xué)院