專利名稱：一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
尼莫地平(Nimodipine，NMD)是第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，二十世紀(jì)八十年代由德國(guó)拜耳公司合成，其結(jié)構(gòu)式如下
尼莫地平可以選擇性作用于鈣通道，特異性地與有關(guān)受體可逆結(jié)合，調(diào)節(jié)血管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度，引起平滑肌松弛，逆轉(zhuǎn)血管痙攣，改善血液供應(yīng)。由于尼莫地平為脂溶性藥物，可以通過(guò)血腦屏障，因此能保護(hù)腦細(xì)胞，提高其對(duì)缺氧的耐受性。臨床常用于缺血性腦血管病，蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的腦血管痙攣、腦中風(fēng)和偏頭疼等癥，還可改善記憶力寸。
尼莫地平耐受性好，副作用小，但存在嚴(yán)重的肝臟首過(guò)效應(yīng)，口服生物利用度低， 因此臨床上廣泛使用的是其注射液。尼莫地平水溶性差，注射液中含有高濃度的乙醇，使用時(shí)用葡萄糖或生理鹽水稀釋，有時(shí)會(huì)析出沉淀，且乙醇對(duì)血管有刺激性，因此開(kāi)發(fā)高效、低毒和穩(wěn)定的尼莫地平新劑型，具有重要的意義。
固體脂質(zhì)納米粒在結(jié)構(gòu)上與脂質(zhì)體相類似，脂質(zhì)體系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。其在結(jié)構(gòu)上說(shuō)，具有中間的內(nèi)水相，可以包載水溶性藥物，屬于空心結(jié)構(gòu)。而固體脂質(zhì)納米粒是以固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)上說(shuō)，其屬于實(shí)心結(jié)構(gòu)，更易包載脂溶性藥物。
CN1418626A公開(kāi)的尼莫地平納米脂質(zhì)體制備技術(shù)所制備的脂質(zhì)體，盡管有著較好的安全性和生物相容性及跨膜性，但其穩(wěn)定性不是很好，用該方法制備的脂質(zhì)體的粒徑也偏大。CN1554340A提供了一種具有良好腦部靶向的尼莫地平納米脂質(zhì)體及其前體凍干組合物，其平均粒徑在IOOnm以下，但卻沒(méi)有給出凍干組合物復(fù)溶后的粒徑變化情況及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。而凍干后的質(zhì)量評(píng)價(jià)是凍干制劑的重要衡量指標(biāo)。CN1903173A公開(kāi)了一種尼莫地平納米粒的其制備方法，其載藥量和穩(wěn)定性尚可，但粒徑較大，復(fù)溶后的平均粒徑在0.3μπι 以下，較大的粒徑將不利于腦靶向也不利于靜脈給藥。
權(quán)利要求
1.一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，由固體脂質(zhì)納米粒溶液與凍干保護(hù)劑混合后凍干制成，每IOOmL固體脂質(zhì)納米粒溶液中加入20g 40g凍干保護(hù)劑；IOOmL 所述固體脂質(zhì)納米粒溶液由以下原料制成尼莫地平2mg 20mg，磷脂0. 5g 4g，膽固醇硫酸鈉鹽Og 0. 2g，丙二醇嵌段聚醚0. 02g 0. 4g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，IOOmL所述固體脂質(zhì)納米粒溶液由以下原料制成尼莫地平20mg，磷脂2g，膽固醇硫酸鈉鹽0. lg，丙二醇嵌段聚醚0. 2g，余量為磷酸鹽緩沖溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述磷脂為注射級(jí)蛋黃卵磷脂PL-100M ；所述丙二醇嵌段聚醚為丙二醇嵌段聚醚F-68。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述凍干保護(hù)劑為甘露醇和海藻糖，甘露醇和海藻糖的質(zhì)量比為1 2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，每IOOmL固體脂質(zhì)納米粒溶液中加入30g的甘露醇和海藻糖。
6.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟步驟一、分別稱取尼莫地平、磷脂和膽固醇硫酸鈉鹽，將稱取的尼莫地平、磷脂和膽固醇硫酸鈉鹽混合后在磁力攪拌下加熱溶解，得到均一油相；步驟二、稱取丙二醇嵌段聚醚并將稱取的丙二醇嵌段聚醚溶解于PH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液中，得到水相；步驟三、將步驟二中所述水相加熱至與步驟一中所述油相溫度相同，然后在攪拌條件下將加熱后的水相滴入步驟一中所述油相中，分散得到初乳；步驟四、將步驟三中所述初乳用PH值為6. 5 7. 5的磷酸鹽緩沖溶液定容，然后超聲分散，冷卻后超濾滅菌，得到固體脂質(zhì)納米粒溶液；步驟五、稱取凍干保護(hù)劑并將稱取的凍干保護(hù)劑溶解于步驟四中所述固體脂質(zhì)納米粒溶液中，分裝，凍干，得到尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟一中所述加熱的溫度為60°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟三中所述攪拌速率為500rpm。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，步驟四中所述超聲的功率為750W，超聲時(shí)間為IOmin。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述超聲采用間隔超聲方式，具體為超聲波每處理3s，間歇Is。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，由固體脂質(zhì)納米粒溶液與凍干保護(hù)劑混合后凍干制成，每100mL固體脂質(zhì)納米粒溶液中加入20g～40g凍干保護(hù)劑；100mL所述固體脂質(zhì)納米粒溶液由以下原料制成尼莫地平2mg～20mg，磷脂0.5g～4g，膽固醇硫酸鈉鹽0g～0.2g，丙二醇嵌段聚醚0.02g～0.4g，余量為磷酸鹽緩沖溶液；所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖和甘露醇中的一種或幾種。本發(fā)明的尼莫地平凍干固體脂質(zhì)納米粒，其載藥量可達(dá)0.2mg/mL，復(fù)溶后狀態(tài)良好，其理化性質(zhì)符合靜脈注射用要求，具有高效、低毒、穩(wěn)定等特點(diǎn)，可提高患者順應(yīng)性，適于臨床應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK102552156SQ20121008324
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月27日
發(fā)明者何海冰, 關(guān)婷婷, 唐星, 張宇, 王亞軒 申請(qǐng)人:西安德天藥業(yè)股份有限公司