專利名稱：一種炎琥寧化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化合物，具體講，涉及ー種炎琥寧晶體化合物。
背景技術：
炎琥寧，化學名稱為14_脫羥-11，12-ニ脫氫穿心蓮內(nèi)酯-3，19-ニ琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水合物，分子式為=C28H34KNaOltl -H2O0本品系穿心蓮提取物經(jīng)酯化、脫水、成鹽精制而成。能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用，而且能夠提高人體對疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細菌和病毒對人體造成的損傷。由于炎琥寧的穩(wěn)定性較差，易氧化，不僅影響藥物療效，而且還會在臨床使用過程中發(fā)生不良反應，嚴重影響了炎琥寧在臨床上的應用。目前，人們對炎琥寧進行了一系列的研究，以期望進一步提聞炎玻寧的性能，從而提聞其臨床應用性。專利申請201010608848. 4公開了ー種溶媒結晶法低溫制備高純度炎琥寧技術，其步驟為(1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌到全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液；(2)將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫；(3)將步驟I所得氫氧化鈉水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度，繼續(xù)攪拌30 60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；將丙酮加入反應器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水こ醇洗滌，得類白色結晶性粉末。但該發(fā)明并未對測定所制備的炎琥寧的穩(wěn)定性。該專利申請主要解決了專利申請201110247860. 1，公開了ー種更為穩(wěn)定的炎琥寧化合物及其藥物組合物，其中公開了ー種炎琥寧的結晶方法將穿琥寧加入到こ醇溶液中，攪拌，得白色懸濁液；室溫常壓下滴加碳酸氫鈉水溶液，滴加過程中通入氮氣，并攪拌，反應至澄清，得黃色溶液；黃色溶液冷卻后，析出結晶；結晶用こ酸こ酯こ醇=2 I的混合溶劑重結晶I 3次，同時用活性炭脫色得白色結晶。由此可見，目前人們已經(jīng)開始對炎琥寧的結晶形式進行研究，本發(fā)明人在對炎琥寧進行研究的過程中，通過對結晶條件的研究，制備了ー種炎琥寧的新晶型，該炎琥寧的晶體具有穩(wěn)定性高、純度高的優(yōu)點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出一種新的炎琥寧晶體化合物。為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為本發(fā)明涉及ー種炎琥寧化合物，所述的炎琥寧化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射在 2 0 為 12. 3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17. 7° ,18. 3° ,19. I ° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 5° ,25. 8° ,27. 1°、28.3° ,28. 9°和30.0。顯示有特征峰。
本發(fā)明的第一優(yōu)選技術方案為所述的炎琥寧化合物晶體的主粒度為40 70 u m,分布寬度為20 90 ii m ;優(yōu)選主粒度為45 70 y m,分布寬度為25 90 y m。本發(fā)明的第二優(yōu)選技術方案為所述的炎琥寧化合物晶體的制備方法包括以下步驟(I)取穿琥寧固體于反應器中，加水攪拌制成懸浮液，冷卻至I 6°C，攪拌得到白色懸濁液；穿琥寧固體與水的重量比為15 30 100 ；(2)加入I 6°C、0. 5 lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為
7.0 7. 2，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；(3)將溶液升溫至6 10°C，加入活性炭，攪拌0. 5 I. 5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；(4)在I 6°C條件下，在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 100W的聲場下，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶I 8小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥4 8小時，得到炎琥寧化合物晶體。本發(fā)明的第三優(yōu)選技術方案為在步驟(4)中，所述こ醇和こ醚混合溶液的體積比為I : 3 6 ;優(yōu)選I : 4 6。本發(fā)明的第四優(yōu)選技術方案為在步驟(2)中，攪拌速度為30 60轉/分鐘；在步驟⑷中，攪拌速度為120 180轉/分鐘。本發(fā)明的第五優(yōu)選技術方案為在步驟(4)中，所加入的こ醇和こ醚混合溶液的體積為炎琥寧溶液的I 5倍，優(yōu)選2 4倍。本發(fā)明的第六優(yōu)選技術方案為在步驟(4)中，所加入的こ醇和こ醚混合溶液的速度為 20 100ml/min,優(yōu)選 25 80ml/min。本發(fā)明的第七優(yōu)選技術方案為在步驟(4)中，所述的聲場的頻率為15 20KHz，優(yōu)選15 18KHz ;輸出功率為40 100W，優(yōu)選40 80W。下面對本發(fā)明的技術方案作進ー步的解釋和說明。現(xiàn)有技術中的炎琥寧存在著雜質(zhì)含量高，穩(wěn)定性差等缺點。為此，本發(fā)明的發(fā)明人通過改變重結晶的溶劑、外加聲場等方式，制備出了ー種顆粒細小、純度高的晶體，通過Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在20為12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16. 1° ,17. 0° ,17. 7° ,18. 3° ,19. I° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 5°、25.8° ,27. 1° ,28. 3° ,28. 9°和30. 0°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖如圖I所示。其熔點為210 212°C。并且通過系統(tǒng)的穩(wěn)定性試驗證實，本發(fā)明的炎琥寧晶體具有非常良好的穩(wěn)定性，從而解決了目前市場上炎琥寧穩(wěn)定性差、不良反應多的現(xiàn)狀。目前對已知化合物的新晶型的研究日益成為熱點，通過不同的結晶方法制備出的晶體在穩(wěn)定性、水溶性、生物利用度等方面均有可能帶來意想不到的優(yōu)點。通過重結晶，可以提高炎琥寧的純度，減少雜質(zhì)含量，并有可能制備得到新的晶型。本發(fā)明經(jīng)過反復的實驗，通過外加聲場并通過對溫度、過飽和度的控制，制備出ー種與現(xiàn)有技術不同的新晶型，經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該晶體的主粒度為40 70 y m,分布寬度為 20 90 ii m ;優(yōu)選主粒度為45 70 ii m,分布寬度為25 90 y m。本發(fā)明制備得到的晶體的粒徑更小更均勻，經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度可達99. 95%,并無溶劑殘留，因此是ー種非常安全的化合物形式。
所以本發(fā)明制備的炎琥寧晶體化合物，特別適用于制備炎琥寧的藥用組合物，其具體配方可根據(jù)本領域技術人員的基本常識配制，無需付出創(chuàng)造性勞動。炎琥寧的劑型可選自注射液、凍干粉針、片劑、膠囊劑、ロ服制劑、顆粒劑、噴霧劑等，并優(yōu)選注射劑和凍干粉針劑?？蛇x用的藥用組合物配方為炎琥寧晶體化合物的注射液炎琥寧晶體化合物I 2重量份，氯化鈉5 10重量份，加注射用水溶解、調(diào)節(jié)PH值后，定容，微孔濾膜過濾、灌裝、滅菌而成。炎琥寧晶體化合物的凍干粉針炎琥寧晶體化合物7 9重量份，凍干賦形劑I 3重量份；經(jīng)配制、分裝、凍干而成。其中，凍干賦形劑選自氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、山梨醇
坐寸o本發(fā)明的炎琥寧晶體的制備方法包括以下步驟 (I)取穿琥寧固體于反應器中，加水攪拌制成懸浮液，冷卻至I 6°C，攪拌得到白色懸濁液；穿琥寧固體與水的重量比為15 30 100，優(yōu)選20 30 100，進ー步優(yōu)選25 30 100 ；(2)加入I 6°C、0. 5 lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7.0 7. 2，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；攪拌速度為30 60轉/分鐘，優(yōu)選45 60轉/分鐘；本發(fā)明在低溫條件下進行反應，并采用氮氣進行保護，緩慢攪拌，從而最大程度上減少了反應過程中的氧化，從反應階段保證了炎琥寧的純度；(3)將溶液升溫至6 10°C，加入活性炭,攪拌0. 5 I. 5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；所加活性炭的比例為溶液質(zhì)量的0. 01 0. 1%，優(yōu)選0. 05 1%，最優(yōu)選
0.02% ;活性炭加入的比例過高則會影響收率，過低則不能完全吸附溶液中的雜質(zhì)，影響結晶過程，因此，本發(fā)明優(yōu)選0. 05 I %，最優(yōu)選0. 02 %的活性炭比例；(4)在I 6°C條件下，在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 100W的聲場下，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶I 8小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥4 8小時，得到炎琥寧化合物晶體。其中こ醇和こ醚混合溶液的體積比為I : 3 6，優(yōu)選I : 4 6 ;混合溶液的體積為炎琥寧溶液的I 5倍,優(yōu)選2 4倍；混合溶劑加入的速度為20 100ml/min,優(yōu)選25 80ml/min。攪拌速度為120 180轉/分鐘；優(yōu)選150 180轉/分鐘。本發(fā)明中的聲場的頻率優(yōu)選為15 20KHz，優(yōu)選15 18KHz ;輸出功率優(yōu)選為40 100W，更優(yōu)選40 80W，本發(fā)明所用超聲的功率為小規(guī)模生產(chǎn)所用功率，即適用于反應釜為5 20L的情況。本發(fā)明的超聲波選用了較低的頻率，從而可適當加快炎琥寧的結晶過程，并選用了こ醇和こ醚的混合溶液作為本發(fā)明的晶體化合物的不良溶剤，通過控制不良溶劑的加入速度，從而使炎琥寧溶液的飽和溶解度緩慢下降，從而得到了粒度均勻的新晶體。通過對比試驗發(fā)現(xiàn)，在結晶過程中外加超聲波得到的炎琥寧晶體的主粒徑要小于不外加超聲波的情況，且粒度均勻，這可能是由于在超聲波的空化作用影響了結晶過程，促進了晶核的形成，再在外加不良溶劑的作用下，從而形成了顆粒細小的結晶形態(tài)。另外，本發(fā)明制備得到的炎琥寧晶體的純度較現(xiàn)有技術有很大提高，這可能由于在低溫、氮氣保護條件下進行反應，并精細的控制了結晶的過程，添加大量的不良溶劑，使炎琥寧的飽和溶解度緩慢下降，從而形成結晶，使溶液中的雜質(zhì)無法摻雜或者沉降、吸附于晶體。經(jīng)過穩(wěn)定性試驗可知，本發(fā)明的炎琥寧晶體制備的制劑，在不添加抗氧化劑等的情況下，穩(wěn)定性良好，好于現(xiàn)有技木。
本發(fā)明的具體實施方式
僅限于對本發(fā)明的內(nèi)容做進一歩的解釋和說明，并不對本發(fā)明構成限制。
具體實施例方式實施例I :炎琥寧晶體的制備本發(fā)明的炎琥寧晶體的制備方法包括以下步驟(I)取穿琥寧固體300g于反應器中，加水IL攪拌制成懸浮液，冷卻至1°C，攪拌得到白色懸濁液；(2)加入I°C、lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7. 0，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；攪拌速度60轉/分鐘；(3)將溶液升溫至6°C，加入活性炭，攪拌I. 5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；所加活性炭的比例為溶液質(zhì)量的0. 05% ;(4)在1°C條件下，在5L反應釜中，加頻率為25KHz、輸出功率為30W的聲場，邊攪拌邊加入こ醇和こ醚的混合溶液4L，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶8小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥6小時，得到炎琥寧化合物晶體；其中こ醇和こ醚混合溶液的體積比為I : 3 ;混合溶劑加入的速度為25ml/min ;攪拌速度為180轉/分鐘。通過Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 0為12. 3°、13. 5°、14.0°、14. 8° ,16. I° ,17. 0° ,17. 7° ,18. 3° ,19. I° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4°、24.5° ,25. 8° ,27. 1° ,28. 3° ,28. 9°和30. 0°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖如圖I所示；其熔點為211°C。該晶體的主粒度為45 70 iim，分布寬度為25 90 iim。經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 96%，鉀離子含量6. 30%，鈉離子含量3. 70%。實施例2 :炎琥寧晶體的制備(I)取穿琥寧固體IOOg于反應器中，加水5L攪拌制成懸浮液，冷卻至6°C，攪拌得到白色懸濁液；(2)加入5°C、lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7. 0，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；攪拌速度為60轉/分鐘；(3)將溶液升溫至8°C，加入活性炭，攪拌I小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；所加活性炭的比例為溶液質(zhì)量的0. 1% ;(4)在4°C條件下，在20L反應釜中，加頻率為25KHz、輸出功率為80W的聲場，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液10L，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶6小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥5小時，得到炎琥寧化合物晶體。其中こ醇こ醚的體積比為I : 5 ;混合溶劑加入的速度為60ml/min，攪拌速度為150轉/分鐘。通過Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 0為12. 3°、13. 5°、14. 0°、14. 8° ,16. I ° ,17. 0° ,17. 7° ,18. 3° ,19. I ° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4°、24.5° ,25. 8° ,27. 1° ,28. 3° ,28. 9°和30. 0°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖如圖I所示；其熔點為212°C。該晶體的主粒度為45 70 ii m,分布寬度為25 90 y m。經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 97 %，鉀離子含量6. 29 %，鈉離子含量3. 69 %。實施例3 :炎琥寧晶體的制備
(I)取穿琥寧固體400g于反應器中，加水2L攪拌制成懸浮液，冷卻至6°C，攪拌得到白色懸濁液；(2)加入6°C、lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7. 0，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；攪拌速度為45轉/分鐘；(3)將溶液升溫至10°C，加入活性炭，攪拌I小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；所加活性炭的比例為溶液質(zhì)量的0. 02% ；(4)在6°C條件下，在IOL反應釜中，加頻率為25KHz、輸出功率為50W的聲場，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液6L，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶7小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥4小時，得到炎琥寧化合物晶體；其中こ醇こ醚的體積比為I : 4 ;混合溶劑加入的速度為80ml/min，攪拌速度為150轉/分鐘。
通過Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 0為12. 3°、13. 5°、14. 0°、14. 8° ,16. I° ,17. 0° ,17. 7° ,18. 3° ,19. I° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4°、24.5° ,25. 8° ,27. 1° ,28. 3° ,28. 9°和30. 0°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖與圖I類似；其熔點為211で。該晶體的主粒度為45 70 iim，分布寬度為25 90 iim。經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 96 %，鉀離子含量6. 30 %，鈉離子含量3. 70 %。實施例4 :炎琥寧晶體的制備(I)取穿琥寧固體300g于反應器中，加水2L攪拌制成懸浮液，冷卻至3°C，攪拌得到白色懸濁液；(2)加入3°C、lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7. I，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；攪拌速度為45轉/分鐘；(3)將溶液升溫至8°C，加入活性炭，攪拌I. 5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；所加活性炭的比例為溶液質(zhì)量的1% ;(4)在I 6°C條件下，在IOL反應釜中，加頻率為20KHz、輸出功率為50W的聲場，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液8L，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶6小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥6小時，得到炎琥寧化合物晶體；其中，こ醇こ醚的體積比為I : 4 ;混合溶劑加入的速度為60ml/min，攪拌速度為150轉/分鐘。通過Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 0為12. 3°、13. 5°、14. 0°、14. 8° ,16. I° ,17. 0° ,17. 7° ,18. 3° ,19. I° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4°、24.5° ,25. 8° ,27. 1° ,28. 3° ,28. 9°和30. 0°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖與圖I類似；其熔點為212°C。該晶體的主粒度為50 70 ii m,分布寬度為30 90 y m。經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 96 %，鉀離子含量6. 30 %，鈉離子含量3. 70 %。實施例5 :炎琥寧晶體的制備 (I)取穿琥寧固體250g于反應器中，加水IL攪拌制成懸浮液，冷卻至4°C，攪拌得到白色懸濁液；(2)加入4°C、lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7. 2，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；攪拌速度為60轉/分鐘；(3)將溶液升溫至8°C，加入活性炭，攪拌0. 5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；所加活性炭的比例為溶液質(zhì)量的0. 1% ;(4)在2°C條件下，在5L反應釜中，加頻率為20KHz、輸出功率為40W的聲場下，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液3L，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶5小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥6小時，得到炎琥寧化合物晶體；其中こ醇こ醚的體積比為I : 4 ;混合溶劑加入的速度為80ml/min，攪拌速度為120轉/分鐘。通過Cu-K a射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 0為12. 3°、13. 5°、14. 0°、14. 8° ,16. I° ,17. 0° ,17. 7° ,18. 3° ,19. I° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4°、24.5° ,25. 8° ,27. 1° ,28. 3° ,28. 9°和30. 0°顯示有特征峰，其X射線粉末衍射圖與圖I類似；其熔點為212°C。該晶體的主粒度為50 70 ii m,分布寬度為40 80 y m。經(jīng)高效液相色譜檢測，其純度為99. 97 %，鉀離子含量6. 30 %，鈉離子含量3. 69 %。實施例6制備炎琥寧的藥用制劑氯化鈉注射液該注射液的組成為炎琥寧0. 2g,氯化鈉0. 9g，IOOml ；
實施例I制備的炎琥寧晶體化合物I OOg
氯化鈉900g
pH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至100L
制成1000支。制備方法稱取處方量氯化鈉、炎琥寧化合物，加無菌注射用水攪拌至全溶，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至7. 0 ;加入溶液質(zhì)量0. 02%的針用活性炭，攪拌15分鐘后過濾；向濾液中補加無菌注射用水至全量，依次用用0. 45 um,0. 22 um微孔濾膜過濾，濾液充氮氣15分鐘后，灌裝于玻璃瓶中、軋蓋、封ロ，100°C滅菌15分鐘，即得。實施例7制備炎琥寧的藥用制劑炎琥寧凍干粉針該注射液的組成為炎琥寧0. 2g ；
實施例2制備的炎琥寧晶體化合物200g
pH調(diào)節(jié)劑適量
無菌注射用水加至2L
制成1000支。將炎琥寧溶于45_60°C的注射用水中，混勻后加入所述溶液質(zhì)量的0. 1%的針用活性炭，調(diào)整溶液的PH為7. 0，補充注射用水至所述量；過濾脫炭，再依次用0. 22 y m的微孔濾膜過濾、截留分子量為10000道爾頓的超濾膜超濾、0. 22um的微孔濾膜過濾，收集濾液，分裝，冷凍干燥得到炎琥寧凍干粉針劑。實驗例I實驗例I影響因素試驗
將本發(fā)明實施例I制備得到的炎琥寧晶體化合物，實施例5方法制備注射液，模擬上市包裝，進行穩(wěn)定性試驗。I.高溫試驗
取實施例I制備的炎琥寧晶體化合物的三個批次10001、10002、10003，按上述方法制備凍干粉針后，置密封潔凈容器中，于40°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。2.強光照射試驗取炎琥寧晶體化合物的三個批次10001、10002、10003，按上述方法制備成凍干粉
針后，置密封潔凈容器中，置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，結果與0天比較。試驗結果如表I所示。表I :炎琥寧晶體化合物影響因素試驗結果
權利要求
1.ー種炎琥寧化合物，其特征在于，所述的炎琥寧化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射在 2 0 為 12. 3°、13.5°、14.0°、14.8° ,16. I °、17.0°、17. 7° ,18. 3° ,19. I° ,19. 8° ,21. 2° ,21. 9° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 5° ,25. 8° ,27. 1°、28.3° ,28. 9°和30.0。顯示有特征峰。
2.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，所述的炎琥寧化合物晶體的主粒度為40 70 ii m,分布寬度為20 90 ii m ;優(yōu)選主粒度為45 70 y m,分布寬度為25 90 u m0
3.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，所述的炎琥寧化合物晶體的制備方法包括以下步驟 (1)取穿琥寧固體于反應器中，加水攪拌制成懸浮液，冷卻至I 6°C，攪拌得到白色懸濁液；穿琥寧固體與水的重量比為15 30 100 ； (2)加入I 6°C、0.5 lmol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7. 0 7. 2，得到透明溶液；反應過程中用氮氣置換反應器中的空氣； (3)將溶液升溫至6 10°C，加入活性炭，攪拌0.5 I. 5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液； (4)在I 6°C條件下，在頻率為15 25KHz、輸出功率為30 100W的聲場下，邊攪拌邊滴加こ醇和こ醚的混合溶液，混合溶液加完后停止聲場，靜置養(yǎng)晶I 8小時；得到晶體后過濾，用無水こ醇洗滌，真空干燥4 8小時，得到炎琥寧化合物晶體。
4.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，在步驟(4)中，所述混合溶液中，こ醇和こ醚的體積比為I : 3 6;優(yōu)選I : 4 6。
5.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，在步驟(2)中，攪拌速度為30 60轉/分鐘；在步驟⑷中，攪拌速度為120 180轉/分鐘。
6.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，在步驟(4)中，所加入的こ醇和こ醚混合溶液的體積為炎琥寧溶液的I 5倍，優(yōu)選2 4倍。
7.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，在步驟(4)中，所加入的こ醇和こ醚混合溶液的速度為20 100ml/min,優(yōu)選25 80ml/min。
8.根據(jù)權利要求I所述的炎琥寧化合物，其特征在于，在步驟(4)中，所述的聲場的頻率為15 20KHz，優(yōu)選15 18KHz ;輸出功率為40 100W，優(yōu)選40 80W。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化合物，具體講，涉及一種炎琥寧晶體化合物。所述的炎琥寧化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°顯示有特征峰。所述的炎琥寧化合物晶體的主粒度為40～70μm，分布寬度為20～90μm；優(yōu)選主粒度為45～70μm，分布寬度為25～90μm。本發(fā)明的炎琥寧晶體的穩(wěn)定性高，純度高，適用于制備藥物組合物。
文檔編號A61P11/00GK102643255SQ20121008543
公開日2012年8月22日 申請日期2012年3月27日 優(yōu)先權日2012年3月27日
發(fā)明者黃金秀 申請人:黃金秀