專利名稱：一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物的制備方法，特別涉及一種用于治療婦女更年期綜合癥的藥物組合物的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
更年期綜合癥是女性卵巢功能逐漸衰退至完全消失的過渡時期，由于雌激素水平下降導致心理和生理出現(xiàn)改變而引起的一系列癥狀。在中醫(yī)學上，更年期綜合癥屬于“絕經(jīng)前后諸癥”的范疇。本病的發(fā)生是婦女在絕經(jīng)前后，腎氣逐漸衰竭，沖任虧虛，精血不足， 天癸漸絕，月經(jīng)將斷而至絕經(jīng)所出現(xiàn)的生理變化，但有些女性由于體質(zhì)或精神因素以及其它因素的影響，一時不能適應(yīng)這些生理變化，使陰陽失去平衡，臟腑氣血功能失調(diào)而出現(xiàn)的一系列臟腑功能紊亂的證候。若情志不暢，肝失疏泄，肝郁氣滯，或脾失健運，痰濕內(nèi)生，或素體肥胖痰多，情志不暢，肝郁氣滯，日久而致氣滯血淤，痰淤互結(jié)而為病。若素體陰虛，或房勞多產(chǎn)，由于天癸漸絕，沖任脈虛，精血不足，腎陰虧虛，水不涵木，而致肝腎陰虛，肝陽上亢；或腎陰不足，不能上濟心陰，或心火亢盛，不能下交于腎，使心腎陰陽水火失去平衡，形成心腎不交。若素體陽虛，或久病及腎，或房勞過度，損傷腎陽，腎陽不足不能溫煦脾陽，形成脾腎陽虛之證。由此可見，中醫(yī)認為更年期綜合癥是腎氣不足，天癸缺少，以致陰陽失調(diào)造成的，因此在治療時，以補腎氣，調(diào)整陰陽為主要方法。舒更膠囊為金訶藏藥藥業(yè)股份有限公司獨家產(chǎn)品，收載于國家中成藥標準匯編外科婦科分冊，標準編號=WS-IlOlO (ZD-1010)-2002。舒更膠囊制劑是由如下重量配比的藥材制成的J2 蓮188g、黃精32g、天冬32g、肉 蓮32g、trL香32g、丁香32g、手參32g。轉(zhuǎn)正后標準編號為=WS-IlOlO (ZD-1010)-2002-2011Z，轉(zhuǎn)正后的舒更膠囊制劑是由如下重量配比的藥材制成的豆蘧148. 5g、黃精25. 3g、天冬25. 3g、肉豆蘧25. 3g、沉香25. 3g、丁香25. 3g、 手參25.3g。制備方法為以上七味，粉碎成細粉，混勻，裝入膠囊，即得。具有調(diào)和氣血，安神的功效，用于婦女更年期綜合癥引起的煩躁不安，頭昏乏力，失眠。對患月經(jīng)不調(diào)，白帶增多等婦科疾病患者進行治療，取得良好的效果。專利舒更片劑(CN200610008436. O)提供了舒更片劑的制備方法，將豆蘧、黃精、 天冬、手參水煎煮后，提取液濃縮成稠膏，與沉香、丁香和肉豆蘧細粉混合制粒，壓片。專利舒更顆粒(CN200610008438.X)提供了將丁香、沉香提取揮發(fā)油，藥渣與豆蘧、肉豆蘧、黃精、天冬、手參混合提取，水提液濃縮，浸膏與蔗糖制粒，噴入揮發(fā)油。專利一種舒更中藥制劑及其制備方法(CN200510105324. 2)均為全藥粉末入藥。目前沒有以植化成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，充分考慮藥物成分的性質(zhì)，采用新的提取制備方法的。舒更膠囊由于效果良好，且綜合考慮了患者的生理、病理特點，經(jīng)臨床驗證，療效顯著。然而，現(xiàn)有技術(shù)關(guān)于舒更膠囊的制備方法均采用原料藥材粉碎、混合的簡單物理處理，原料藥的有效成分釋放緩慢，嚴重影響到藥物有效成分的吸收利用，亟需引進現(xiàn)代的制備方法，提供快速溶出、起效，吸收利用更好的舒更制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧100-240重量份、黃精15-50重量份、天冬15-50重量份、肉豆蘧 15-50重量份、沉香15-50重量份、丁香15-50重量份、手參15-50重量份；包括以下步驟(I)按原料藥組成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味藥材，按4味藥材總重量的4-12倍加水，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油3-7h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A' 和藥渣A ；將所得揮發(fā)油加入重量體積百分比3-7%的β-環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與 β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 3-10g，攪拌條件下，保持溫度40°C-60°C，攪拌3-6h， 0-4°C冷藏12-48h，抽濾，沉淀，40°C _60°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取1-4次，每次加水的量是所述3味藥材與藥渣A總重量的5-14 倍，每次提取l_4h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至 50-60°C條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B ；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成藥學上可接受的任何一種劑型，包括片劑、膠囊、口服液、滴丸、顆粒劑、濃縮丸等。所述輔料包括溶劑、稀釋劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、基質(zhì)中的一種或幾種的組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧140-200重量份、黃精20-40重量份、天冬20-40重量份、肉豆蘧20-40重量份、沉香20-40重量份、丁香 20-40重量份、手參20-40重量份；進一步優(yōu)選的，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧188重量份、黃精32 重量份、天冬32重量份、肉豆蘧32重量份、沉香32重量份、丁香32重量份、手參32重量份；進一步優(yōu)選的，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧148. 5重量份、黃精 25. 3重量份、天冬25. 3重量份、肉豆蘧25. 3重量份、沉香25. 3重量份、丁香25. 3重量份、 手參25. 3重量份；根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，本發(fā)明用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物膠囊劑的制備方法，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧148. 5g、黃精25. 3g、天冬25. 3g、肉豆蘧 25. 3g、沉香25. 3g、丁香25. 3g、手參25. 3g ;包括以下步驟(I)按原料藥組成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味藥材，加水1795. 2g，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油5h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比6%的環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 6g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，4°C冷藏 12h，抽濾，沉淀50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；
(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水2402. 4g，第二次加水1801. 8g，每次提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至55°C條件下相對密度為 I. 25的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B ；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照主料和輔料重量比4 I加入玉米淀粉，以體積濃度75%乙醇為潤濕劑制軟材，過40目篩網(wǎng)制粒，置60°C烘箱中干燥，過40目篩網(wǎng)整粒，裝膠囊，即得。本發(fā)明重量份和體積份的關(guān)系為g/ml或kg/Ι。本發(fā)明具有如下優(yōu)點I、本發(fā)明的特點是以植化成分為物質(zhì)基礎(chǔ)，充分考慮藥物成分的性質(zhì)，采用新的提取制備方法，制備而成，與傳統(tǒng)方法制備的制劑相比，本發(fā)明的方法制備的藥物組合物在保留原制劑藥效的前提下，去除了無效的雜質(zhì)，并且可以減少患者服藥量，提高患者用藥的順應(yīng)性。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。2、本發(fā)明對處方藥材的揮發(fā)油成分，進行了提取，并采用β_環(huán)糊精包合工藝，有效的保證了揮發(fā)油類藥效成分的穩(wěn)定。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。3、本發(fā)明對藥材進行提取，以提取物形式入藥，通過現(xiàn)代制粒技術(shù)及潤滑劑的加入，增強了流動性，可以減少裝量誤差，提高制劑質(zhì)量及生產(chǎn)效率。具體見試驗例數(shù)據(jù)說明。4、本發(fā)明制備的藥物組合物，克服了現(xiàn)有技術(shù)均為原藥材粉碎入藥，不適合現(xiàn)代劑型的缺點，采用本發(fā)明技術(shù)所得的藥物組合物可用于膠囊、顆粒、口服液、丸劑、滴丸、分散片等多種劑型。
具體實施例方式下述實施例和實驗例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例中所使用是本發(fā)明實施例I的方法制備的用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物膠囊。實施例1-5藥物組合物的原料藥重量份配比如下豆蘧148. 5g、黃精 25. 3g、天冬 25. 3g、肉豆蘧 25. 3g、沉香 25. 3g、丁香 25. 3g、手參
25. 3g0實驗例中作為對比用的原市售舒更膠囊為青海金訶藏藥藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品。實施例I、一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物膠囊的制備(I)按原料藥組成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味藥材，加水1795. 2g，用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油5h，收集揮發(fā)油，得6. 39ml，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比6%的環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 6g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，4°C冷藏 12h，抽濾，沉淀50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物43g ；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水2402. 4g，第二次加水1801. 8g，每次提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至55°C條件下相對密度為 I. 25的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B64. 5g ；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照主料和輔料重量比4 I加入玉米淀粉，以體積濃度75%乙醇為潤濕劑制軟材，過40目篩網(wǎng)制粒，置60°C烘箱中干燥，過40目篩網(wǎng)整粒，制成膠囊劑，每粒裝O. 3g。實施例2、一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物片劑的制備(I)按原料藥組成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味藥材，加水2244g，用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油5h，收集揮發(fā)油，得6. 24ml，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度40°C，攪拌5h，4°C冷藏 24h，抽濾，沉淀40°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物30g ；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，每次加水2402. 4g，每次提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至50°C條件下相對密度為I. 27的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B64. 9g ；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料，制成片劑，包薄膜衣，即得。實施例3、一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物顆粒劑的制備(I)按原料藥組成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味藥材，加水1346. 4g，用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油6h，收集揮發(fā)油，得6. 34ml，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比5%的β -環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 5g，攪拌條件下，保持溫度60°C，攪拌6h，4°C冷藏 12h，抽濾，沉淀60°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物37g ；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，第一次加水3003g，提取2h，第二次加水2402. 4g，提取lh， 濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至60°C條件下相對密度為I. 20的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B66. Ig ；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料，制成顆粒劑，即得。實施例4、一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物濃縮丸的制備(I)按原料藥組成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味藥材，加水1346. 4g，用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油5h，收集揮發(fā)油，得6. 43ml，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比6%的環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 6g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌5h，3°C冷藏 48h，抽濾，沉淀50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物42g ；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取3次，第一次加水2402. 4g，提取2h，第二次加水1801. 8g，提取 lh，第三次加水的量是所述3味藥材與藥渣A總重量的6倍，提取lh，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至55°C條件下相對密度為I. 22的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B65. 5g ；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料，制成濃縮丸，即得。
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實施例5、一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物滴丸的制備(I)按原料藥組成配比取豆蘧，肉豆蘧，沉香，丁香共4味藥材，加水1795. 2g，用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油6h，收集揮發(fā)油，得6. 29ml，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ;將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比4%的環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 4g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，4°C冷藏 12h，抽濾，沉淀50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物29. 6g ；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣A混合，加水回流提取2次，每次加水1801. Sg，每次提取2h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至50°C條件下相對密度為I. 27的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B63. 8g；(3)將上述步驟(I)制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料，制成滴丸，即得。實驗例I、穩(wěn)定性試驗以揮發(fā)油為指標，考察用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物的穩(wěn)定性。按實施例I的方法提取揮發(fā)油，并包合，同時制備用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物膠囊；按背景技術(shù)部分原舒更膠囊的制備方法制備舒更膠囊；同一條件(溫度 400C ±2°C，相對濕度75% ±5%)下放置0、1、2、3、6個月，檢測揮發(fā)油含量，結(jié)果見表I。表I β -環(huán)糊精包合對揮發(fā)油穩(wěn)定性的考察結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧100-240重量份、黃精15-50重量份、天冬15-50重量份、肉豆蘧 15-50重量份、沉香15-50重量份、丁香15-50重量份、手參15-50重量份；其特征在于,包括以下步驟(1)按原料藥組成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味藥材，按4味藥材總重量的 4-12倍加水，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油3-7h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A;將所得揮發(fā)油加入重量體積百分比3-7%的β-環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 3-10g，攪拌條件下，保持溫度40°C-60°C，攪拌3-6h，0-4°C冷藏12-48h，抽濾，沉淀，40°C -60°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣 A混合，加水回流提取1-4次，每次加水的量是所述3味藥材與藥渣A總重量的5-14倍，每次提取l_4h，濾過，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至50-60°C 條件下相對密度為I. 20-1. 40的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B ；(3)將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制備成藥學上可接受的任何一種劑型，包括片劑、膠囊、口服液、丸劑、滴丸、顆粒劑、濃縮丸。
2.如權(quán)利要求I所述的一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于，所述輔料包括溶劑、稀釋劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑或基質(zhì)中的一種或幾種的組合。
3.如權(quán)利要求I所述的一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧140-200重量份、黃精20-40重量份、天冬20-40重量份、肉豆蘧20-40重量份、沉香20-40重量份、丁香20-40重量份、手參 20-40重量份。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧188重量份、黃精32重量份、天冬32重量份、肉豆蘧32重量份、沉香32重量份、丁香32重量份、手參32重量份。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，其特征在于，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧148. 5重量份、黃精25. 3 重量份、天冬25. 3重量份、肉丑蘧25. 3重量份、沉香25. 3重量份、丁香25. 3重量份、手參 25. 3重量份。
6.如權(quán)利要求1-3任一所述的一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，所述藥物組合物的原料藥重量份組成為豆蘧148. 5g、黃精25. 3g、天冬25. 3g、肉豆 M 25. 3g、沉香25. 3g、丁香25. 3g、手參25. 3g ;其特征在于，包括以下步驟(I)按原料藥組成配比取豆蘧、肉豆蘧、沉香、丁香共4味藥材，加水1795. 2g，采用水蒸汽蒸餾法，提取揮發(fā)油5h，收集揮發(fā)油，藥液濾過，得提取液A'和藥渣A ；將收集得到的揮發(fā)油加入重量體積百分比6%的β-環(huán)糊精飽和水溶液中，揮發(fā)油與 β-環(huán)糊精的體積重量比為Iml 6g，攪拌條件下，保持溫度50°C，攪拌4h，4°C冷藏12h，抽濾，沉淀50°C真空干燥，得揮發(fā)油包合物；(2)按原料藥組成配比取黃精、天冬、手參共3味藥材，與步驟(I)提取揮發(fā)油后的藥渣 A混合，加水回流提取2次，第一次加水2402. 4g，第二次加水1801. 8g，每次提取2h，濾過， 與步驟(I)提取揮發(fā)油后的提取液A'合并，減壓濃縮，濃縮至55°C條件下相對密度為I. 25 的流浸膏；將流浸膏干燥，得提取物B ；(3)將上述步驟⑴制得的揮發(fā)油包合物、步驟(2)制得的提取物B混勻，按照主料和輔料重量比4 I加入玉米淀粉，以體積濃度75%乙醇為潤濕劑制軟材，過40目篩網(wǎng)制粒， 置60°C烘箱中干燥，過40目篩網(wǎng)整粒，裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于婦女更年期綜合癥的藥物組合物制劑的制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。該方法包括揮發(fā)油提取及包合、水提取、制劑成型等步驟。與傳統(tǒng)方法制備的制劑相比，通過包合技術(shù)，揮發(fā)油穩(wěn)定性提高；通過提取技術(shù)去除了無效的雜質(zhì)，減少服用量，加快吸收，提高療效，改善患者用藥的順應(yīng)性；通過現(xiàn)代制粒技術(shù)及潤滑劑的加入，增強了流動性，可以減少裝量誤差，提高制劑質(zhì)量及生產(chǎn)效率。
文檔編號A61K36/9064GK102600418SQ20121008914
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者任松鵬, 單玉剛, 李麗, 王海蘋, 馬振元 申請人:山東阿如拉藥物研究開發(fā)有限公司