專利名稱：一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種含有撲熱息痛的口服劑。
背景技術(shù)：
撲熱息痛，商品名稱有百服寧、必理通、泰諾、醋氨酚等。該品國(guó)際非專有藥名為 Paracetamol。它是最常用的非抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮(zhèn)痛作用較弱， 無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用，是乙酰苯胺類藥物中最好的品種。特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。可用于感冒發(fā)燒、牙痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、癌痛及手術(shù)后止痛等。它屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。
目前，在市場(chǎng)上正在銷售或已申請(qǐng)專利的含撲熱息痛的口服制劑主要分為片劑、 膠囊、水懸浮液、泡騰片、普通口服制劑、顆粒劑、糖漿劑等。盡管這些制劑的種類很多，但在使用的時(shí)候仍存在一定的限制，例如片劑、顆粒劑型、膠囊不適于老人、嬰幼兒及有吞咽困難的人群服用；普通口服制劑不具有生物粘附性，嬰幼兒服用時(shí)藥物可能會(huì)被吐出，藥效明顯降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是結(jié)合臨床病理學(xué)，利用多糖形成的高分子三維凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來(lái)構(gòu)建緩釋體系，從而得到含撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑。本發(fā)明一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，所述口服劑中便于給藥的載體包含有作為活性成分的撲熱息痛和木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物；所述另一種多糖為果膠、殼聚糖、海藻多糖或結(jié)冷膠。所述撲熱息痛的含量占口服劑總重量的O. 01-30 %，優(yōu)選O. 1_10%，各組分含量之和為100%O所述木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖混合物的含量占口服劑總重量的O. 3-30 %，優(yōu)選O. 5-5%，其中木葡聚糖所占木葡聚糖與另一種多糖混合物總含量的比例大于50%， 各組分含量之和為100%。所述載體包括水和作為藥物的溶劑和/或促溶劑。所述藥物的溶劑為二甲基亞砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物；其含量占口服劑總重量的O. 01-20 %，優(yōu)選O. 1_10%，各組分含量之和為100%。本發(fā)明水相要求包括但不限于水或生理鹽水，其含量占口服劑總重量的30-99. 5 %，優(yōu)選70-99%，各組分含量之和為100%。本發(fā)明含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，還含有作為抗氧化劑的油浴性抗氧化劑或含硫元素的抗氧化劑，或維生素E類抗氧化劑；所述抗氧化劑優(yōu)選硫脲、硫代甘油、沒(méi)食子酸丙酯(PG)、對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基對(duì)甲苯酚(BHT)中的一種，或一種以上的混合物；所述抗氧化劑的含量為口服劑總重量的O. Of 1%，各組分含量之和為
100% O
本發(fā)明含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑的制備方法
按規(guī)定比例配料，將木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物溶于水中，再將撲熱息痛溶于乙醚或以上提及的溶劑和/或促滲劑中，然后將藥劑溶液分散于含有多糖類的水凝膠中，并加熱或抽真空除去乙醚，再加入局部止痛劑和少量抗氧化劑，制得含有撲熱息痛的凝膠口服劑。本發(fā)明將溫度敏感型水凝膠作為一種新的制劑，尤其是在藥物控釋領(lǐng)域的應(yīng)用。 其特征是常溫下呈液態(tài)，隨環(huán)境溫度的變化可轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)，即在較高溫度時(shí)形成凝膠，溫度較低時(shí)形成溶膠。其具有較大的粘度和生物粘附性，可停留在用藥部位，持續(xù)緩慢的釋放藥物。另外，溫度敏感型水凝膠常溫下為液態(tài)，生產(chǎn)中可采用水溶性材料，易于生產(chǎn)。多糖屬于純天然水溶性材料，廣泛存在于自然界的植物中，無(wú)毒、來(lái)源廣、易獲得、 成本低廉。它作為高分子親水性凝膠骨架材料，遇水即可形成凝膠，水不溶性藥物釋放速度取決凝膠層逐步溶蝕的速度，待凝膠骨架完全溶解時(shí)，藥物全部釋放。因此可通過(guò)調(diào)節(jié)多糖在處方中的比例和規(guī)格來(lái)調(diào)節(jié)釋放速度。本發(fā)明結(jié)合臨床病理學(xué)，利用多糖形成的高分子三維凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來(lái)構(gòu)建緩釋體系，從而得到含撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，溶膠——凝膠溫度轉(zhuǎn)變范圍為 35 37°C，接近體溫，特別適合老人、嬰幼兒及有吞咽困難的人群服用，藥效明顯。本發(fā)明藥物對(duì)鎮(zhèn)痛解熱有明顯療效，且使用安全、方便服用，無(wú)毒副作用，藥物作用時(shí)間較長(zhǎng)。


圖I、木葡聚糖溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變溫度；
圖2、37°C時(shí)，在不同釋藥介質(zhì)中，撲熱息痛在泊洛沙姆和木葡聚糖凝膠中的累積釋放
圖3、泊洛沙姆和木葡聚糖水凝膠的溶蝕量對(duì)比；
圖4、溶蝕和藥物釋放的關(guān)系；
圖5、小鼠口服給藥，撲熱息痛在血液中的溶度；
圖6、小鼠胃中泊洛沙姆凝膠制劑和木葡聚糖水凝膠的殘留量。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式
的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但這并非是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例I :制備含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑
將Ig撲熱息痛溶于IOml乙醚，將2克木葡聚糖溶于97ml水中，將木葡聚糖體系加入撲熱息痛的乙醚溶液，抽真空或加熱到35度，除去乙醚，得到2%的撲熱息痛凝膠緩釋口服劑。木葡聚糖溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變溫度測(cè)定的實(shí)驗(yàn)取2%的木葡聚糖水凝膠25mg置于 DSC小盤中，測(cè)試溫度范圍-10°C 50°C，升溫頻率1°C /min。進(jìn)測(cè)定，木葡聚糖溶膠—— 凝膠的轉(zhuǎn)變溫度范圍為35. 740C ^35. 90°C，峰值對(duì)應(yīng)的溫度為35. 77°C。此溫度接近人體溫度。
圖I、木葡聚糖溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度。泊洛沙姆凝膠緩釋口服劑的制備將Ig撲熱息痛溶于IOml乙醚，將5克泊洛沙姆溶于94ml水中，將泊洛沙姆體系加入撲熱息痛的乙醚溶液，抽真空或加熱到35度，除去乙醚，得到5%的泊洛沙姆凝膠緩釋口服劑。撲熱息痛的體外釋藥實(shí)驗(yàn)將3ml實(shí)施例I所制備的藥劑置于IOml帶刻度的玻璃管中，37°C恒溫水浴，加入3ml 37°C的pH I. 2的鹽酸溶液或pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液 (模擬胃液)中，37°C恒溫振蕩(50rpm),每3小時(shí)取出全部釋放介質(zhì),補(bǔ)加3ml釋放介質(zhì)， 重復(fù)此操作，直到凝膠完全溶解。每次取出的釋放介質(zhì)稀釋成10ml，用于凝膠溶蝕和藥物釋放測(cè)定。另取實(shí)施例3所制備的相同劑量的泊洛沙姆制劑作為對(duì)照組。可發(fā)現(xiàn)相比于泊洛沙姆制劑15h累積釋藥量達(dá)到最大值，其水凝膠無(wú)論是在pHl. 2的鹽酸溶液或pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中釋藥時(shí)間均可長(zhǎng)達(dá)30h。圖2、37°C時(shí)，在不同釋藥介質(zhì)中，撲熱息痛在泊洛沙姆和木葡聚糖凝膠中的累積釋放量。泊洛沙姆木葡聚糖凝膠在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液(即模擬胃液)中； “Λ” :木葡聚糖凝膠在pH I. 2的鹽酸溶液中。木葡聚糖水凝膠的溶蝕實(shí)驗(yàn)實(shí)施例4取出的釋放介質(zhì)，80°C烘干，每三小時(shí)稱重。凝膠溶蝕量為樣品重量減去藥物重量。整理數(shù)據(jù)得，相比于泊洛沙姆凝膠15h達(dá)到最大溶蝕量，木葡聚糖水凝膠無(wú)論是在pHl. 2的鹽酸溶液或pH6. 8的磷酸鹽緩沖液中溶蝕時(shí)間均可達(dá)到30h (圖3)。并且溶蝕速率大于藥物擴(kuò)散速率，在體內(nèi)藥物釋放中，溶蝕速率占主導(dǎo)(圖4)。圖3、泊洛沙姆和木葡聚糖水凝膠的溶蝕量對(duì)比。木葡聚糖溶液木葡聚糖凝膠在pH 6. 8的磷酸鹽緩沖液(即模擬胃液)中；“Λ” :木葡聚糖凝膠在pH I. 2的鹽酸溶液中。圖4、溶蝕和藥物釋放的關(guān)系。泊洛沙姆凝膠木葡聚糖凝膠在pH 6. 8 的磷酸鹽緩沖液(即模擬胃液)中；“Λ” :木葡聚糖凝膠在pH I. 2的鹽酸溶液中。小鼠口服給藥實(shí)驗(yàn)小鼠實(shí)驗(yàn)前禁食24h，僅喂水。實(shí)施例I制備的木葡聚糖水凝膠制劑和實(shí)施例3制備的泊洛沙姆凝膠制劑各ImL分別通過(guò)小鼠口服給藥。在設(shè)定的時(shí)間間隔，通過(guò)頸靜脈取出血液。血液離心分離后經(jīng)高效液相色譜分析?？诜o藥O. 5h，對(duì)于木葡聚糖水凝膠來(lái)說(shuō)，撲熱息痛在血液中的濃度僅為O. 34μ g/ml ;而泊洛沙姆凝膠制劑為 10. 34 μ g/ml，其釋藥速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于木葡聚糖水凝膠的釋藥速率。給藥3h和6h時(shí),對(duì)于木葡聚糖水凝膠來(lái)說(shuō)，撲熱息痛在血液中的濃度分別為2. 53 μ g/ml, I. 02 μ g/ml ;而其泊洛沙姆凝膠制劑為2. 23 μ g/ml, O. 41 μ g/ml (圖5)。木葡聚糖水凝膠的平均停留時(shí)間為2. 36 土 O. 13h，而泊洛沙姆凝膠制劑的平均停留時(shí)間僅為I. 72 土 O. 19h (表一)。此結(jié)果說(shuō)明木葡聚糖水凝膠在口服給藥(T6h期間可緩慢的釋放藥物。圖5、小鼠口服給藥，撲熱息痛在血液中的溶度?！啊酢?泊洛沙姆凝膠；“ ” :木葡聚糖水凝膠。表一小鼠口服給藥泊洛沙姆凝膠和木葡聚糖水凝膠中撲熱息痛動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)比
權(quán)利要求
1.一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于所述口服劑中便于給藥的載體包含有作為活性成分的撲熱息痛和木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物； 所述另一種多糖為果膠、殼聚糖、海藻多糖或結(jié)冷膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于所述撲熱息痛的含量占口服劑總重量的0.01-30 %，優(yōu)選O. 1_10%，各組分含量之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于 所述木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖混合物的含量占口服劑總重量的O. 3-30 %，優(yōu)選O.5-5%，其中木葡聚糖所占木葡聚糖與另一種多糖混合物總含量的比例大于50%，各組分含量之和為100%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于所述載體包括水和作為藥物的溶劑和/或促溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于藥物的溶劑為二甲基亞砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物；其含量占口服劑總重量的O. 01-20 %，優(yōu)選O. 1_10%，各組分含量之和為100%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于水相要求包括但不限于水或生理鹽水，其含量占口服劑總重量的30-99. 5 %，優(yōu)選70-99%，各組分含量之和為100%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，其特征在于其還含有作為抗氧化劑的油浴性抗氧化劑或含硫元素的抗氧化劑，或維生素E類抗氧化劑； 所述抗氧化劑優(yōu)選硫脲、硫代甘油、沒(méi)食子酸丙酯(PG)、對(duì)羥基叔丁基茴香醚(BHA)、二叔丁基對(duì)甲苯酚(BHT)中的一種，或一種以上的混合物；所述抗氧化劑的含量為口服劑總重量的O. 01 1%，各組分含量之和為100%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。所述口服劑中便于給藥的載體包含有作為活性成分的撲熱息痛和木葡聚糖或木葡聚糖與另一種多糖的混合物；所述另一種多糖為果膠、殼聚糖、海藻多糖或結(jié)冷膠。本發(fā)明結(jié)合臨床病理學(xué)，利用多糖形成的高分子三維凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來(lái)構(gòu)建緩釋體系，從而得到含撲熱息痛的溫度敏感凝膠緩釋口服劑，溶膠——凝膠溫度轉(zhuǎn)變范圍為35~37℃，接近體溫，特別適合老人、嬰幼兒及有吞咽困難的人群服用，藥效明顯。本發(fā)明藥物對(duì)鎮(zhèn)痛解熱有明顯療效，且使用安全、方便服用，無(wú)毒副作用，藥物作用時(shí)間較長(zhǎng)。
文檔編號(hào)A61K9/06GK102600066SQ201210094670
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月1日
發(fā)明者曹郁, 陳笛笛 申請(qǐng)人:山東喜豐田生態(tài)肥業(yè)有限公司