專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應用，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心蓮中提取得到的二職內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有清熱解毒、涼血消腫等功效。臨床上廣泛用于上呼吸道感染、細菌性痢疾等疾病的治療。作為中藥抗菌藥，療效確切，具有不良反應及毒副作用少，耐受性小等特點。穿心蓮內(nèi)酯化合物是由五元內(nèi)酯環(huán)及其二萜雙環(huán)母核基本結構組成的萜類化合物，幾乎不溶于水及水性介質，口服生物利用度較低，中國醫(yī) 科大學楊靜嫻指出穿心蓮內(nèi)酯化合物直接制備的口服固體制劑，其體內(nèi)生物利用度僅為44. 06%ο穿心蓮內(nèi)酯是一種水溶性差而具有高滲透性的藥物，屬于生物學分類的第二類藥物。該類藥物在消化道中的吸收主要受限于其較低的溶解度，溶出是其口服后體內(nèi)吸收的限速過程，因此提高其水中溶解度和溶出速率可有效地提高其體內(nèi)生物利用度。目前已有各種方法來改善穿心蓮內(nèi)酯的溶出度以及溶出速率，如以下文獻所述
CN03130434. 6公開了一種穿心蓮內(nèi)酯滴丸的制備方法，其特征在于穿心蓮內(nèi)酯與聚乙二醇4000，或聚乙二醇6000，或聚乙二醇4000和聚乙二醇6000兩者混合物為載體，90°C熔融法制得固體分散體滴丸。與傳統(tǒng)的片劑相比，穿心蓮內(nèi)酯溶出速率有一定的提高。CN200610104591. 2公開了一種穿心蓮內(nèi)酯納米口服液的制備方法，其特征在于選用HLB介于10-15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與HLB〈10的非離子表面活性劑復配，將穿心蓮內(nèi)酯溶于助表面活性劑乙醇中，最終制得IO-IOOnm穿心蓮內(nèi)酯納米乳狀液。該口服液能增加穿心蓮內(nèi)酯的溶解度，提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度，降低其胃腸道刺激性，增強患者的順應性。CN200310121183. 4公開了一種穿心蓮內(nèi)酯化合物增溶制備方法及藥物制劑，其特征在于將穿心蓮內(nèi)酯物和某些增溶化合物，例如環(huán)糊精、氨基酸、磷脂、水聚性高聚物、植物油在加入適量的有機助溶劑，真空狀態(tài)下采用機械研磨的方法，是穿心蓮內(nèi)酯化合物和增溶化合物達到超細微機構，然后再經(jīng)高頻超聲波振蕩器處理，使穿心蓮內(nèi)酯與分子增溶化合物實現(xiàn)自識別和組裝形成一種新的穿心蓮內(nèi)酯配位化合物，由此制備具有良好溶出的的芽心連內(nèi)酷制劑。本發(fā)明旨在提供一種兼具工業(yè)化前景以及改善穿心蓮內(nèi)酯溶出問題的前處理技術，即采用懸浮研磨技術對穿心蓮內(nèi)酯進行處理。將穿心蓮內(nèi)酯同具有一定粘度的親水性輔料的懸浮液加入研磨裝置，例如裝有研磨球的研磨容器內(nèi)，在研磨籃內(nèi)由研磨球進行極細的研磨，在分散盤高速旋轉產(chǎn)生分散、混合、循環(huán)效應，由此形成吸料、研磨、出料的高效率循環(huán)，短時間內(nèi)就可得到出色的研磨效果。研磨懸浮液同時受到高速旋轉時產(chǎn)生的離心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用，三力共同協(xié)作將藥物充分微粉化，粒徑能達到微米級甚至納米級，微粉化后的藥物隨即被親水性高分子材料包裹住并隔離開，防止微小藥物粒子聚結和可能的表面吸附，從而增加藥物的溶出度，最終形成像微米顆粒膠體分散體那樣的藥物水分散體，然后進一步制成各種給藥途徑的制劑。經(jīng)由以上方法，通過降低藥物的粒徑、增加表面積、改善潤濕性等作用促進藥物的溶出，是增加難溶性藥物溶出速率非常有效的途徑
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了提供一種穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應用，所述方法包括將穿心蓮內(nèi)酯加入到親水性輔料的水溶液中，并且在含有研磨小球的研磨機中進行研磨，所述研磨小球由玻璃、氧化鋯或諸如聚苯乙烯衍生物的聚合物制成。相對于一般的藥物微粉化技術，這種加液剪切研磨技術能讓微粉化藥物具有更優(yōu)越的穩(wěn)定性。同時，加液研磨后的藥液可以直接進行下游加工，如制成速釋片、速釋微丸等多種劑型。直接對加液研磨后的研磨懸浮液進行下游加工具有工藝步驟簡單，操作方便省時等優(yōu)越性。穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，它是由穿心蓮內(nèi)酯原料藥和親水性輔料水溶液在籃式研磨機中研磨制得。所述的親水性輔料選自纖維素衍生物(如HPMC、HPC、HMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種，優(yōu)選HPMC。所述的親水性輔料的水溶液的質量百分比濃度為3%-15%(W/v)，優(yōu)選5%?；谧罱K制得的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液總重量計，穿心蓮內(nèi)酯含量為15-30%(w/w),優(yōu)選 20-25% (w/w)。優(yōu)選地,研磨后的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液中，穿心蓮內(nèi)酯粒徑<3000nm。優(yōu)選地，所述的研磨是在以研磨頻率35Hz的高速運轉籃式研磨機中進行，研磨時間為1-4小時,優(yōu)選3小時。本發(fā)明提供了通過上述方法制備的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液一種所述穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液與藥學上可接受的輔料組合在制備藥物制劑上的應用。本發(fā)明還提供了所述的應用，是將穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液制成速釋微丸。所述的應用，選自蔗糖、微晶纖維素、乳糖的一種或其混合物，選用5%羥丙基甲基纖維素作為粘合劑制備空白丸芯，將穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液層積于空白丸芯表面，載藥量控制在5-20%，采用流化床包衣機層積，得到穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液制成速釋微丸。所述的流化床包衣機的鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm,藥物溶液速度為 O. 5-0. 8mL/min。所述的空白丸芯的粒徑范圍為16-24、24_32或32_40目的一種，
所述的粒徑范圍優(yōu)選為32-40目空白丸芯。所述的載藥量為10-15%。本發(fā)明具有如下特點和效果如下
本發(fā)明涉及了穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液、制備方法及藥物制劑的應用，所述方法包括將穿心蓮內(nèi)酯原料藥加入到一定濃度的親水性輔料的水溶液中，并且在含有研磨珠的籃式研磨機中進行研磨，所述的研磨珠由玻璃、氧化鋯或諸如聚苯乙烯衍生物的聚合物制成。相對于常規(guī)的藥物微粉化技術，本發(fā)明所采用的這種加液剪切研磨技術能讓微粉化藥物具有更優(yōu)越的穩(wěn)定性。同時，加液研磨后的藥液可以直接進行下游加工，如制成速釋微丸、速釋片、緩釋膠囊等多種劑型。 直接對加液研磨后的研磨懸浮液進行下游加工具有工藝步驟簡單，操作方便省時等優(yōu)越性。本發(fā)明制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，制備的穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸溶出速度快，可使其生物利用度得到明顯提高。本發(fā)明提供一種采用懸浮研磨技術對穿心蓮內(nèi)酯進行處理。將穿心蓮內(nèi)酯同具有一定粘度的親水性輔料的懸浮液加入研磨裝置，例如裝有研磨珠的研磨容器內(nèi)，通過自吸葉輪高速旋轉產(chǎn)生強大的抽吸力和渦流，將懸浮液吸入裝有研磨介質的研磨籃內(nèi)；借助攪拌臂和分散葉片的高速旋轉，賦予研磨介質足夠的動能，對物料施加剪切力、摩擦力和沖擊力，從而使藥物充分分散、細化；研磨籃底部的分散盤聞速旋轉形成負壓力和強大的抽吸力，將籃內(nèi)已細化的懸浮液吸出；藥物懸浮液隨即被高速旋轉分散盤的強大離心力從研磨籃中甩出，促進懸浮液的分散。研磨懸浮液在研磨籃內(nèi)由研磨球進行極細的研磨，在分散盤高速旋轉產(chǎn)生分散、混合、循環(huán)效應，由此形成吸料、研磨、出料的高效率循環(huán)，短時間內(nèi)就可得到出色的研磨效果。研磨懸浮液同時受到高速旋轉時產(chǎn)生的離心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用，三力共同協(xié)作將藥物充分微粉化，粒徑能達到微米級甚至納米級，微粉化后的藥物隨即被親水性高分子材料包裹住并隔離開，防止微小藥物粒子聚結和可能的表面吸附，從而增加藥物的溶出度，最終形成像納米顆粒膠體分散體那樣的藥物水分散體，然后進一步制成各種給藥途徑的制劑。本發(fā)明方法是增加難溶性藥物溶出速率非常有效的途徑。


圖I是本發(fā)明不同pH溶出介質中穿心蓮內(nèi)酯的釋放曲線圖。圖2是本發(fā)明不同pH溶出介質中穿心蓮內(nèi)酯滴丸的釋放曲線圖。圖3是本發(fā)明不同pH溶出介質中穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸的釋放曲線圖。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明進行進一步描述。以下實施例僅為本發(fā)明的幾個具體實施例，但本發(fā)明的設計構思并不局限于此，凡利用此構思對本發(fā)明進行非實質性的改動，均應屬于侵犯本發(fā)明保護范圍的行為。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為常規(guī)方法。下述的實施例中的百分含量如無特別說明，均為質量百分含量(重量/重量)。(一)穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液的制備方法
稱取穿心蓮內(nèi)酯原料藥，分別配制一定濃度(w/v)的親水性輔料水溶液，將穿心蓮內(nèi)酯與上述不同濃度的親水性輔料水溶液一起放置于研磨杯內(nèi)，研磨頻率為35Hz高速運轉的籃式研磨機中研磨l_5h，研磨機型號為上海索維機電設備有限公司生產(chǎn)的SOWER實驗室用籃式研磨機SMA-0. 75型。(二)穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸的制備方法
選自蔗糖、微晶纖維素、乳糖的一種或其混合物，選用5%羥丙基甲基纖維素作為粘合劑制備空白丸芯，空白丸芯的粒徑范圍為16-24、24-32或32-40目的一種，粒徑范圍優(yōu)選32-40目空白丸芯。載藥量控制在5-20%，將上述方法制備的穿心蓮懸浮液層積于空白丸芯表面，載藥量優(yōu)選10-15%，采用流化床包衣機層積，鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力
1.Okgf/cm,藥物溶液速度為 O. 5-0. 8mL/min。制備過程
(O空白丸芯的制備稱取適量蔗糖、微晶纖維素、乳糖的一種或其混合物，用5%HPMC水溶液作為粘合劑，制備軟材，將軟材加入飼料口，擠出速度為30rpm，滾圓速度900rpm，滾圓15min，制得空白丸芯，置于40°C烘干12小時，篩分目標粒度的丸核。(2)藥物研磨液層積至空白丸芯制備含藥微丸。載藥量控制在5-20%，將上述方法制備的穿心蓮懸浮液層積于空白丸芯表面，載藥量優(yōu)選10-15%。鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm，藥物溶液速度為0.5-0. 8mL/min。取32-40目空白丸芯，置于流化床中，啟動熱風，微丸預熱到30°C，初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥IOmin,取出成品，置于40°C烘干。親水性輔料溶液濃度的篩選
實施例1 (O穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液是有下述原料制備而成
穿心蓮內(nèi)酯120g、聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)親水性載體水溶液濃度分別為5%(w/v)、10% (w/V)、15% (w/V)，500ml 蒸懼水；
將所述用量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥與上述不同濃度的PVP-K30親水性輔料水溶液混合均勻置于籃式研磨杯內(nèi)，混合均勻。研磨頻率設定為35Hz，研磨時間3h，得到相應的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液；
(2)穿心蓮速釋微丸的制備
分別取上述5%、10%以及15% PVP-K30水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于32-40目空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm，藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。(3)溶出度測定方法
采用中國藥典2005版二部附錄XD溶出度測定方法第二法，用水為溶出介質，水浴溫度為(37±0· 5) °C，轉速為 50r .min 。分別于 5，10，20，30，45，60 和 90min 時取樣 5mL，同時補加同溫度介質5mL，O. 45 μ m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液稀釋到適宜濃度，依照中國藥典2005版附錄IVA-紫外可見分光光度法，在240nm處測定吸光度，并與對照溶液比較，計算穿心蓮內(nèi)酯各時間點的溶出度。(4)實驗結果及分析
按照上述溶出度測定方法考察不同濃度PVP-K30與藥物的共研液對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示5%、10%以及15% PVP-K30與藥物的共研液制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸30min的溶出量依次為75%，92%，91%。本實例顯示PVP-K30對穿心蓮內(nèi)酯的溶解度有顯著增加效果，但研磨液在長期放置過程中，以PVP-K30作為載體的研磨混懸液出現(xiàn)明顯的分層現(xiàn)象，藥物粒子聚結在容器底部，上層為澄清溶液，可能由于PVP-K30水溶液的粘度較低，助懸效果差。
實施例2
(O穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液是有下述原料制備而成
穿心蓮內(nèi)酯120g、聚乙二醇親水性載體水溶液濃度分別為10% (w/v)、15% (w/v)、20% (w/v), 500ml 蒸懼水；
將所述用量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥與上述不同濃度的聚乙二醇親水性載體水溶液混合均勻置于籃式研磨杯內(nèi)，混合均勻。研磨頻率設定為35Hz，研磨時間3h，得到相應的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液； (2)穿心蓮速釋微丸的制備
分別取上述10%、15%以及20%聚乙二醇親水性載體水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于32-40目空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ,噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm,藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。(3)溶出度測定方法
采用中國藥典2005版二部附錄XD溶出度測定方法第二法，用水為溶出介質，水浴溫度為(37±0· 5) °C，轉速為 50r .min 。分別于 5，10，20，30，45，60 和 90min 時取樣 5mL，同時補加同溫度介質5mL，O. 45 μ m微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液稀釋到適宜濃度，依照中國藥典2005版附錄IVA-紫外可見分光光度法，在240nm處測定吸光度，并與對照溶液比較，計算穿心蓮內(nèi)酯各時間點的溶出度。(4)實驗結果及分析
按照上述溶出度測定方法考察不同濃度聚乙二醇與藥物的共研液對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示10%、15%以及20%聚乙二醇與藥物的共研液制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸30min的溶出量依次為75%，80%，85%。實施例3
(O穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液是有下述原料制備而成
穿心蓮內(nèi)酯120g、明膠親水性載體水溶液濃度分別為3%(w/v) ,5%(w/v) ,8%(w/v)、10% (w/v), 500ml 蒸懼水；
將所述用量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥與上述不同濃度的明膠親水性輔料水溶液混合均勻置于籃式研磨杯內(nèi)，混合均勻。研磨頻率設定為35Hz，研磨時間3h，得到相應的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液；
(2)穿心蓮速釋微丸的制備
分別取上述3%、5%、8%以及10%明膠水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于32-40目空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm，藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。(3)實驗結果及分析
按照實施例I的溶出度方法考察不同濃度明膠與藥物的共研液對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示3%、5%、8%以及10%明膠與藥物的共研液制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸30min的溶出量依次為81%，90%,91%,89%ο實施例4
(O穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液是有下述原料制備而成
穿心蓮內(nèi)酯120g、黃原膠親水性載體水溶液濃度分別為3%(w/v) ,5%(w/v) ,8%(w/v)、10% (w/v), 500ml 蒸懼水；
將所述用量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥與上述不同濃度的黃原膠親水性輔料水溶液混合均勻置于籃式研磨杯內(nèi)，混合均勻。研磨頻率設定為35Hz，研磨時間3h，得到相應的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液；
上述黃原膠可由明膠和聚乙二醇混合物替代； (2)穿心蓮速釋微丸的制備
分別取上述3%、5%、8%以及10%黃原膠水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于32-40目空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm，藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。(3)實驗結果及分析
按照實施例I的溶出度方法考察不同濃度黃原膠與藥物的共研液對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示3%、5%、8%以及10%黃原膠與藥物的共研液制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸30min 的溶出量依次為79%，82%，85%、83%。實施例5
(O穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液是有下述原料制備而成
穿心蓮內(nèi)酯120g、HPMC親水性載體水溶液濃度分別為3%(w/v) >5%(w/v) >8%(w/v)、15% (w/v), 500ml 蒸懼水；
將所述用量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥與上述不同濃度的HPMC親水性輔料水溶液混合均勻置于籃式研磨杯內(nèi)，混合均勻。研磨頻率設定為35Hz，研磨時間3h，得到相應的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液；
上述HPMC可由HPC或HMC替代；
(2)穿心蓮速釋微丸的制備
分別取上述3%、5%、8%以及15% HPMC水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于32-40目空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm，藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。(3)實驗結果及分析
按照實施例I的溶出度方法考察不同濃度HPMC與藥物的共研液對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示3%、5%、8%以及15% HPMC與藥物的共研液制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸30min的溶出量依次為72%，90%，91%，85%。本實例顯示采用3%HPMC水溶液作為載體時，藥物45min內(nèi)溶出速度明顯偏低，而5%和8%HPMC溶出速度幾乎無差別，30min內(nèi)均達到90%。載體比例低時，研磨液較稀，未能使藥物與研磨珠充分作用，研磨效率低導致3%HPMC對藥物增溶效果不佳。另外，藥物高度分散在載體中，并通過機械力與HPMC相互作用，親水性的HPMC包裹在藥物粒子外，若載體濃度過低，可能這種表面包覆率低，親水性低，增溶效果差；濃度進一步增大，藥物粒子可能達到飽和，不再有顯著增溶效果；當載體濃度過高時，載體的粘度也會隨之增加，同時會在藥物表面形成凝膠層而抑制藥物的釋放。因此選用研磨液處方中HPMC濃度作為5%。因此在本申請實施例制備穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸的實驗中最終確定5 (w/v)%HPMC溶液作為穿心蓮內(nèi)酯研磨的親水性輔料溶液。
本發(fā)明中在以下穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸實驗中所用的研磨懸浮液均是以5(w/v)%HPMC同穿心蓮內(nèi)酯原料藥的共研磨物，所采用的溶出度測定條件與本實施例相同。 實施例6
(1)穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液的制備
穿心蓮內(nèi)酯90g、120g、150g及180g (基于穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液總重量計，穿心蓮內(nèi)酯含量為15%、20%、25%及30%)，HPMC親水性載水溶液濃度分別為5% (w/v)，500ml蒸餾水；將所述不同用量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥(15-30%)與5%HPMC親水性輔料水溶液混合均勻置于籃式研磨杯內(nèi)，混合均勻。研磨頻率設定為35Hz，研磨時間3h，得到相應的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液；
(2)穿心蓮速釋微丸的制備
分別取上述穿心蓮內(nèi)酯含量為15%、20%、25%及30%的研磨懸浮液層積于32-40目空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力
I.Okgf/cm,藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及速釋微丸制備方法，溶出測定方法同。(3)實驗結果及分析
按照實施例I的溶出度測定方法考察不同含量的穿心蓮內(nèi)酯共研液對穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸的溶出度影響，結果顯示穿心蓮內(nèi)酯含量為15%、20%、25%以及30%的共研液得的穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸30min的溶出量依次為93%，91%，89%以及77%。在親水載體中，載體與藥物在高強度機械研磨作用下，能夠通過疏水鍵與難溶性藥物相互作用，親水性的HPMC包裹在藥物粒子外而增強藥物的分散性及潤濕性。若藥物濃度過高，表面包覆率低，親水性低，增溶效果差?？紤]到成品制劑最終的載藥量以及穿心蓮內(nèi)酯的釋放速度，因此選用研磨液處方中穿心蓮內(nèi)酯含量為20-25%。實施例7
(I)穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液
同實施例5。(2)穿心蓮速釋微丸的制備
將上述5% HPMC水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液分別層積于相同質量、粒徑大小均為32-40目的蔗糖，乳糖-微晶纖維素1:4以及微晶纖維素空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm,藥物溶液速度為O. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及速釋微丸制備方法，溶出測定方法同。(3)實驗結果及分析
按照實施例I中溶出度的測定方法考察不同種類的丸芯對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示以蔗糖，乳糖-微晶纖維素1:4以及微晶纖維素空白丸芯制得穿心蓮內(nèi)酯速釋緩釋微丸30min的溶出量依次為95%，94%，95%。本實例顯示蔗糖丸芯的藥物釋放最快，其次為乳糖-微晶纖維素丸芯，空白丸芯為水溶性輔料可以增加藥物的溶出速度，藥物在20min以后溶出度基本相同，沒有明顯差異。但在層積過程中，蔗糖丸芯及乳糖丸芯會溶解于層積液中，層積過程初期，空白丸核會因溶解出現(xiàn)粘連，粘壁現(xiàn)象嚴重，需在層積過程中不斷中止進液，將丸芯層層干燥，到后期藥物完全包裹微丸表面則此現(xiàn)象消失。鑒于穿心蓮內(nèi)酯系熱敏性藥物，應盡量減少藥物受熱時間，綜上因素選擇微晶纖維素丸芯作為空白丸芯。實施例8
(I)穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液 同實施例5。(2)穿心蓮速釋微丸的制備
將上述5% HPMC水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液分別層積于16-24目，24-32目以及32-40目微晶纖維素空白丸芯表面，載藥量控制在10-15%。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ,噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm,藥物溶液速度為0. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及速釋微丸制備方法，溶出測定方法同。(3)實驗結果及分析
按照實施例I中溶出度的測定方法考察不同粒度的空白丸芯對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示16-24目，24-32目及32-40目微晶纖維素空白丸芯制得穿心蓮內(nèi)酯速釋緩釋微丸30min的溶出量依次為92%，91%，95%。本實例顯示隨著空白丸芯粒徑的減小，藥物的溶出速度明顯增加，丸芯粒徑越小，表面積越大，藥物與溶出介質的接觸面積增加，溶出速度加快。因此，微晶纖維素空白丸芯粒度確定為32-40目。實施例9
(I)穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液 同實施例5。(2)穿心蓮速釋微丸的制備
將IOg, 20g, 20g以及40g的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液分別層積于相同質量的32-40目微晶纖維素空白丸芯上。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm，藥物溶液速度為0. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及速釋微丸制備方法，溶出測定方法同。(3)實驗結果及分析
按照實施例I中溶出度的測定方法考察不同載藥量對穿心蓮內(nèi)酯溶出度的影響，結果顯示10g，20g, 30g及40g穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于相同質量的32-40目微晶纖維素空白丸芯上，制得不同載藥量穿心蓮內(nèi)酯速釋緩釋微丸30min溶出量依次為99%，93%，94%，91%。本實例顯示隨著微丸載藥量的增加，藥物的溶出速度明顯減慢。相同質量的空白丸芯，載藥量越高，藥物在丸芯表面包覆的厚度越大，藥物與溶出介質接觸的速度越慢。這種現(xiàn)象可以通過減小空白丸芯粒徑來抵消。載藥量偏低會導致制劑體積過大，降低藥物的順應性。綜合考慮確定載藥量控制在13%左右。
實施例10
(I)穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液 同實施例I。(2)穿心蓮速釋微丸的制備
將上述5% HPMC水溶液制備的穿心蓮內(nèi)酯懸浮液層積于粒度為32-40目微晶纖維素空白丸芯上，載藥量控制在13%左右。流化床制粒參數(shù)鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力
I.Okgf/cm,藥物溶液速度為0. 5-0. 8mL/min。初期鼓風速度較慢，隨著時間延長，微丸上層積的藥物越多，微丸變重，鼓風要逐漸增加，保證微丸的流化狀態(tài)，直至研磨液噴完為止，繼續(xù)流化干燥lOmin，取出成品，置于40°C烘干。穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及速釋微丸制備方法，溶出測定方法同。(3)實驗結果及分析
按照實施例I中溶出度的測定方法考察了速釋微丸最優(yōu)處方，穿心蓮內(nèi)酯原料藥和市售滴丸在0. lmol/L HCUpH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、蒸餾水、pH 7.2磷酸鹽緩沖液等五種介質中的溶出度，結果見附圖I、圖2及圖3。此實例顯示穿心蓮內(nèi)酯原料藥,穿心蓮內(nèi)酯滴丸和穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸的溶出度均不具有PH依賴性。自制微丸中穿心蓮內(nèi)酯的溶出度在各種pH條件下較市售滴丸及原料藥均有顯著提高，30min內(nèi)溶出度為市售滴丸的3倍，是原料藥溶出度的9倍。
權利要求
1.穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，其特征在于是由穿心蓮內(nèi)酯原料藥和親水性輔料水溶液在籃式研磨機中研磨制得。
2.根據(jù)權利要求I所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，所述的親水性輔料選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，基于穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液總重量計，穿心蓮內(nèi)酯含量為15-30% (w/w)。
4.根據(jù)權利要求3所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，基于穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液總重量計，穿心蓮內(nèi)酯含量為20-25% (w/w)。
5.根據(jù)權利要求I或2所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，其特征在于所述的親水性輔料水溶液的濃度為3-15% (w/v)，優(yōu)選5% (w/v) 0
6.根據(jù)權利要求I所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，其特征在于所述的穿心蓮內(nèi)酯粒徑<3000nm。
7.根據(jù)權利要求I所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，其特征在于所述的研磨是在以研磨頻率35Hz的高速運轉籃式研磨機中進行的，研磨時間為1-4小時。
8.根據(jù)權利要求7所述的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液，其特征在于所述的研磨時間為3小時。
9.一種權利要求I所述穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液與藥學上可接受的輔料組合在制備藥物制劑上的應用。
10.根據(jù)權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于選自蔗糖、微晶纖維素、乳糖的一種或幾種，選用5%羥丙基甲基纖維素作為粘合劑制備空白丸芯；采用流化床包衣機，將穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液層積于空白丸芯表面，制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸。
11.根據(jù)權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于所述穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸制備過程中流化床包衣機鼓風流量為45-50HZ，噴槍噴氣壓力I. Okgf/cm,藥物溶液速度為O.5-0. 8mL/min。
12.根據(jù)權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于所述空白丸芯的粒徑范圍為16-24、24-32或32-40目的一種。
13.根據(jù)權利要求9所述的藥物制劑，其特征在于所述穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸載藥量為10-15%。
全文摘要
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液及其制備方法和藥物制劑的應用，屬于藥物制劑領域。本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯研磨懸浮液的制備方法，是將穿心蓮內(nèi)酯加入到一定濃度的親水性輔料溶液中，并在籃式研磨機中進行研磨而得到的粒徑小于3000nm的懸浮液。將藥物懸浮液液層層積至一定粒徑范圍的空白丸芯上，制得穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸。研磨后通過減小藥物粒徑，增加粒子表面積和改善藥物粒子潤濕性來提高藥物的體外溶出度，并借助親水性載體有效防止藥物粒子的聚集從而增加藥物制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明制備工藝簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，制備的穿心蓮內(nèi)酯速釋微丸溶出速度快，可使其生物利用度得到明顯提高。
文檔編號A61P11/00GK102614133SQ201210101950
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月10日 優(yōu)先權日2012年4月10日
發(fā)明者何海冰, 唐星, 張宇 申請人:沈陽藥科大學