專利名稱：外用藥物組合物及貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外用藥物組合物及貼劑，尤其涉及含有藥物的外用藥物組合物及貼齊 。
背景技術(shù)：
以往，眾所周知含有分子內(nèi)具有羧基的藥物(例如，洛索洛芬鈉(LoxoprofenSodium)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium))的經(jīng)皮吸收型貼劑。例如，公開了粘合劑層含有洛索洛芬鈉、苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物和克羅米通(Crotamiton)的貼劑(參照專利文獻(xiàn)I)，以及含有洛索洛芬鈉和克羅米通的外用制劑(參照專利文獻(xiàn)2)等。并 且，公開了向非留體類抗炎鎮(zhèn)痛劑中加入有機(jī)酸(馬來酸等)的貼劑(參照專利文獻(xiàn)3)、カロ入無機(jī)酸的經(jīng)皮吸收制劑(參照專利文獻(xiàn)4)。但是，專利文獻(xiàn)I或2所示的貼劑中，藥物的藥物溶解性差，有時(shí)在皮膚刺激方面會(huì)產(chǎn)生問題。另外，專利文獻(xiàn)3或4所示的貼劑中，藥物的溶解性沒有得到充分改善，藥物的釋放性和經(jīng)皮吸收性也無法得到充分滿足。另外，粘合劑層中含有具有羥基的化合物(例如，薄荷醇類)時(shí)，有時(shí)該化合物的羥基與藥物具有的羧基之間會(huì)發(fā)生酯化反應(yīng)。反之，粘合劑層中含有具有羧基的化合物吋，有時(shí)該化合物的羧基與藥物具有的羥基之間也會(huì)發(fā)生酯化反應(yīng)。因此，藥物的藥物穩(wěn)定性不充分。專利文獻(xiàn)I :日本特開2004-43512號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開平10-120560號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特公平7-47535號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 W02006/048939號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是鑒于上述問題而產(chǎn)生的，目的在于提供可提高藥物的釋放性、經(jīng)皮吸收性和穩(wěn)定性，并且可抑制皮膚刺激性的惡化的外用藥物組合物及貼劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過向外用藥物組合物或貼劑的粘合劑層中配合吡咯烷酮化合物，可以解決上述課題，從而完成本發(fā)明。本發(fā)明具體提供以下內(nèi)容。(I)適用于皮膚的外用藥物組合物，其中，該外用藥物組合物含有藥物、輔助成分和吡咯烷酮化合物，上述藥物和上述輔助成分，其中一方分子內(nèi)具有羧基，另一方分子內(nèi)具有羥基。(2)上述(I)記載的外用藥物組合物，其中，上述吡咯烷酮化合物選自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5_ ニ甲基-2-吡咯烷酮、I-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N-(2-羥こ基)吡咯烷酮、N-辛基-2-吡咯烷酮、聚こ烯吡咯烷酮、N-こ烯基-2-吡咯烷酮、以及甲基こ烯基吡咯烷酮中的ー種以上。(3)上述⑵記載的外用藥物組合物，其中，上述吡咯烷酮化合物含有N-甲基-2-吡咯烷酮。(4)上述(I)至(3)中任一項(xiàng)記載的外用藥物組合物，其中，該組合物中進(jìn)ー步含有硬化油。(5)上述(I)至(4)中任一項(xiàng)記載的外用藥物組合物，其中，上述藥物選自洛索洛芬、雙氯芬酸、聯(lián)苯こ酸(Felbinac)、酮洛芬(Ketoprofen)、卩引哚美辛(Indometacin)、妥洛特羅(Tulobuterol)、或者它們的鹽中的ー種以上。(6)上述(I)至(5)中任一項(xiàng)記載的外用藥物組合物，其中，上述輔助成分選自羥基酸(oxy-acid)、薄荷醇類、以及多元醇中的ー種以上。
(7)上述(6)記載的外用藥物組合物，其中，上述羥基酸選自乳酸、酒石酸、以及檸檬酸中的ー種以上。(8) 一種貼劑，其具備支持體、層疊在該支持體上的粘合劑層，其中，上述粘合劑層含有(I)至(7)中任一項(xiàng)記載的外用藥物組合物。(9)上述⑶記載的貼劑，其中，相對于整個(gè)上述粘合劑層，上述吡咯烷酮化合物含有O. 01質(zhì)量％以上20質(zhì)量％以下的N-甲基-2-吡咯烷酮。(10)上述(8)或(9)記載的貼劑，其中，上述粘合劑層含有苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物。(11) 一種貼劑，其具備支持體、層疊在該支持體上的粘合劑層，其中，上述粘合劑層含有苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物、增粘劑、增塑劑、雙氯芬酸鈉、I-薄荷醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、硬化油、以及檸檬酸和/或乳酸。(12)對含有分子內(nèi)具有羧基的藥物和分子內(nèi)具有羥基的輔助成分、且適用于皮膚的外用藥物組合物，抑制上述藥物和上述輔助成分的酯化的方法，其中，通過添加吡咯烷酮化合物來抑制上述藥物和上述輔助成分的酷化。(13) 一種酯化抑制劑，其用于含有藥物和輔助成分、且適用于皮膚的外用藥物組合物，上述藥物和輔助成分其中一方分子內(nèi)具有羧基、另一方分子內(nèi)具有羥基，其中，該酯化抑制劑含有有效量的吡咯烷酮化合物，抑制上述藥物和上述輔助成分的酷化。根據(jù)本發(fā)明，由于同時(shí)含有藥物、輔助成分以及吡啶化合物，該藥物和該輔助成分其中一方分子內(nèi)具有羧基、另一方分子內(nèi)具有羥基，因此可提高藥物的釋放性、經(jīng)皮吸收性和穩(wěn)定性，并且可抑制皮膚刺激性的惡化。


圖I是表示分子內(nèi)具有羧基的藥物的穩(wěn)定性的圖表。圖2是表示分子內(nèi)具有羧基的藥物的穩(wěn)定性的圖表。圖3是表示分子內(nèi)具有羧基的藥物的穩(wěn)定性的圖表。圖4是表示分子內(nèi)具有羧基的其它藥物的穩(wěn)定性的圖表。圖5是表示分子內(nèi)具有羧基的其它藥物的穩(wěn)定性的圖表。圖6是表示分子內(nèi)具有羥基的藥物的穩(wěn)定性的圖表。
具體實(shí)施方式
以下，對本發(fā)明實(shí)施方式的一個(gè)例子進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不受以下實(shí)施方式的限制。本發(fā)明的外用藥物組合物只要是應(yīng)用于皮膚，則可以用于任意用途。即，可以直接涂布到皮膚上，也可以為液態(tài)(液體劑)、膏狀(膏劑)、凝膠狀(凝膠劑)等任意形態(tài)，但優(yōu)選與貼附在皮膚上的貼劑(糊劑(cataplasm)、貼劑、經(jīng)皮吸收型制劑、膏藥劑(plaster)、膠帶劑等)的粘合劑層配合。以下對貼劑進(jìn)行說明。本發(fā)明的貼劑具備支持體、層疊在該支持體上的粘合劑層。<粘合劑層>構(gòu)成本發(fā)明的貼劑的粘合劑層含有外用藥物組合物。該外用藥物組合物至少含有藥物和輔助成分、以及吡咯烷酮化合物，該藥物和該輔助成分其中一方分子內(nèi)具有羧基、另一方分子內(nèi)具有輕基。 另外，本實(shí)施方式涉及的粘合劑層可進(jìn)ー步含有硬化油、基質(zhì)、增粘劑、增塑劑等。[藥物]藥物的分子內(nèi)具有羧基或羥基。作為分子內(nèi)具有羧基的藥物，沒有特別限制，可使用市售的藥物等，例如可列舉11引哚美辛、酮洛芬、氟比洛芬(Flurbiprofen)、洛索洛芬、酮咯酸(Ketorolac)、聯(lián)苯こ酸、雙氯芬酸、水楊酸、水楊酸こニ醇酯、こ酰水楊酸、氟芬那酸(Flufenamic acid)、甲滅酸(Mefenamic acid)、阿西美辛(Acemetacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、布洛芬(Ibuprofen)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)、氯苯扎利(Lobenzarit)、青霉胺(Penicillamine)、奧沙普秦(Oxaprozin)、ニ氟尼柳(Diflunisal)、芬布芬(Fenbufen)、芬替酸(Fentiazac)、萘普生(Naproxen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、噻洛芬酸(Tiaprofen)、舒洛芬(Suprofen)、奧沙普秦(Oxaprozin)、依托度酸(Etodolac)、扎 托洛芬(Zaltoprofen)、或者它們的鹽。其中，優(yōu)選洛索洛芬、雙氯芬酸、聯(lián)苯こ酸、酮洛芬、吲哚美辛、或者它們的鹽。作為分子內(nèi)具有羥基的藥物，沒有特別限制，可使用市售的藥物等，例如妥洛特羅(Tulobuterol)、雌 ニ醇(Estradiol)、こ塊基雌ニ醇(Ethynyl estradiol)、塊諾酮(Norethisterone)、單硝酸異山梨酯(Isosorbide mononitrate)、東直菪喊(Scopolamine)、丁丙諾卩非(Buprenorphine)、水楊酸こニ醇酯、骨化三醇(Calcitriol)、批羅昔康(Piroxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、或者它們的鹽,更優(yōu)選妥洛特羅。[輔助成分]當(dāng)藥物分子內(nèi)具有羧基時(shí)輔助成分的分子內(nèi)具有羥基，當(dāng)藥物分子內(nèi)具有羥基時(shí)，輔助成分的分子內(nèi)具有羧基。作為分子內(nèi)具有羥基的輔助成分，沒有特別限制，可列舉羥基酸、薄荷醇類、多元醇類、多元醇脂肪酸酯類、聚氧こ烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類，優(yōu)選羥基酸、薄荷醇類、多元醇。作為分子內(nèi)具有羧基的輔助成分，沒有特別限制，可以使用各種有機(jī)酸，具體可列舉脂肪族(單、ニ或三)羧酸(醋酸、丙酸、檸檬酸(包含無水檸檬酸)、異丁酸、己酸、辛酸、乳酸、馬來酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸等)、芳香族羧酸(苯ニ甲酸、水楊酸、苯甲酸、こ酰水楊酸等)、烷基磺酸(甲磺酸、こ磺酸、丙磺酸、丁磺酸、聚氧こ烯烷基醚磺酸(polyoxyethyIene alkyl ether sulfonic acid)等)、燒基橫酸衍生物(N-2-輕こ基哌啶-N’ -2-こ磺酸)、膽酸衍生物(脫氫膽酸等)、或者它們的鹽(例如鈉鹽等堿金屬鹽)等。在這些輔助成分中，優(yōu)選羧酸類及其鹽，特別優(yōu)選醋酸、醋酸鈉。該輔助成分可以單獨(dú)使用ー種，也可以兩種以上組合使用。因此，輔助成分是指在粘合劑層所含的成分中，除藥物以外的所有成分。作為羥基酸，可列挙羥基こ酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、水楊酸、α-羥基丁酸、甘油酸、檸檬酸等，優(yōu)選乳酸、酒石酸、檸檬酸，更優(yōu)選乳酸。作為薄荷醇類，優(yōu)選I-薄荷醇、薄荷油等，更優(yōu)選I-薄荷醇。作為多元醇類，可列舉甘油等。作為多元醇脂肪酸酯類，可 列舉單硬脂酸甘油酷、ニ油酸甘油酯等。另外，作為聚氧こ烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類，可列舉聚氧こ烯失水山梨糖醇單油酸酯(例如，“聚山梨酯80(polysorbate 80)，，)等。含有乳酸作為輔助成分時(shí)，對乳酸沒有特別限制，可以使用通常用作醫(yī)藥品的乳酸。另外，乳酸可以是無水乳酸，也可以是乳酸和無水乳酸的混合物。此外對光學(xué)活性也沒有限制，可以任意使用外消旋體、各種異構(gòu)體。相對于整個(gè)粘合劑層，乳酸的含量優(yōu)選為O. 05質(zhì)量％以上20質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為O. I %質(zhì)量％以上5質(zhì)量％以下。乳酸的含量如果過小則無法充分提高藥物釋放性和經(jīng)皮吸收性，另ー方面，如果過大則不經(jīng)濟(jì)。[吡咯烷酮化合物]以往，研究了克羅米通、有機(jī)酸、無機(jī)酸等単獨(dú)配合的化合物，但藥物溶解性沒有得到充分改善，藥物從粘合劑層的釋放性不充分。但是，通過使粘合劑層中含有吡咯烷酮化合物，意外發(fā)現(xiàn)藥物的溶解性得到極大改善、粘合劑層中藥物的擴(kuò)散性提高、藥物從粘合劑層的釋放性和經(jīng)皮吸收性增強(qiáng)。并且發(fā)現(xiàn)由于抑制了藥物與輔助成分的酯化，故可提高藥物的穩(wěn)定性。即，根據(jù)本實(shí)施方式，可以得到具有顯著優(yōu)異的藥物釋放性、經(jīng)皮吸收性和穩(wěn)定性的貼劑，這種貼劑是僅單獨(dú)配合各成分所無法得到的。作為本發(fā)明所用的吡咯烷酮化合物，沒有特別限制，可以使用通常用作醫(yī)藥品的化合物。具體可列舉N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5_ ニ甲基-2-吡咯烷酮、I-こ基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N-(2-羥こ基)吡咯烷酮、N-辛基-2-吡咯烷酮、聚こ烯基吡咯烷酮、N-こ烯基-2-吡咯烷酮、以及甲基こ烯基吡咯烷酮等，從可進(jìn)一歩提高藥物的釋放性、經(jīng)皮吸收性和穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選N-甲基-2-吡咯烷酮。吡咯烷酮的含量如果過小或過大，則有可能會(huì)無法充分提高藥物的釋放性、經(jīng)皮吸收性或者穩(wěn)定性，從這ー觀點(diǎn)考慮，相對于整個(gè)粘合劑層，吡咯烷酮的含量為0.01質(zhì)量％以上20質(zhì)量％以下,優(yōu)選為O. I質(zhì)量％以上10質(zhì)量％以下。另外,相對于乳酸100質(zhì)量份,優(yōu)選以I質(zhì)量份以上1000質(zhì)量份以下配合吡咯燒酮化合物，更優(yōu)選以2質(zhì)量份以上200質(zhì)量份以下配合吡咯烷酮化合物。吡咯烷酮化合物相對于乳酸的含量比如果過小或過大，則有可能無法充分提高藥物穩(wěn)定性、藥物溶解性或者藥物經(jīng)皮吸收性。[硬化油]硬化油是在魚油等液體不飽和脂肪酸的雙鍵上加成氫，使熔點(diǎn)上升而固化的油月旨。作為本發(fā)明所用的硬化油，沒有特別限制，可使用用棉籽油、豆油、蓖麻油、菜油、棕櫚油、魚油等原料進(jìn)行氫化的化合物。硬化油與部分硬化油相比更為優(yōu)選，具體可列舉硬化蓖麻油。另外，熔點(diǎn)可為80 90°C左右，相對于整個(gè)粘合劑層含量可為O. I質(zhì)量％以上。
從可充分提高藥物的釋放性和穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，相對于整個(gè)粘合劑層，硬化油的含量優(yōu)選為O. 5質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為I質(zhì)量％以上。含量的上限沒有特別限制，但相對于整個(gè)粘合劑層可為20質(zhì)量％以下，優(yōu)選為5質(zhì)量％以下。相對于整個(gè)粘合劑層，硬化油的含量范圍最優(yōu)選為O. 5質(zhì)量％以上5質(zhì)量％以下。[基質(zhì)]作為本發(fā)明所用的基質(zhì)，可列舉苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物(以下也稱為SIS共聚物)。這種SIS共聚物是ー種橡膠類粘合剤，屬于A-B-A型聚合物，因此是具有下列分子結(jié)構(gòu)模型的苯こ烯類熱塑性弾性體末端嵌段的A為聚苯こ烯、橡膠中間嵌段的B為聚異戊ニ烯。作為本發(fā)明所用的苯こ烯-異戊ニ烯-苯こ烯嵌段共聚物，沒有特別限制，可以使用以往使用的共聚物，但一般可使用苯こ烯相對于異戊ニ烯的質(zhì)量比(苯こ烯/異戊ニ烯)為10/90 30/70、優(yōu)選為20/80 25/75，溶液粘度(MPa-steps] ,25°C )約為100 3000的共聚物。
具體可列舉苯こ烯相對于異戊ニ烯的質(zhì)量比(苯こ烯/異戊ニ烯)為15/85且溶液粘度(MPa -steps] ,25 °C )為1500的共聚物(商品名クレイトンD-1107)、苯こ烯/異戊ニ烯為15/85且溶液粘度(MPa · s[cps] ,25°C )為900的共聚物(商品名クレイ卜ンD-1112)、苯こ烯/異戊ニ烯為17/83且溶液粘度(MPa · s [cps]、25で)為500的共聚物(商品名クレイトンD-1117P)、苯こ烯/異戊ニ烯為22/78的共聚物(商品名クレイ卜ンD-KX401)、苯こ烯/異戊ニ烯為16/84的共聚物(商品名クレイトンD-KX406)、苯こ烯/異戊ニ烯為30/70且溶液粘度(MPa-steps] ,25°C )為300的共聚物(商品名クレイ卜ンD-1125X)、苯こ烯/異戊ニ烯為10/90且溶液粘度(MPa ·s [cps]、25で)為2500的共聚物(商品名クレイトンD-1320x)等市售品(均為ジヱイヱスアールクレイ卜ンヱラス卜マ一社)，這些共聚物可以單獨(dú)使用ー種或者兩種以上組合使用。本發(fā)明中沒有特別限制，但優(yōu)選使用苯こ烯質(zhì)量比高的共聚物，具體可列舉苯こ烯/橡膠比(質(zhì)量1^ )為22/78的共聚物(商品名クレイトンD-KX401)。本發(fā)明所用的SIS共聚物的含量沒有特別限制，但相對于整個(gè)粘合劑層優(yōu)選為10 40質(zhì)量％。[增粘劑]作為本發(fā)明所用的增粘劑，沒有特別限制，但優(yōu)選使用脂環(huán)族飽和烴樹脂(合成石油樹脂)、松香酯衍生物、萜類樹脂、酚類樹脂等，這些增粘劑可以単獨(dú)使用ー種或者兩種以上組合使用。增粘劑的含量沒有特別限制，但相對于整個(gè)粘合劑層，其含量優(yōu)選為10 35質(zhì)量％。作為脂環(huán)族飽和烴樹脂，例如可列舉アルコンP-100 (商品名荒川化學(xué)エ業(yè)社制)。作為松香酯衍生物，例如可列舉ヱステルガムH(商品名荒川化學(xué)エ業(yè)社制)、KE-311(商品名荒川化學(xué)エ業(yè)社制)、KE-100 (商品名荒川化學(xué)エ業(yè)社制)。作為萜類樹月旨，例如可列舉YSレジン(商品名ヤスハラケミ力ル社制)。[增塑劑]作為本發(fā)明所用的增塑劑，沒有特別限定，可使用常用的增塑劑。具體可列舉液體石蠟、辛基十二醇等高級醇、角鯊?fù)椤⒔酋徬?、蓖麻油、液體橡膠(聚丁烯)、肉豆蘧酸異丙酷、棕櫚酸異丙酯等脂肪酸酷，其中，優(yōu)選液體石蠟。增塑劑的含量沒有特別限制，一般來說，相對于整個(gè)粘合劑層，其含量為20 60質(zhì)量％。
[任選成分]本發(fā)明的貼劑，作為任選成分，可以含有賦形劑、抗氧化劑、藥物溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑、香料、著色劑等。(賦形劑)作為本發(fā)明所用的賦形劑，例如可列舉無水硅酸、輕質(zhì)無水硅酸、含水硅酸等硅化合物；こ基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物 ’聚こ烯醇等水溶性高分子；干燥氫氧化鋁凝膠、含水硅酸鋁等鋁化合物；高嶺土、氧化鈦等。(抗氧化劑)作為本發(fā)明所用的抗氧化劑，例如可列舉ニ丁基羥基甲苯、抗壞血酸、生育酚、生 育酚酯衍生物、丁基羥基茴香醚、2-巰基苯并咪唑等。(藥物的溶解劑、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑)作為本發(fā)明所用的藥物的溶解劑和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，可列舉聚こニ醇(平均分子量為200 30000)、甘油、こニ醇、ニこニ醇等多元醇類；油酸、檸檬酸、異硬脂酸等脂肪酸；肉豆蘧酸異丙酷、棕櫚酸異丙酯、己ニ酸ニ異丙酯等脂肪酸酷；辛酸單甘油酷、辛酸三甘油酷、失水山梨糖醇脂肪酸酷等脂肪酸多元醇酯；薄荷醇、薄荷醇衍生物、薄荷油、檸檬烯等萜類；聚こ烯醇等。其中，優(yōu)選檸檬酸、異硬脂酸、I-薄荷醇等。這樣，根據(jù)本發(fā)明，由于具有優(yōu)異的藥物溶解性，故不需要配合克羅米通之類的皮膚刺激性強(qiáng)的溶解劑。因此可以抑制皮膚刺激性的惡化。<支持體>作為本發(fā)明所用的支持體，沒有特別限制，可列舉聚こ烯、聚丙烯等伸縮性或非伸縮性的紡織布、無紡布；聚こ烯、聚丙烯、こ烯-こ酸こ烯酯共聚物、氯こ烯等薄膜；或者氨基甲酸酷、聚氨酯等發(fā)泡性支持體，這些支持體可以單獨(dú)使用ー種或使用將多種支持體層疊而成的支持體?！磩冸x襯墊(liner)〉本發(fā)明的貼劑具備支持體和層疊在該支持體的一面上的粘合劑層，通常，所提供的貼劑的形態(tài)為在粘合劑層與支持體的接觸面的相反面上，進(jìn)ー步具備可剝離的襯墊。作為可剝離的襯墊，可使用聚こ烯、聚丙烯、こ烯-こ酸こ烯酯共聚物、氯こ烯等薄膜；蒸鍍了鋁的金屬性薄膜等。也可以使用對襯墊表面實(shí)施了硅化處理等剝離處理的襯墊。并且，為了易于剝離，可以在襯墊上設(shè)置直線或曲線狀的刻痕，也可以是兩個(gè)以上的襯墊局部重疊的襯墊、或者可以是具有折疊部的襯墊。
實(shí)施例[試驗(yàn)例I(藥物溶解性試驗(yàn))]通過目視觀察，測定洛索洛芬鈉(LOX)相對于各添加劑Ig的溶解量。另外，以表I所示的混合比制備各添加劑和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的混合液，用于試驗(yàn)。[表 I]
添加齊IJ混合比 LOX溶解量(g)
權(quán)利要求
1.對含有藥物和輔助成分、且適用于皮膚的外用藥物組合物抑制所述藥物和所述輔助成分的酯化的方法，所述藥物和輔助成分其中一方的分子內(nèi)具有羧基另一方的分子內(nèi)具有羥基，并且進(jìn)一歩含有熔點(diǎn)為80 90°C的硬化油， 通過添加含有N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮化合物來抑制所述藥物和所述輔助成分的酯化， 其中，所述輔助成分含有選自乳酸、檸檬酸以及薄荷醇類中ー種以上物質(zhì)。
2.在適用于皮膚的外用藥物組合物中抑制藥物和輔助成分酯化的酯化抑制劑的應(yīng)用， 其中，所述藥物組合物包含含有N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮化合物、并進(jìn)ー步含有熔點(diǎn)為80 90°C的硬化油，并且所述藥物和所述輔助成分中的一方分子內(nèi)具有羧基、另一方分子內(nèi)具有輕基， 所述輔助成分含有選自乳酸、檸檬酸以及薄荷醇類中ー種以上物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明提供對含有藥物和輔助成分、且適用于皮膚的外用藥物組合物抑制所述藥物和所述輔助成分的酯化的方法，所述藥物和輔助成分其中一方的分子內(nèi)具有羧基另一方的分子內(nèi)具有羥基，并且進(jìn)一步含有熔點(diǎn)為80～90℃的硬化油，通過添加含有N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮化合物來抑制所述藥物和所述輔助成分的酯化，其中，所述輔助成分含有選自乳酸、檸檬酸以及薄荷醇類中一種以上物質(zhì)。本發(fā)明還提供在適用于皮膚的外用藥物組合物中抑制藥物和輔助成分酯化的酯化抑制劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K47/22GK102698278SQ201210104339
公開日2012年10月3日 申請日期2007年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月6日
發(fā)明者土屋純子, 川村尚久, 齋藤隆, 菅谷千惠 申請人:尼普洛外用藥品株式會(huì)社