專(zhuān)利名稱(chēng)：一種減少胃酸刺激的抗血栓抗凝血復(fù)合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及一種由阿司匹林為主藥的，通過(guò)重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁等堿性藥物輔助，以雙層或多層片和包合技術(shù)制備的復(fù)方制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿司匹林是歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，它誕生于1899年3月6日。早在1853年夏爾，弗雷德里克 熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒(méi)能引起人們的重視；1898年德國(guó)化學(xué)家菲霍夫曼又進(jìn)行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林(Aspirin)。到目前為止，阿司匹林已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一，至今它仍是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評(píng)價(jià)其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。在體內(nèi)具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應(yīng)，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關(guān)。臨床上用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)作。阿司匹林于1898年上市，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它還具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人們極大的興趣。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進(jìn)行熔融酯化，使其高分子化，所得產(chǎn)物的抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長(zhǎng)效。我國(guó)人口老齡化程度日益加劇，血栓性疾病的發(fā)生率不斷上升，抗血栓藥物市場(chǎng)迅速擴(kuò)容。2002年該類(lèi)藥物的銷(xiāo)售總額接近10億元。根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會(huì)醫(yī)藥商業(yè)銷(xiāo)售和16個(gè)城市樣本醫(yī)院購(gòu)入金額推算，目前全國(guó)使用抗血栓藥物總金額在50億人民幣，年增長(zhǎng)率在15% -20%左右。從全國(guó)主要城市典型醫(yī)院用藥情況來(lái)看，該類(lèi)藥物市場(chǎng)一直呈現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)步增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)。未來(lái)幾十年是防治血栓疾病，減少心血管死亡的關(guān)鍵時(shí)期。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)血栓類(lèi)疾病一二級(jí)預(yù)防的重視程度不斷提高，應(yīng)用于急救的溶栓類(lèi)藥物恐怕只能是階段性的繁榮。WHO曾指出，心腦血管病的預(yù)防應(yīng)以所有人群和高危人群相結(jié)合的策略，采取簡(jiǎn)單有效的預(yù)防方法，包括聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林，就可以控制50%的致死或致殘率。因此，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)與研發(fā)機(jī)構(gòu)在現(xiàn)有的市場(chǎng)中尋找機(jī)會(huì)，同時(shí)從科研的高度前瞻性地開(kāi)發(fā)與改進(jìn)更多的使用方便、療效確切的預(yù)防藥物。對(duì)于有心臟病或中風(fēng)史的病人，阿司匹林可以使心骨梗塞繼發(fā)殘廢或再次梗塞的危險(xiǎn)率降低約25%，可以使不穩(wěn)定型心絞痛的危險(xiǎn)性發(fā)作35%作以上，可以使暫短性缺血性發(fā)作的病人，出現(xiàn)中風(fēng)或?qū)е滤劳龅那闆r減少25%。阿司匹林用于防治白內(nèi)障，有奇特的療效。英國(guó)一家雜志報(bào)道，服有阿司匹林對(duì)白內(nèi)障有明顯抑制作用。服用阿司匹林不僅能預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生，而且還可降低空腹血糖水平，改善正常人和糖尿病患者的糖耐量。由于心腦血管疾病是中老年人的常見(jiàn)病、多發(fā)病，所以目前很多中年老人服用阿司匹林治療某種病,幾乎成為社會(huì)風(fēng)氣。研究證實(shí),血小板中的血栓合成酶能將血小板轉(zhuǎn)化為血栓素，有血小板凝聚和血管收縮作用。因此，對(duì)血栓病和閉塞性血管病，例如急性心肌梗塞和腦梗塞，能顯示出神奇的療效。阿司匹林也適合治療經(jīng)心電圖證實(shí)的無(wú)痛性心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛,、冠心動(dòng)肪搭橋術(shù)后再次狹窄、短暫性腦缺血發(fā)作、多發(fā)性梗塞性癡呆、高粘滯性血癥、慢性腎小球腎炎等病。由于當(dāng)前老年人使用阿司匹林預(yù)防或治療心腦血管病者日趨增多，但有些人對(duì)于長(zhǎng)期使用阿司匹林會(huì)帶來(lái)一些副作用卻所知甚少，為了避免副作用的發(fā)生，使用阿司匹林時(shí)在臨床上應(yīng)注意，由于阿司匹林在體內(nèi)抑制前列腺素減少胃酸分泌和保護(hù)骨粘膜的作用，從而可加重或誘發(fā)胃腸道潰瘍，引起隱性出血，服用腸溶片能減少對(duì)胃的刺激。而本發(fā)明正是通過(guò)加入抗酸劑甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對(duì)胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對(duì)胃的保護(hù)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于公開(kāi)一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方 制劑及其制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于公開(kāi)上述復(fù)方制劑在制備治療抗血小板聚集及抗凝血藥物方面的應(yīng)用。特別是在制備治療不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明公開(kāi)的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑由阿司匹林2-180份，重質(zhì)碳酸鎂10-50份，甘羥鋁5-30份制成。作為優(yōu)選，該復(fù)方制劑由阿司匹林81份，重質(zhì)碳酸鎂22份，甘羥鋁11份制成；尤其優(yōu)選該復(fù)方制劑由阿司匹林81mg，重質(zhì)碳酸鎂22mg，甘羥鋁Ilmg制成。應(yīng)用阿司匹林抗血栓聚集及抗凝血，但不能耐受阿司匹林的胃腸反應(yīng)時(shí)，使用本發(fā)明。研究發(fā)現(xiàn)，給予大約150-300mg的負(fù)荷劑量，即可產(chǎn)生快速而完全的抗凝血和抗血栓聚集作用。特別地，該藥物對(duì)不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等方面具有較好的治療效果。本發(fā)明的復(fù)方制劑為內(nèi)外雙層或多層制劑；其中重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁作為堿性藥物；阿司匹林和堿性藥物分別在不同內(nèi)外層，內(nèi)外層藥物相互隔離，隔斷阿司匹林和堿性藥物的直接接觸。其中內(nèi)外層藥物的隔離是通過(guò)緩沖層或包合材料來(lái)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明要解決的主要問(wèn)題①減少阿司匹林對(duì)胃的刺激防止阿司匹林與堿性藥物的直接接觸保證阿司匹林的吸收，保證藥效發(fā)揮制劑工藝可行，成本合理。本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)①阿司匹林與乳糖、羧甲基淀粉鈉，和抗氧劑、穩(wěn)定齊 、賦形劑、崩解劑制成粉末；重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁和乳糖、PVP和穩(wěn)定劑、賦形劑、崩解劑制成緩沖層；②阿司匹林層及緩沖層用β-環(huán)糊精包合；③制成雙層片或多層片。本發(fā)明的藥物復(fù)方制劑由原料藥阿司匹林、重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁與任意藥劑學(xué)上可接受的輔料制成固體劑型。所述固體制劑包括雙層片、多層片、分散顆粒、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊、緩釋微丸、控釋微丸、緩釋微球、控釋微球。本發(fā)明所用輔料包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、羧丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、酒石酸、甲基纖維素、乙基纖維素聚乙二醇等。本發(fā)明通過(guò)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的抗血栓聚集及抗凝血作用。試驗(yàn)藥物本發(fā)明復(fù)方制劑(雙層片)；對(duì)照藥阿司匹林普通片。
試驗(yàn)方法試驗(yàn)在5個(gè)中心(北京阜外心血管醫(yī)院、北京朝陽(yáng)區(qū)醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī)院)，采用隨機(jī)、盲法、多中心、平行對(duì)照6周研究，長(zhǎng)期、開(kāi)放24周研究(試驗(yàn)時(shí)間2004年02月-2005年I月)，觀察ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率、凝血指標(biāo)。完成入組258例，有效病例223例，評(píng)價(jià)療效和安全性；其中114例進(jìn)行繼續(xù)治療24周，評(píng)價(jià)長(zhǎng)期治療的療效與安全性。試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)完成試驗(yàn)組113例，對(duì)照組110例。治療6周，兩組96%以上的受試者的的依從性均在80% -120%。每日一次口服治療組抗血小板治療，療效與對(duì)照組相似。長(zhǎng)期口服治療組安全 性良好。與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率比對(duì)照組少，消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組。結(jié)果分析由于本發(fā)明的采用包合技術(shù)及雙層技術(shù)，通過(guò)包合與隔離使阿司匹林與堿性藥物不直接發(fā)生反應(yīng)，并且堿性藥物可以對(duì)抗與中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對(duì)胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對(duì)胃的保護(hù)作用。因此，降低了治療組的不良事件的發(fā)生率及消化系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率。又保證了阿司匹林的抗血栓聚集及凝血的療效。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例的形式來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的限制。凡屬本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范疇。

阿司匹林層
阿司匹林81g
β -環(huán)糊精20
乳糖23g
羧甲基淀粉鈉5g
10%的PVP乙醇溶液 30g 二氧化硅I. Ig
檸檬黃鋁色淀O. 05g
酒石酸0.85g緩沖層
甘羥鋁Hg
重質(zhì)碳酸鎂22g
β -環(huán)糊精15
乳糖45g
10%的PVP乙醇溶液 65-85g 二氧化硅O. 98g
檸檬黃鋁色淀O. 02g制法將阿司匹林81g，用環(huán)糊精包合后，冷藏，過(guò)濾，干燥，加乳糖23g、羧甲基淀粉鈉5g、10%的PVP乙醇溶液30g、二氧化硅I. lg、檸檬黃鋁色淀O. 05g、酒石酸O. 85g制成1000片的阿司匹林層顆粒；甘羥鋁llg、重質(zhì)碳酸鎂22g，用β-環(huán)糊精包合后，冷藏，過(guò)濾，干燥，加乳糖60g、10 %的PVP乙醇溶液65-85g、二氧化硅O. 98g、檸檬黃鋁色淀O. 02g制成1000片的緩沖層。壓成雙層片。制法特征，文獻(xiàn)僅采用雙層或多層技術(shù)，只能隔絕制造過(guò)程的阿司匹林層(酸性藥物)與堿性藥物的反應(yīng)，無(wú)法解決口服后進(jìn)入胃內(nèi)，酸性藥物與堿性藥物的反應(yīng)，本發(fā)明通過(guò) e -環(huán)糊精包合技術(shù)，徹底解決兩種藥物之間的直接作用，并且通過(guò)堿性藥物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對(duì)胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對(duì)胃的保護(hù)作用。
權(quán)利要求
1.公開(kāi)了一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集抗凝血的復(fù)方制劑，特征在于由阿司匹林2-180mg,重質(zhì)碳酸鎂10-50mg,甘輕招5-30mg組成,采用β -環(huán)糊精包合技術(shù)分別包合阿司匹林和堿性藥物重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁，并且在不同的內(nèi)外多層制劑，內(nèi)外層藥物相互隔離，隔斷阿司匹林和堿性藥物重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁的直接接觸，保持酸堿藥物各自活性，不會(huì)因?yàn)槌甥}，影響各藥物療效，同時(shí)甘羥鋁、重質(zhì)碳酸鎂可中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，并有收斂、止血等作用，降低阿司匹林對(duì)胃的不良刺激，顯著降低胃黏膜糜爛和胃潰瘍的發(fā)生率，從而起到對(duì)胃的保護(hù)作用。堿性藥物又可使未排空加快，提高阿司匹林迅速進(jìn)入主要吸收部位小腸，提高與加快吸收。本發(fā)明同時(shí)公開(kāi)了該活性成分的藥物復(fù)合物，在作為抗血小板聚集及抗凝血藥物方面，特別是對(duì)不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等方面的應(yīng)用。一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的阿司匹林2-180份，重質(zhì)碳酸鎂10-50份，甘羥鋁5-30份。
2.如權(quán)利要求I所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于該制劑為內(nèi)外雙層或多層制劑；其中重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁作為堿性藥物；阿司匹林和堿性藥物分別在不同內(nèi)外層，內(nèi)外層藥物相互隔離，隔斷阿司匹林和堿性藥物的直接接觸。
3.如權(quán)利要求2所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于采用緩沖層或包合材料對(duì)所述內(nèi)外層藥物進(jìn)行隔離，使阿司匹林和堿性藥物不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求3所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于所述緩沖層采用PVP、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉或糖漿中的一種或幾種；包合材料米用β _環(huán)糊精。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于它是由下列重量份的原料制成的阿司匹林81份，重質(zhì)碳酸鎂22份，甘羥鋁11份。
6.如權(quán)利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于該制劑的劑型為雙層片或多層片。
7.如權(quán)利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑，其特征在于該制劑的劑型為分散顆粒、緩釋片、控釋片、緩釋膠囊、控釋膠囊、緩釋微丸、控釋微丸、緩釋微球或控釋微球。
8.如權(quán)利要求1-4之一所述的可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血的復(fù)方制劑的制備方法。
9.如權(quán)利要求1-4之一所述的復(fù)方制劑在制備治療抗血小板聚集或抗凝血藥物中的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1-4之一所述的復(fù)方制劑在制備治療不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞或局部缺血性腦血管障礙藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求3特征之一，采用雙層或多層技術(shù)，既解決隔絕制造過(guò)程的阿司匹林層(酸性藥物)與堿性藥物的反應(yīng)，又通過(guò)環(huán)糊精包合技術(shù)解決口服后進(jìn)入胃內(nèi)，酸性藥物與堿性藥物的反應(yīng)，徹底解決兩種藥物之間的直接作用，并且通過(guò)堿性藥物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種可減少胃酸刺激的抗血栓聚集及抗凝血復(fù)方制劑及制備方法，特征在于由阿司匹林2-180份，重質(zhì)碳酸鎂10-50份，甘羥鋁5-30份制成，其中阿司匹林和堿性藥物重質(zhì)碳酸鎂、甘羥鋁在不同的內(nèi)外層，同時(shí)采用在阿司匹林層與緩沖層使用包含材料制成包合物，既解決隔絕制造過(guò)程的阿司匹林層(酸性藥物)與堿性藥物的反應(yīng)，又解決口服后進(jìn)入胃內(nèi)，酸性藥物與堿性藥物的反應(yīng)，堿性藥物中和胃酸，改善胃酸增多、直接刺激胃粘膜、上腹疼痛等臨床癥狀，堿性藥物又可使胃排空加快，使阿司匹林迅速進(jìn)入小腸，加快吸收。本發(fā)明同時(shí)公開(kāi)了該復(fù)方制劑在制備治療抗血小板聚集或抗凝血藥物方面，尤其是不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞、局部缺血性腦血管障礙等方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102961398SQ20121010566
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者黃德歡 申請(qǐng)人:廣州諾金制藥有限公司