專利名稱：含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的微丸藥物組合的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，更確切的說，是涉及一種含活性成分纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪的微丸藥物組合。
背景技術：
據(jù)統(tǒng)計，全世界約25%的人口患有高血壓疾病 ，血壓的控制率不甚理想，采用單方藥物控制血壓達標率不到50%。多年的臨床實踐證明，50%的高血壓患者需要聯(lián)合用藥或復方。美國健康與營養(yǎng)檢查與審核委員會報道顯示僅有27%診斷為高血壓患者的血壓可控制在低于140/90mmHg。目前各地指南均推薦使用多種藥物聯(lián)合方案,聯(lián)合用藥已成為臨床抗高血壓的普遍策略。伴心血管高?；驑O高危因素的高血壓患者大多需要以聯(lián)合用藥作為起始治療。最新上市的一種新型組合_ARB9(血管緊張素受體抑制劑)與CCB (鈣通道阻滯齊U)以其優(yōu)化的降壓療效和互補的作用機制引人關注?？偟膩碚f，高血壓疾病患者采用復方藥物治療，順應性將得到提高，療效明顯優(yōu)于單一藥物治療。纈沙坦是一種特異強的血管緊張素(AT) II受體拮抗劑，它選擇性地作用于ATl受體亞型，ATl受體亞型對血管緊張素II的已知作用產(chǎn)生反應，AT2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對ATl受體沒有任何部分激動劑的活性，纈沙坦與ATl的親和力比AT2受體強20000倍，纈沙坦口服吸收后達峰時間為2-4小時，絕對生物利用度約為25%。氨氯地平(Amlodipine)是新一代I丐離子拮抗劑，由輝瑞公司研制，1990首次在英國上市，臨床上用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛，其特點是療效顯著，起效平穩(wěn)，藥效時間長(24h長效作用)，副作用小。此外，患者服用方便，每日一次，病人耐受性好。被美國FDA認定為是安全有效的藥物，并已被廣大的高血壓患者所接受，是治療高血壓的首選藥物。氨氯地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，臨床上主要用其苯橫酸鹽。其化學名稱為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)_4_ (2-氯苯基)_1，4-二氫-6-甲基_3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。心肌和平滑肌的收縮依賴于細胞外鈣離子通過特異性離子進入細胞。氨氯地平選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。氨氯地平是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，氨氯地平不影響血漿鈣濃度。J. E. Arrowsmith等人的研究進一步證明，氨氯地平外消旋體具有藥理活性的主要化學物質是兩個對映體中的左旋體-左旋氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是右旋體的1000倍。是外消旋的2倍。美國Sepracor公司研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，因此臨床上使用左旋氨氯地平治療心絞痛、高血壓、不僅療效上優(yōu)于氨氯地平外消旋體，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide, HCT)為嗪類利尿劑。其化學名稱為6_氯-3,4 二氫-2H-1，2，4_苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，I- 二氧化物，實驗證明氫氯噻嗪對腎有直接作用，噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗端皮質部分，抑制該部位對氯離子的主動再吸收和鈉離子的被動再吸收，造成體內鈉水負平衡，使細胞外液和血容量減少，從而起到初期降壓作用。氫氯噻嗪口服吸收迅速但不完全，進食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時間延長有關。
氨氯地平和纈沙坦都是各自治療領域的領軍品種，其中，纈沙坦(商品名代文 )2006年的銷售額超過了 60億美元，而2007年到期的氨氯地平(商品名絡活喜 )，在2006年的銷售額為50億美元，在我國正處于成長上升期。纈沙坦氨氯地平片與目前美國治療指南的推薦意見一致，即對適合的病人就應該采用聯(lián)合用藥。研究指出，近80%的病人需要多藥聯(lián)合治療，以幫助血壓達標。隨著纈沙坦氨氯地平片的一線用藥批準，醫(yī)生控制血壓的治療策略將可以得到簡化。對于那些需要多種治療來實現(xiàn)血壓達標的病人，采用固定復方制劑作為一線治療方案優(yōu)于由一種藥物開始治療，接著增加劑量繼而再加用另一種藥物的階梯治療方案。由于纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪具有不同的作用機理，三藥聯(lián)合后纈沙坦通過維持緊張素II受體結合，抑制了這種有力的內源性血管收縮劑，氨氯地平通過阻止鈣離子進入血管壁內來降低總的外周血管阻力，氫氯噻嗪通過利尿排納和腎外作用機制降壓。這三種作用機制互補，三藥聯(lián)合治療是比較理想的組合，具有1+1+1 > 3的療效，并且副作用相互抵消，可用于治療單藥治療后血壓得不到充分控制的高血壓。目前，美國FDA批準諾華公司的氨氯地平纈沙坦氫氯噻嗪片復方制劑(商品名Exforge HCT)上市,用于治療高血壓。Exforge HCT提供了五種固定劑量的繳沙坦/氨氯地平 / 氫氯噻嗪的組合(mg) :160/5/12. 5 和 320/10/25、160/10/12. 5、160/5/25、160/10/25。這些組合對那些應用兩種類型抗高血壓藥物聯(lián)合治療后效果不佳患者是一種重要的新選擇。臨床上仍然需要有由上述三類藥物組合例如由纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復方藥物組合，例如具有固定劑量的膠囊劑，來治療高血壓病，膠囊劑在制劑劑量的調整方面要顯著優(yōu)于片劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供由纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪組成的復方藥物組合，該藥物組合為具有固定劑量的膠囊劑，為臨床提供用于治療高血壓的有效治療藥劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪三者為活性成分，將它們分別制成微丸，再將這些微丸按照三種藥物的劑量比例裝入膠囊殼中，得到的膠囊劑，具有優(yōu)良的藥劑學性質。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。本發(fā)明第一方面涉及一種膠囊劑的藥物組合物，S卩，該膠囊劑為硬膠囊劑，其包括膠囊殼以及包裹在該膠囊殼內部的內容物。在未另外特別說明的情況下，本發(fā)明提及膠囊劑時，特別是提及本發(fā)明膠囊劑的配方組成時，均是指包裹在膠囊殼內部的內容物的配方組成。因此，本發(fā)明第一方面涉及一種膠囊劑，其包括膠囊殼和包裹在該膠囊殼中的三種微丸，其中第一微丸含有纈沙坦(在本發(fā)明中可稱為纈沙坦丸或纈沙坦微丸)，第二微丸含有氨氯地平(在本發(fā)明中可稱為氨氯地平丸或氨氯地平微丸)，第三微丸含有氫氯噻嗪(在本發(fā)明中可稱為氫氯噻嗪丸或氫氯噻嗪微丸)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平1-20重量份、氫氯噻嗪5-50重量份,和
藥學可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中氨氯地平的量為2-16重量份。在一個實施方案中，氨氯地平的量為2-12重量份。在一個實施方案中，氨氯地平的量為2. 5-10重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中氫氯噻嗪的量為10-40重量份。在一個實施方案中，氫氯噻嗪的量為12-30重量份。在一個實施方案中，氫氯噻嗪的量為12. 5-25重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2-12重量份、氫氯噻嗪12-30重量份，和藥學可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其包括纈沙坦160重量份、氨氯地平2. 5-10重量份、氫氯噻嗪12. 5-25重量份，和藥學可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中三種微丸各自獨立地是包衣微丸。在一個實施方案中，三種微丸的包衣是三種不同的顏色，這些顏色選自黑、白、紅、橙、黃、綠、青、藍、紫、及其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中三種微丸的包衣材料選自歐巴代系列、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥乙基纖維素、二氧化鈦、明膠、甘油、異丙醇、聚乙二醇等的一種或幾種，優(yōu)選水溶性或胃溶型歐巴代。在一個實施方案中，所述包衣材料中包含不同顏色的顏料，即著色劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中三種微丸的丸芯各自獨立地包括藥學可接受的載體。在一個實施方案中，所述載體包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑(制備過程中使用但在終產(chǎn)物中可基本被除去)、潤滑劑、助流劑等。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨立地選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個實施方案中，所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨立地選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等的一種或幾種。在一個實施方案中，所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨立地選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨立地選自交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個實施方案中，所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨立地選自交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、等的一種或幾種。在一個實施方案中，所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨立地選自交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨立地選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、微分硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂等的一種或幾種。在一個實施方案中，所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨立地選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇。在一個實施方案中，所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨立地選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇。在本發(fā)明中，所述粘合劑還包括上述所列粘合劑的含水溶液，它們在制備微丸時配成水溶液，得到微丸成品后其中的水基本上被除去。在本發(fā)明中，制備微丸時使用到的潤濕劑可以是水或者適宜濃度的乙醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨立地選自微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖、蔗糖或其組合根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨立地選自聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、共聚維酮，藥用水及合適濃度的藥用乙醇溶液。崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素或其組合；助流劑優(yōu)選微分硅膠；潤滑劑優(yōu)選滑石粉，硬脂酸鎂或其組合；包衣材料優(yōu)選優(yōu)選水溶性或胃溶型歐巴代，其用量可以由本領域技術人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進行選擇。在本發(fā)明的微丸藥用組合物中，考慮到填充膠囊時，同時含有三種含藥微丸，在填充量較大時，需要考慮灌裝的容易性，故三種微丸的粒徑各自獨立地優(yōu)選為O. 1-lmm，并且三種含藥微丸的直徑相差不大于O. 1mm。 根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氨氯地平微丸和氫氯噻嗪微丸各自獨立地包括空白丸心。所述空白丸心各自獨立地選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種。對于小劑量的氨氯地平和氫氯噻嗪而言，使用上述空白丸心，通過流化床制備微丸方法對于制備工藝而言是 有利的。因此，在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，所述氨氯地平微丸和氫氯噻嗪微丸是由選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種制備得到的。在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案中，所述劑量較大的氫氯噻嗪和纈沙坦的微丸是由稀釋劑、崩解劑、粘合劑等載體制備的，特別是例如將它們通過制備軟材、制粒、圓化(滾圓)、干燥、包衣等操作得到的。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述纈沙坦微丸中包括160重量份的纈沙坦、20 200重量份(優(yōu)選30 180重量份、優(yōu)選40 160重量份、優(yōu)選50 150重量份、優(yōu)選50 120重量份、優(yōu)選50 100重量份)的稀釋劑、2-50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選10 30重量份)的崩解劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氨氯地平微丸中包括相當于160重量份纈沙坦量的氨氯地平(即氨氯地平的量約為1-20重量份、2-16重量份、2-12重量份、或
2.5-10重量份)、50 500重量份(優(yōu)選50 400重量份、優(yōu)選100 300重量份、優(yōu)選150 250重量份)的空白丸心(例如選自下列材料制成的丸心乳糖、微晶纖維素、蔗糖、或其組合)、2 50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選10 30重量份、優(yōu)選15 30重量份)的粘合劑(例如選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氫氯噻嗪微丸中包括相當于160重量份繳沙坦量的氫氯噻嗪(即氫氯噻嗪的量約為5-50重量份、10-40重量份、12-30重量份、或12. 5-25重量份)、50 500重量份(優(yōu)選50 400重量份、優(yōu)選100 300重量份、優(yōu)選150 250重量份)的空白丸心(例如選自下列材料制成的丸心乳糖、微晶纖維素、蔗糖、或其組合)、2 50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選10 30重量份、優(yōu)選15 30重量份)的粘合劑(例如選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合)。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述氫氯噻嗪微丸中包括相當于160重量份繳沙坦量的氫氯噻嗪(即氫氯噻嗪的量約為5-50重量份、10-40重量份、12-30重量份、或12. 5-25重量份)、20 200重量份(優(yōu)選30 180重量份、優(yōu)選40 160重量份、優(yōu)選50 150重量份、優(yōu)選50 120重量份、優(yōu)選50 100重量份)的稀釋劑、2_50重量份(優(yōu)選5 40重量份、優(yōu)選5 30重量份、優(yōu)選5 20重量份)的崩解劑。在本發(fā)明中，粘合劑的量可以不作特限定，特別是對于在制備過程中配制成溶液或混懸液使用的粘合劑，例如制成2%羥丙甲纖維素水溶液使用的粘合劑，它們的用量可不作特別的限定。因為本領域技術人員清楚，此類粘合劑用量根據(jù)工藝流程適量使用即可。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸的粒徑各自獨立地為O. I-IOmm,優(yōu)選為O.優(yōu)選為O. I-4mm,優(yōu)選為O.優(yōu)選為O. \~2xm,更優(yōu)選為O. l-lmm、0. 2-lmm、0. 3-lmm、0. 4_lmm或O. 5_lmm。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述三種微丸的粒徑相互之間相差不大于O. 3mm、不大于O. 2mm、或不大于O. 1mm。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其基本上具有如任一實施例所述的配方。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個制劑單位中，即每粒膠囊中，含活性成分繳沙坦的量可以為20 400mg,例如約40mg、約80mg、約160mg或約320mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個制劑單位中含活性成分氨氯地平的量可以為O. 5 20mg，例如約I. 25、約2. 5mg、約5mg、約7. 5mg、約10mg、約12. 5mg、約15mg、或約20mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中每個制劑單位中含活性成分氫氯噻嗪的量可以為2 50mg，例如約
6.25mg、約 12. 5mg 或約 25mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的纈沙坦是纈沙坦或其藥學上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的氨氯地 平為氨氯地平的消旋體或者是氨氯地平的左旋體。在本發(fā)明中，如未另外地說明時，提及的氨氯地平可以是消旋氨氯地平或者是左旋氨氯地平。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中所述的氨氯地平為氨氯地平苯磺酸鹽或馬來酸鹽或氨氯地平的其它藥用鹽，優(yōu)選為苯磺酸氨氯地平。在本發(fā)明中，提及氨氯地平的量時，如未另外明確指明，均是指氨氯地平游離堿的量，如以其藥用鹽投料或處理時，標示的量均相當于氨氯地平游離堿的量。根據(jù)本發(fā)明，其中所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、淀粉、共聚維酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素等的一種或幾種；還可以是作為潤濕劑的水及合適濃度的藥用乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，其中所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述助流劑選自微粉硅膠等。根據(jù)本發(fā)明，其中所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇等的一種或幾種。需要說明的是，本領域技術人員理解，助流劑和潤滑劑二者可以互換使用。根據(jù)本發(fā)明，其中所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃等。根據(jù)本發(fā)明，其中所述包衣材料包括歐巴代、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇等的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，其中所述粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素、共聚維酮、藥用水及合適濃度的藥用乙醇溶液。根據(jù)本發(fā)明，其中所述崩解劑優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素或其組合。根據(jù)本發(fā)明，其中所述助流劑優(yōu)選微粉硅膠。根據(jù)本發(fā)明，其中所述潤滑劑優(yōu)選滑石粉、硬脂酸鎂或其組合。在本發(fā)明中，所述填充劑、粘合劑、崩解劑、抗粘劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、包衣粉的用量可以由本領域技術人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑中的一般用量進行選擇。例如稀釋劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時，其占組合物總重量的約O. 5至約60%，優(yōu)選2%至50%，優(yōu)選5至30%。又例如崩解劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時，其占組合物總重量的約O. 5至約50 %，優(yōu)選2 %至25 %，優(yōu)選5至15 %，優(yōu)選5至10 %。又例如粘合劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時，其占組合物總重量的約O. 5至約50%，優(yōu)選2%至25%，優(yōu)選5至15%，優(yōu)選5至10%。又例如潤滑劑和/或助流劑存在于本發(fā)明膠囊劑的藥物組合物中時，其占組合物總重量的約O. 5至約20%，優(yōu)選O. 5%至10%，優(yōu)選O.5 至 5%，優(yōu)選 O. 5 至 2. 5%。在本發(fā)明中，纈沙坦、氨氯地平、氫氯噻嗪可以根據(jù)已知技術制備得到，或者可以直接從市場上購得。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其是通過本發(fā)明第二方面所述方法制備的。根據(jù)本發(fā)明第一方面的膠囊劑，其中各微丸的制備方法可采用本領域技術人員公知的方法制備，例如但不限于包衣鍋泛丸法、擠出-滾圓法、流化床法、離心造粒-流化法、液中干燥法、水中分散法、球結晶技術等。在本發(fā)明中，優(yōu)選的微丸制備方法是包衣鍋泛丸法、擠出-滾圓法和流化床法的一種或其組合。對于流化床制備微丸，可采用藥用空白丸心上藥，其中藥用空白丸心是選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種。為此，本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面膠囊劑的方法，其包括如下步驟將三種活性成分分別地與藥學可接受的載體制備微丸；對三種微丸進行包衣；將三種微丸按活性成分的預定比例混合，裝膠囊，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其包括以下步驟a)將纈沙坦與稀釋劑、崩解劑混合均勻，用粘合劑制軟材，制粒，取過16-40目篩的顆粒，制丸，干燥，用包衣材料對微丸進行包衣，得到纈沙坦微丸；b)將氨氯地平和粘合劑分散于水中形成均勻的混懸液，將空白丸心置流化床中，將含藥混懸液噴霧到流化狀態(tài)下的空白丸心上，微丸干燥后用包衣材料對微丸進行包衣， 得到氨氯地平微丸；c)將氫氯噻嗪和粘合劑分散于水中形成均勻的混懸液，將空白丸心置流化床中，將含藥混懸液噴霧到流化狀態(tài)下的空白丸心上，微丸干燥后用包衣材料對微丸進行包衣，得到氫氯噻嗪微丸；或者，將氫氯噻嗪與稀釋劑、崩解劑混合均勻，用粘合劑制軟材，制粒，取過16-40目篩的顆粒，制丸，干燥，用包衣材料對微丸進行包衣，得到氫氯噻嗪微丸；d)測定三種微丸中活性成分的含量，將三種微丸按活性成分的預定比例混合，裝膠囊，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中纈沙坦微丸基本上是通過如下方法制備的將纈沙坦、稀釋劑(例如但不限于乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉等的一種多種)、崩解劑(例如但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等的一種多種)分別過80目篩、混合均勻，用粘合劑(例如但不限于羥丙甲纖維素，例如羥丙甲纖維素溶液，例如2%羥丙甲纖維素水溶液)制軟材，將軟材置擠出-滾圓機中制備含藥微丸，將含藥微丸過16-40目篩，置流化床中用包衣材料(例如歐巴代)包衣，至微丸增重I. 5-3%，干燥至水分小于I%，過16-40目篩，SP得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中氨氯地平微丸基本上是通過如下方法制備的將氨氯地平和粘合劑(例如但不限于聚乙烯醇)分散于水中，攪拌至溶液呈均勻的混懸液；將空白丸心(例如但不限于微晶纖維素、乳糖、蔗糖等制備的)置流化床中，噴混懸液上藥，噴液完畢，干燥后再噴包衣材料(例如歐巴代)，至含藥微丸增重1_5%，干燥至水分小于I %，過16-40目篩，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中氫氯噻嗪微丸基本上是通過如下方法制備的將氫氯噻嗪、稀釋劑(例如但不限于乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉等的一種多種)、崩解劑(例如但不限于交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉等的一種多種)分別過80目篩、混合均勻，用粘合劑(例如但不限于羥丙甲纖維素，例如羥丙甲纖維素溶液，例如2%羥丙甲纖維素水溶液)制軟材，將軟材置擠出-滾圓機中制備含藥微丸，將含藥微丸過16-40目篩，置流化床中用包衣材料(例如歐巴代)包衣，至微丸增重I. 5-3%，干燥至水分小于I %，過16-40目篩，即得；或者 將氫氯噻嗪和粘合劑(例如但不限于聚乙烯醇)分散于水中，攪拌至溶液呈均勻的混懸液；將空白丸心(例如但不限于微晶纖維素、乳糖、蔗糖等制備的)置流化床中，噴混懸液上藥，噴液完畢，干燥后再噴包衣材料(例如歐巴代)，至含藥微丸增重1-5 %，干燥至水分小于I %，過16-40目篩，即得。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特征同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特征作適當修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。在本發(fā)明中提供了一種膠囊劑，具體是提供一種具有特定配方的藥物組合物，該藥物組合物包裹在膠囊殼中，所述膠囊殼沒有特別的限定。在本發(fā)明中，不同材料的空白丸心可以通過市購得到，或者自行制備，例如將乳糖粉用粘合劑或潤濕劑例如水制軟材，制粒，干燥，滾圓，即可容易地得到乳糖空白丸心。這種方法是本領域技術人員公知的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備包括纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的膠囊劑時，具有如本發(fā)明所述特定的配方的膠囊劑具有優(yōu)良的溶出性能。
具體實施例方式下面通過具體的實施例/實驗例進一步說明本發(fā)明，但是，應當理解為，這些實施例和實驗例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領域公知的。在以下實施例中，如未另外說明，所用的氨氯地平是其苯磺酸鹽。在以下實施例中，如未另外說明，各種微丸的粒徑為O. 5-0. 8_，并且控制將入同一膠囊殼中的三種微丸的粒徑相互之間相差不大于O. 2mm。實施例I :纈沙坦氨氯地平氫氯噻嗪微丸膠囊(160/5/12. 5mg)
權利要求
1.一種膠囊劑，其包括膠囊殼和包裹在該膠囊殼中的三種微丸，其中第一微丸含有纈沙坦，第二微丸含有氨氯地平，第三微丸含有氫氯噻嗪。
2.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其包括 纈沙坦160重量份、 氨氯地平1-20重量份、 氫氯噻嗪5-50重量份,和 藥學可接受的載體。
3.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其中氨氯地平的量為2-16重量份，氫氯噻嗪的量為10-40重量份。
4.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其中三種微丸各自獨立地是三種不同顏色的包衣微丸。
5.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其中三種微丸的丸芯各自獨立地包括藥學可接受的載體，所述載體包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑等中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其中 所述三種微丸丸芯的稀釋劑各自獨立地選自微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、磷酸氫鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、三硅酸鎂等的一種或幾種； 所述三種微丸丸芯的崩解劑各自獨立地選自交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等的一種或幾種； 所述三種微丸丸芯的粘合劑各自獨立地選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、共聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、聚乙二醇。
7.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其中所述氨氯地平微丸和氫氯噻嗪微丸各自獨立地包括空白丸心，所述空白丸心各自獨立地選自微晶纖維素丸心、蔗糖丸心、乳糖丸心的一種或幾種。
8.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，所述氫氯噻嗪和纈沙坦的微丸是由稀釋劑、崩解劑、粘合齊轉載體，通過制備軟材、制粒、圓化(滾圓)、干燥、包衣等操作制備得到的。
9.根據(jù)權利要求I的膠囊劑，其中所述三種微丸的粒徑各自獨立地為O.l-2mm ;和/或，三種微丸的粒徑相互之間相差不大于O. 2mm。
10.制備權利要求1-9所述膠囊劑的方法，其包括如下步驟將三種活性成分分別地與藥學可接受的載體制備微丸；對三種微丸進行包衣；將三種微丸按活性成分的預定比例混合，裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的微丸藥物組合，具體公開了以一種含纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪的微丸藥用組合物，其特征是微丸藥用組合物同時含有三種活性成分，分別是纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪；將活性成分纈沙坦、氨氯地平和氫氯噻嗪分別和藥學上可接受的添加劑制成微丸，然后將每種含藥微丸包不同顏色的衣層。每種微丸由丸心和和包衣層組成，該微丸組合物可進一步制備成微丸膠囊。本發(fā)明微丸藥用組合物具有藥物分布于胃腸道迅速，對胃腸道刺激性小，吸收完全均勻，生物利用度高，微丸膠囊外殼無苦味等優(yōu)點。所得制劑易于質量控制，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/549GK102614189SQ20121011141
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月17日 優(yōu)先權日2012年4月17日
發(fā)明者劉津愛, 劉穎慧, 王明新, 王愛玲 申請人:北京哈三聯(lián)科技股份有限公司