專(zhuān)利名稱(chēng)：紫杉醇衍生物及其制備與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及抗腫瘤藥紫杉醇衍生物及其制備與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
紫杉醇為紅豆杉植物的次生代謝產(chǎn)物，其藥用價(jià)值研究與開(kāi)發(fā)始于20世紀(jì)50年代末期，歷時(shí)30余年，1992年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)其作為治療晚期卵巢癌新藥Paclitaxael上市。目前，紫杉醇作為一種廣譜、高效、毒副作用小的抗癌藥物，已在40多個(gè)國(guó)家應(yīng)用，并在臨床上廣泛運(yùn)用于治療卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、食道癌、膀胱癌等惡性腫瘤。由于具有獨(dú)特的抗癌機(jī)理和神奇的抗癌功效，紫杉醇被譽(yù)為近30年來(lái)天然抗癌藥物研究領(lǐng)域最重大的發(fā)現(xiàn)。雖然紫杉醇已經(jīng)在臨床上得到了應(yīng)用，但由于其水溶性差，導(dǎo)致其難以通過(guò)靜脈給藥。為了解決這一難題，目前最普遍的方法是在注射劑中加入表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油雖然能增加紫杉醇的水溶性，但會(huì)引起多種不良反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)、中毒性腎損傷神經(jīng)毒性、心血管毒性等。為避免嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，在臨床上，紫杉醇注射給藥前常預(yù)先注射皮質(zhì)醇類(lèi)(如地塞米松)，苯海拉明和H2受體拮抗劑(如西咪替丁、雷尼替丁)。但這些針劑的使用仍不能有效徹底防止所有患者的不良反應(yīng)，仍會(huì)導(dǎo)致部分患者注射紫杉醇后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。(Kim SC, et al. J Controlled Release, 2001, 72 (1-3) :191.)因此，對(duì)紫杉醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)改善其水溶性和穩(wěn)定性，增加抗腫瘤活性,并降低其毒副作用，將有效提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解 決的技術(shù)問(wèn)題在于克服紫杉醇的上述不足之處，對(duì)紫杉醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研究開(kāi)發(fā)改善水溶性，提高其活性和穩(wěn)定性好的紫杉醇衍生物。本發(fā)明提供了一種紫杉醇衍生物，如式A表示
權(quán)利要求
1.ー種紫杉醇衍生物，如式A表示 如式A表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述紫杉醇衍生物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物為53，20_環(huán)氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニ乙酸酯_2_苯甲酸酯-13 [(2’ R，3’ S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁ニ酸[(4’ -(la，2e，3e，4e，5e，6e_ 六羥基)環(huán)己醇]酯-異絲氨酸酯]化合物I，如下列結(jié)構(gòu)式
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述紫杉醇衍生物，其特征在于，所述紫杉醇衍生物為50，20_環(huán)氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2，R，3，S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁ニ酸[(4，- (le，2a，3a，4e，5a，6a_ 六羥基)環(huán)己醇]酷-異絲氨酸酷]化合物II，如下列結(jié)構(gòu)式
4.如權(quán)利要求2所述紫杉醇衍生物化合物I的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟
5.如權(quán)利要求3所述紫杉醇衍生物化合物II的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的，化合物II的制備方法，其特征在于，所述化合物I通過(guò)下列方法制備
7.如權(quán)利要求1所述的紫杉醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述紫杉醇衍生物為50，20_環(huán)氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2’ R，3’ S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁ニ酸[(4’ - (la，2e，3e，4e，5e，6e_ 六羥基)環(huán)己醇]酷-異絲氨酸酷]I。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述紫杉醇衍生物為50，20_環(huán)氧-l，2a，4，7 0，10 0，13 a-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-ニこ酸酯_2_苯甲酸酷-13 [(2，R，3，S)-N-苯甲酰-3-苯基-2-丁ニ酸[(4，- (le，2a，3a，4e，5a，6a_ 六羥基)環(huán)己醇]酷-異絲氨酸酷]II。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的應(yīng)用，其特征在于，所述應(yīng)用為在制備抗黑色素瘤、肺癌、胃癌、肝癌、宮頸癌、卵巣癌、乳腺癌、胰腺癌、及腦膠質(zhì)瘤藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為由紫杉醇衍生物化合物I或化合物II作為活性成份與藥用載體組成的藥物組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為由化合物I作為活性成份與藥用載體組成的藥物組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為由化合物II作為活性成份與藥用載體組成的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了抗腫瘤藥紫杉醇衍生物及其制備與應(yīng)用。所述衍生物包括化合物I(WLM01)和化合物II(WLM02)。并提供了本發(fā)明紫杉醇衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明紫杉醇衍生物對(duì)黑色素瘤A375、人肺癌細(xì)胞A549、人胃癌細(xì)胞BGC-823、人肝癌細(xì)胞BEL-7404、人宮頸癌細(xì)胞HeLa、人卵巢癌細(xì)胞HO8910、人乳腺癌細(xì)胞MCF-7、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435、人胰腺癌細(xì)胞株P(guān)C-3、人腦瘤細(xì)胞株SF763、人腦膠質(zhì)瘤U8的抗腫瘤作用試驗(yàn)，結(jié)果顯示有一定的抗腫瘤活性，可以用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明提供了紫杉醇衍生物的制備方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103044363SQ201210112639
公開(kāi)日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月17日
發(fā)明者孫明杰, 王霆, 林長(zhǎng)征, 楊恩慈 申請(qǐng)人:湘北威爾曼制藥股份有限公司