專利名稱：一種治療痛經的納米乳透皮噴劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種有效治療痛經的中藥復方配方以及將此配方制備成納米級制品的制備方法，具體地說是一種治療痛經的納米乳透皮噴劑其制備方法。
背景技術：
痛經是指婦女在經期及其前后，出現(xiàn)小腹或腰部疼痛，甚至痛及腰骶。每隨月經周期而發(fā)，嚴重者可伴惡心嘔吐、冷汗淋漓、手足厥冷，甚至昏厥，給工作及生活帶來影響。國內外痛經發(fā)病率每年呈上升趨勢，國外痛經發(fā)生率大大高于國內，有報道美國有周期性月經的婦女中90%有疼痛，36% 一直或常有痛經。據英國一家權威機構調查報告指出，全球女性中有80%有不同程度的痛經。牛津大學婦科專家肯尼迪博士在英國科學成就學會會議上說“三分之二婦女患上痛經，四分之三病發(fā)無法工作?！遍L期痛經而不及時治療，或者靠止痛藥來止痛，都會給病人的健康帶來一定的威脅，甚至有一部分人因此導致不孕。痛經的治療，目前有中藥和西藥、內治與外治等多種治療方案，面臨著以下三種不可避免的難題1)中藥口服用藥對胃腸道刺激大，經期女性胃口不好、免疫力相對較低、情緒不穩(wěn)定，患者常常排斥這種治療方式；2)西藥口服用藥止痛快，但是治標不治本，不能從根源上改善子宮狀態(tài)，西藥的副作用仍會對肝、腎有不同程度的損傷；3)外用藥膏是患者易于接受的治療方式，但是用于其透皮吸收效果差，起效慢，止痛效果不明顯，敷于患處容易污染衣物，異味明顯，也很大程度上的限制了其應用。中藥乳香，別名熏陸香，為橄欖科植物卡氏乳香樹(AtxweJJia car ter ii Birdw)的膠狀樹脂，產自索馬里和埃塞俄比亞。性辛、苦、溫。入心、肝、脾經。中藥乳香能活血行氣、通經止痛、消腫生肌。主治心腹疼痛、風濕痹痛、經閉痛經、跌打淤痛、癰疽腫毒等。《綱目》“乳香香竄，入心經，活血定痛，故為癰疽瘡瘍、心腹痛要藥。”《本草拾遺》“療耳聾，中風口噤，婦人血氣，能發(fā)酒，理風冷，止大腸泄？療諸瘡令內消?！薄墩渲槟摇范ㄖT經之痛?！比橄阌?，由橄欖科植物卡氏乳香樹樹干滲出的樹膠樹脂，經水蒸氣蒸餾得到，為無色至蒼黃色，具清甜膏香帶淡的檸檬香，主成分有含菔烯、莰烯、香檜烯、欖香烯、消旋-檸檬烯及α-水芹烯、β -水芹烯、I-壬烯、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、2，4-壬二烯醛、間-異丙基甲苯、桉樹腦、異辛醇、I-辛醇、I-壬醇、乙酸正辛酯、乙酸龍腦酯等。乳香油有較顯著的鎮(zhèn)痛作用，以乳香為首味藥的子宮丸比多種抗菌素有更強烈的抑菌作用，且能有效地殺滅滴蟲。當歸自古作為婦科之要藥、血中之圣藥，性甘、辛、溫，歸肝、心、脾經。補血活血，調經止痛，潤腸通便。主治婦人漏下絕子，女人浙血、腰痛、崩中、月經不調等癥。當歸的化學成分可分為精油與水溶性物質兩部分，研究表明，精油部分具有抑制兔、大鼠、狗等動物離體子宮平滑肌收縮的作用，表現(xiàn)為張力下降，節(jié) 律變慢，收縮力減弱。當歸油即當歸精油，中含藁本內酯、正丁烯基酜內酯、當歸酮、香荊芥酚等40余種成分，具有補血活血、護膚抑菌、調節(jié)機體免疫力等功能，臨床常用于痛經的治療。香附，原名“莎草”，始載于《名醫(yī)別錄》，《唐本草》始稱香附子。香附油含香附烯、β-芹子烯、α-香附酮、β-香附酮、廣藿香酮及少量單萜化合物檸檬烯、1，8-桉油素、β-菔烯、對-聚傘花素、樟烯等?，F(xiàn)代研究表明香附油所含成分對離體子宮具有緩解痙攣的作用，通過抑制離體子宮的收縮，對子宮肌張力具有遲緩作用；香附油能顯著提高小鼠痛域，有很好的鎮(zhèn)痛作用；香附油有微弱的雌激素作用?？梢?，香附油是極好的治療痛經的藥物，常用于治療肝氣郁結之月經不調、小腹脹痛。
艾葉油為菊科植物艾argyi)的干葉或鮮葉中所含揮發(fā)油,其主要有效成分為蒲品烯醇-4與α-萜品烯醇，具有散寒止痛，溫經止血的功效。常用于治療少腹冷痛，經寒不調，宮冷不孕，崩漏經多，妊娠下血。艾葉配香附子用于治寒凝氣滯之行經腹痛。李時珍稱之為“氣病之總司、女科之主帥”，王好古稱之為“婦人之仙藥”。 以上四種中藥揮發(fā)油配伍使用對于治療痛經有良好的效果?？梢愿鶕唇洶l(fā)生的階段有針對性的用藥敷于患處，但是由于揮發(fā)油的物理穩(wěn)定性不佳，容易失效。如果制成膏霜劑涂抹于腹部皮膚使用，透皮吸收效果不好，難以發(fā)揮其藥效，并且容易污染衣物。因此，一種透皮吸收效果好、起效快、能直接作用于患處的劑型具有極大的市場前景。目前，有專利“治療痛經的中藥復方透皮吸收貼劑及其制備方法”，專利號200710060616. 8，稱該制劑為納米微乳，并且用于痛經的治療。本發(fā)明與該專利有本質的區(qū)別1)有效成分“治療痛經的中藥復方透皮吸收貼劑及其制備方法”的有效成分為當歸油、姜黃油、延胡索提取物，其中止痛成分為延胡索提取物；而本發(fā)明有效成分為乳香油、當歸油、香附油、艾葉油，其中止痛成分主要為乳香油。2)納米成分“治療痛經的中藥復方透皮吸收貼劑及其制備方法”中納米級別的藥物僅有當歸油、姜黃油，用于止痛的主要成分延胡索提取物是水相成分，達不到納米級別，僅具有普通的效果；而本發(fā)明中用于止痛的主要成分乳香油是標準的納米級，具有納米級藥物的用量少、藥效好、起效快、毒性低等優(yōu)勢。3)本發(fā)明采用的納米技術，其原料成本及儀器成本遠低于“治療痛經的中藥復方透皮吸收貼劑及其制備方法”中使用的β -環(huán)糊精包合技術，有更好的市場應用前景，包合后的粒徑遠小于“治療痛經的中藥復方透皮吸收貼劑及其制備方法”中的500nm，呈透明液體，因此藥效更強。4) “治療痛經的中藥復方透皮吸收貼劑及其制備方法”是將藥物涂布成貼劑，而本發(fā)明由于其IOOnm以下超微的粒徑所達到的卓越的吸收迅速的特點，僅涂抹于皮膚上就可迅速吸收，避免了醫(yī)用壓敏膠可能導致的過敏情況，增加的患者用藥的順從性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術的問題與缺陷，提供一種使用方便、止痛效果迅速、活血通經、不污染衣物、無毒副作用的外用治療痛經噴劑。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術方法是水包油型治療痛經的復方中藥油納米乳，它是由下述重量配比的原料組成
表面活性劑30% 45%、助表面活性劑O. 1% 3%、乳香油1% 3%、當歸油1% 3%、香附油1% 3%、艾葉油1% 3%、氮酮O. 5% 2%、去離子水40% 55%組成，總組分為100%。制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量百分比范圍是表面活性劑35% 40%、助表面活性劑O. 1% 2%、乳香油2% 3%、當歸油2% 3%、香附油2% 3%、艾葉油2% 3%、氮酮
O.5% 1%、去離子水45% 50%組成，總組分為100%。
制備本發(fā)明藥物的配方最佳重量百分比是表面活性劑39%、助表面活性劑I. 2%、乳香油3%、當歸油2. 5%、香附油2. 5%、艾葉油2%、氮酮O. 8%、去離子水49%組成，總組分為
100% ο所述的表面活性劑是EL-40、RH-40和吐溫-80中的一種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇和PEG-600中的一種或幾種的混合物。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性齊U。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，o/w型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8 18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB < 10的非離子型表面活性劑復配?？蛇x用的表面活性劑有EL-40、RH-40和吐溫-80中的一種或幾種混合物。本發(fā)明所述助表面活性劑的作用是增大有效成分的溶解度以及提聞納米乳穩(wěn)定性。本發(fā)明所述的一種治療痛經的納米乳透皮噴劑具有通經止痛、活血暖宮、溫經散寒、行氣解腫、改善微循環(huán)等多方面的作用，用于痛經、產后瘀血刺痛的治療。用法噴于腹部皮膚，緩緩按摩至完全吸收即可，一日可2 3次。本發(fā)明經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在I 100 nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
I.經時穩(wěn)定性
經時穩(wěn)定性是指納米乳透皮噴劑在室溫自然變化條件下貯藏時，外觀隨間延長而發(fā)生變化的程度。該納米乳透皮噴劑持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，說明其經時穩(wěn)定性好。2.熱貯穩(wěn)定性
將該納米乳透皮噴劑置于試管，密封，置于37°C恒溫水浴箱中貯存14天，該液貯存后外觀透明。3.抗冷凍穩(wěn)定性
將該納米乳透皮噴劑于_4°C保存一周，取出后恢復至室溫。該納米乳透皮噴劑在_4°C時成固體，恢復至室溫后其恢復至透明，且放置一周后仍透明，說明該納米乳狀液抗冷凍性好。4.加速穩(wěn)定性
將該納米乳透皮噴劑置于試管中，密封，于15000 r/min離心20 min，未分層，仍澄清透明。本發(fā)明的一種治療痛經的納米乳透皮噴劑與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點
1)本發(fā)明是復方純中藥制劑，相比市場上用于治療痛經的西藥，對人體無毒副作用；
2)本發(fā)明屬于納米級藥物，增大了有效成分的透皮吸收率，提高了生物利用效率，起效快，藥效好，減少了藥物用量；
3)涂抹于腹部即可止痛通經，使用方便，吸收迅速，氣味芬芳，不污染衣物；
4)經期期間及經期前后使用均可，除止痛效果外，可活血暖宮、溫經散寒、殺菌消炎，幫助婦女抵御經期免疫力低的困擾；
5)人體吸收后，能防止肝首過效應，減少藥物用量；
6)使用3個月(一個療程)以后，大多數(shù)患者即痊愈，無痛經復發(fā)；
7)熱力學穩(wěn)定性好，貯存穩(wěn)定性高，久置不分層，經離心加速試驗仍未分層；
8)防腐性能提高，分散相液體比較小，能防止細菌的侵入；
9)制備工藝簡單，適合規(guī)?；a。
具體實施例方式以下通過藥效學試驗和對比試驗來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。(所用劑量為上述最佳重量百分比配方表面活性劑39%、助表面活性劑I. 2%、乳香油3%、當歸油2. 5%、香附油2. 5%、艾葉油2%、氮酮O. 8%、去離子水49%組成，總組分為100%。)
試驗例I毒性試驗
取30只小鼠按急性經口毒性試驗測得半數(shù)致死量LD5tlM g/kg(取LD5tl為4 g/kg體重)計算蓄積毒性染毒劑量，第I飛天染毒劑量為O. I LD50,以后劑量按I. 5倍每5天遞增一次，直至20天,試驗結果見表I。表I :蓄積毒性試驗結果
染毒天數(shù)(d) I染毒劑量XLDai I累積劑量XLDai I動物死亡數(shù)(只)—
Γ5_OjO_α_5_ο_
5~10α 15I.25O
1Γ15α 2252.375O
16~20|θ· 3375丨4· 0625|θ
實驗結果表面本發(fā)明是口服弱毒性制劑。由于本發(fā)明是外用制劑，參考經皮膚給藥的急性毒性試驗及評價標準試驗方法取大鼠6只，脫毛后采取浸尾法，給藥24小時。給藥量參考急性口服毒性試驗的LD5tl值，定為4 g/kg。給藥24 h，無大鼠死亡。將大鼠處死解剖后，進行病理觀察，無異?，F(xiàn)象。結果表明本發(fā)明為經皮膚給藥無毒性制劑。試驗例2 鎮(zhèn)痛作用醋酸致小鼠扭體試驗(與市售外用痛經貼對比)
取小鼠20只，體重If 22 g，雌雄兼?zhèn)?，隨機平均分為4組。I正常對照組不給藥；II本發(fā)明比例復方中藥揮發(fā)油組(各有效成分含量與辦發(fā)明最佳配方含量相同，僅不將其制成納米乳);111治療痛經的復方納米乳噴劑組；IV“痛經安”貼劑組。將小鼠腹部用自制脫毛膏脫去腹部毛，觀察小鼠腹部無過敏、炎癥等傷口。于次日腹部給藥I組腹部涂抹生理鹽水做空白對照；II組腹部涂抹本發(fā)明比例復方中藥揮發(fā)油；111組涂抹治療痛經的復方納米乳噴劑；IV于腹部貼上“痛經安”貼劑。給藥I h后各鼠分別ip O. 5%醋酸溶液0.2 ml，觀察并記錄注射醋酸溶液后15 min內出現(xiàn)扭體反應的潛伏期以及扭體次數(shù)。結果見表2。表2 —種治療痛經的復方納米乳噴劑對醋酸所致小鼠扭體反應的影響
組別I數(shù)量I潛伏期/S I扭體次數(shù)/15min|鎮(zhèn)痛百分率/f
I~ 5 丑0. 3±118. 4 _ 18. 9±5. 6—
~ 5 ill. 9±205. 3 —9. 33±2. 0850.42
Π ~ 5 斤8. 7±143. 6 ^ 5. 21±1. 0983.88
TV |5 丨302.5±111.3 |l5. 1 + 0.57丨23· 90
結果顯示，本發(fā)明的復方配方制劑有一定的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛百分率達50. 42%;而將本
發(fā)明的復方配方制成納米乳劑型，其在鎮(zhèn)痛效果上又好于普通劑型，達83. 88%。本發(fā)明一種治療痛經的復方納米乳噴劑在鎮(zhèn)痛效果上遠遠好于市面上常見的治療痛經的貼劑。并且本發(fā)明制備方法簡單，原料易得，生產成本低，效果好，有著巨大的市場前景。試驗例3小鼠急性痛經模型鎮(zhèn)痛試驗(與市售口服止痛西藥對比) 取雌性小鼠30只，稱重后隨機分為3組，分別為模型對照組、治療痛經的復方納米乳噴劑組、阿司匹林組，用自制脫毛膏脫去腹部毛，觀察小鼠腹部無過敏、炎癥等傷口。各組小鼠每天同時皮下注射己烯雌酚O. 2 mg/只，連續(xù)3 d。治療痛經的復方納米乳組于第3天給藥后在腹部皮膚涂抹本發(fā)明一種治療痛經的復發(fā)納米乳噴劑；阿司匹林組口服灌胃阿司匹林0.01 g/kg。I h后，各組小鼠腹腔注射縮宮素O. 2 μ ν只。觀察注射縮宮素后30 min內各小組小鼠出現(xiàn)扭體反應的潛伏期和扭體次數(shù)，結果見表3。表3 —種治療痛經的復方納米乳噴劑對小鼠急性痛經模型的影響
組別I數(shù)量I潛伏期/min I扭體次數(shù)/30min|鎮(zhèn)痛百分率/%
模型對照組10 2·1±1·718·9±5·6-
復方納米乳噴劑組10 25. 6 ±3. 72.2 ±1.089.5
阿司匹林組| 0 | 7·5±11·0|2·4±0·5|85. I
由結果可知本發(fā)明一種治療痛經的復方納米乳噴劑相比西藥阿司匹林在治療痛
經的止痛方面見效快、效果好。除了由于本發(fā)明是直接在患處用藥的優(yōu)點外，相比阿司匹
林，本發(fā)明無毒副作用，有廣泛的市場前景。試驗例4臨床治療痛經試驗效果對比實驗
對79例痛經患者進行了試驗研究，年齡分布為19歲至45歲，其中52例采用本發(fā)明一種治療痛經的復方納米乳噴劑的治療，另27名患者采用市售“痛經安”貼劑治療。治療期間所有患者均無口服與治療痛經有關的其他藥物，試驗時間為3個月。用藥方式為每次月經來潮開始使用藥物采用復方納米乳噴劑的I組，每日涂抹腹部三次；采用“痛經安”貼劑的II組，每日貼一片。連續(xù)用藥7天后停藥，直至下一次月經來潮。參照衛(wèi)生部《中藥治療痛經的臨床研究指導原則》及國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》(1994)。I)確定痛經程度。輕度經前或經期腹痛明顯，但能堅持工作，無全身癥狀，有時需服止痛藥；中度經前或經期腹痛難忍，惡心嘔吐，四肢不溫，用止痛藥能使疼痛暫緩；重度經前或經期腹痛難忍，坐臥不寧，嚴重影響工作學習和日常生活，必須臥床休息，面色蒼白，冷汗淋漓，四肢寒冷，嘔吐腹瀉，肛門墜脹，用止痛藥效果不明顯。2)確定療效標準。治愈腹痛消失，其他癥狀消失，停藥3個月后無復發(fā)；顯效腹痛明顯減輕，其他癥狀消失或明顯改善，不服止痛藥能堅持工作；有效腹痛減輕，其他癥狀好轉，服止痛藥能堅持工作；無效腹痛及其他癥狀無改變。試驗結果
表4 一種治療痛經的復方納米乳噴劑與“痛經安”貼劑療效對比
組別I例數(shù)I治愈I顯效I有效I無效I總有效率(％)
I 52~ 35 12~ 4 I 98. I II丨27 \9 丨8 丨5 丨5 丨81· 5
表5 一種治療痛經的復方納米乳噴劑組痛經程度與治療效果的關系
痛經程度I例數(shù)治愈I顯效I有效I無效I總有效率(％)
輕度 -30 28 .2 O O 100'
中度 _ 17 11 .5 I O 100-
重度 |5 \2 |l |l |l 180-
權利要求
1.一種治療痛經的納米乳透皮噴劑，其特征在于由下列組分的原料組成 表面活性劑30% 45%、助表面活性劑O. 1% 3%、乳香油1% 3%、當歸油1% 3%、香附油1% 3%、艾葉油1% 3%、氮酮O. 5% 2%、去離子水40% 55%組成，總組分為100% ； 所述的表面活性劑是EL-40、RH-40和吐溫-80中的一種或幾種的混合物； 所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇和PEG-600中的一種或幾種的混合物。
2.根據權利要求I所述的一種治療痛經的納米乳透皮噴劑，其特征在于由下列組分的原料組成 表面活性劑35% 40%、助表面活性劑O. 1% 2%、乳香油2% 3%、當歸油2% 3%、香附油2% 3%、艾葉油2% 3%、氮酮O. 5% 1%、去離子水45% 50%組成，總組分為100%。
3.根據權利要求I所述的一種治療痛經的納米乳透皮噴劑，其特征在于由下列組分的原料組成 表面活性劑39%、助表面活性劑I. 2%、乳香油3%、當歸油2. 5%、香附油2. 5%、艾葉油2%、氮酮O. 8%、去離子水49%組成，總組分為100%。
4.根據權利要求I所述的一種治療痛經的納米乳透皮噴劑，其特征在于該納米乳的粒徑為I 100 nm。
5.權利要求I所述的一種治療痛經的納米乳透皮噴劑，其特征在于，包括下列步驟 1)按配方比例稱取表面活性劑、助表面活性劑、乳香油、當歸油、香附油、艾葉油、氮酮及去離子水備用； 2)將表面活性劑與助表面活性劑充分攪拌混勻； 3)加入配方比例的乳香油、當歸油、香附油、艾葉油、氮酮,并充分混勻； 4)在20°C 25°C緩慢滴加去離子水，充分攪拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流動性的淡黃色0/W型納米乳狀液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療痛經的納米乳透皮噴劑及其制備方法，該納米乳粒徑為1～100nm，由表面活性劑30%～45%、助表面活性劑0.1%～3%、乳香油1%～3%、當歸油1%～3%、香附油1%～3%、艾葉油1%～3%、氮酮0.5%～2%、去離子水40%～55%組成，總組分為100%。本發(fā)明止痛起效迅速、作用持久，具有通經調經、活血暖宮、溫經散寒、行氣解腫、改善微循環(huán)等多方面的作用，對人體無毒無害。將本品涂抹于腹部皮膚按摩至吸收即可，氣味芬芳，不污染衣物，極大的提高了患者使用藥物的順從性。本發(fā)明制備方法簡單，適宜大規(guī)模生產，生產成本低，在醫(yī)藥領域有廣闊的市場前景。
文檔編號A61K9/107GK102631515SQ20121011508
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月19日 優(yōu)先權日2012年4月19日
發(fā)明者周瑩, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農林科技大學