專(zhuān)利名稱(chēng)：一種鹽酸頭孢替安晶體化合物及其制備方法及含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種鹽酸頭孢替安晶體化合物及其制備方法及含有該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢替安，即頭孢替安二鹽酸鹽，化學(xué)名為(6R-反式)-7_ [[(2-氨基-4-噻 唑基)乙?；鵠氨基]_3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-IH-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，為臨床上應(yīng)用較廣泛的頭
孢菌素，其結(jié)構(gòu)式為
Y
SOS N ■ 2HCI
0 T U
N-N
O-^OH由于鹽酸頭孢替安在存放過(guò)程中，特別是在高溫(> 50°C )的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量升高。另外，過(guò)期的鹽酸頭孢替安，由于存放時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也常常使藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。而且，在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當(dāng)，所得到的頭孢替安或其鹽中聚合物含量特別高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。為了確保人體用藥安全，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，鹽酸頭孢替安，要求頭孢替安的含量不低于83. 2%，聚合物的含量不高于0.5%,其色澤不高于6號(hào)色。所以，對(duì)于這類(lèi)雜質(zhì)殘留或雜質(zhì)含量高的頭孢替安或其鹽，有必要進(jìn)一步純化，得到高純度的鹽酸頭孢替安晶體。申請(qǐng)?zhí)枮?00910015122. 7的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)了一種頭孢替安或其鹽的純化方法，通過(guò)對(duì)其進(jìn)行酸堿調(diào)節(jié)，并進(jìn)行溫度控制，可以使其含有的高分子聚合物雜質(zhì)從中析出，達(dá)到了純化的目的，解決了現(xiàn)有技術(shù)中長(zhǎng)期以來(lái)存在的純度偏低、雜質(zhì)含量高、產(chǎn)品色級(jí)聞等問(wèn)題。CN101787037A提供了一種鹽酸頭孢替安化合物的精制方法，通過(guò)酸堿反應(yīng)，大孔吸附樹(shù)脂吸附，大大提高了鹽酸頭孢替安的純度，優(yōu)化了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。CN102241692A公開(kāi)了一種溶媒結(jié)晶法制備頭孢替安酯鹽酸鹽的方法，在通過(guò)頭孢替安酸與I-碘乙基環(huán)己基碳酸二酯在反應(yīng)介質(zhì)中的反應(yīng)所獲得的含頭孢替安酯的反應(yīng)物或反應(yīng)液中加入萃取劑與飽和食鹽水進(jìn)行分層和提取，在所分離的有機(jī)相中再加入含鹽酸的結(jié)晶用有機(jī)溶劑進(jìn)行結(jié)晶，從而可以規(guī)模化地制備頭孢替安酯鹽酸鹽。CN102190667A公開(kāi)了一種純化鹽酸頭孢替安的新制法，包括1)原料鹽酸頭孢替安溶于水中，用酸性鹽類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行處理，然后降溫，將析出的沉淀過(guò)濾掉，獲得含水濾液；2)向上述水溶液中加入與水不互溶的溶劑進(jìn)行萃取，然后分離掉含有雜質(zhì)的有機(jī)相，獲得含有鹽酸頭孢替安的水溶液；3)向該水溶液中加入鹽酸頭孢替安的不良溶劑，并控制溫度進(jìn)行重結(jié)晶，將析出的晶體離心洗滌，干燥，獲得提純的鹽酸頭孢替安。本發(fā)明方法所得到的鹽酸頭孢替安精制品的頭孢替安含量不低于86%，高分子雜質(zhì)含量小于0. 3%，由其所制得的注射劑中不溶性微粒含量極低。上述純化方法雖然在一定程度上解決了其純度問(wèn)題，但經(jīng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，由于鹽酸頭孢替安在存放過(guò)程中，特別是在高溫(>50°C)的條件下，往往發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，隨著存放時(shí)間的延長(zhǎng)，其高聚物含量增加，使人體產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增大。本發(fā)明人以現(xiàn)有鹽酸頭孢替安粗品為原料，經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)，制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的鹽酸頭孢替安化合物，并通過(guò)試驗(yàn)，驚喜地發(fā)現(xiàn)該晶型的鹽酸頭孢替安化合物具有優(yōu)良的熱穩(wěn)定性，其純度較高，并且基本不吸濕，而且工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。而以這種新晶型的鹽酸頭孢替安化合物為原料制備的無(wú)菌粉針同樣具有穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種鹽酸頭孢替安晶體化合物，該晶體化合物純度高，并具有較好的熱穩(wěn)定性，并且基本不吸濕。本發(fā)明的第二目的在于提供所述的鹽酸頭孢替安晶體化合物的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的第三目的在于提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢替安晶體化合物或本發(fā)明的制備方法制得的鹽酸頭孢替安晶體化合物。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種鹽酸頭孢替安晶體化合物，其中特征在于，所述的鹽酸頭孢替安晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，該晶體化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以20 ±0.2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 5. 9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4° ,25. 7° ,27. 0° ,30. 9°和32. 9°處顯示出特征衍射峰，
權(quán)利要求
1.一種鹽酸頭孢替安晶體化合物，其特征在于，所述的鹽酸頭孢替安晶體化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，該晶體化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以20 ±0.2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 5. 9°、7.9°、9.3° ,13. 0° ,13. 6° ,15. 7° ,16. 8° ,20. 4°、25.7° ,27. 0° ,30. 9°和32. 9°處顯示出特征衍射峰，
2.—種權(quán)利要求I所述的鹽酸頭孢替安晶體化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟 1)制備粗品溶液將鹽酸頭孢替安粗品加入由甲醇與四氫呋喃配制而成的混合溶劑中，攪拌使溶解，加入活性炭脫色，過(guò)濾，得到粗品溶液，備用； 2)制備結(jié)晶溶劑將丙酮與乙酸乙酯按體積比I 3 10的比例配制結(jié)晶溶劑，所述結(jié)晶溶劑體積為鹽酸頭孢替安粗品重量的6 15倍； 3)結(jié)晶攪拌下，向步驟I)所得的粗品溶液中流加步驟2)所得結(jié)晶溶劑，有固體析出；滴加完畢后，繼續(xù)在攪拌下滴加氯仿，至有晶體析出；靜置3 6h，過(guò)濾，用甲醇洗滌，干燥，得到所述的鹽酸頭孢替安晶體化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述鹽酸頭孢替安粗品與所述混合溶劑的重量體積比為I : 5 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑中甲醇與四氫呋喃的體積比為3 7 I。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中流加步驟2)所得結(jié)晶溶劑時(shí)的攪拌速度為880 1000r/min ;滴加氯仿時(shí)的攪拌速度為400 600r/min。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述流加的速率為10 15ml/min；所述滴加的速率為3 7ml/min。
7.—種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有權(quán)利要求I所述的鹽酸頭孢替安晶體化合物或權(quán)利要求2-6任意一項(xiàng)所述的制備方法制得的鹽酸頭孢替安晶體化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物還含有無(wú)水碳酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中鹽酸頭孢替安與無(wú)水碳酸鈉的質(zhì)量比為80 90 10 20，優(yōu)選80 85 15 20，更優(yōu)選83 17。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為鹽酸頭孢替安晶體化合物與無(wú)水碳酸鈉按所述質(zhì)量比混合后經(jīng)無(wú)菌分裝后制成無(wú)菌粉末。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢替安晶體化合物及含有該晶體化合物的藥物組合物。該晶體化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4°、25.7°、27.0°、30.9°和32.9°處顯示出特征衍射峰。該晶體化合物純度高，并具有較好的熱穩(wěn)定性，并且基本不吸濕。同時(shí)本發(fā)明還提供該晶體化合物的制備方法及含該化合物的藥物組合物，該方法工藝簡(jiǎn)單，收率高，重復(fù)性強(qiáng)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。其藥物組合物穩(wěn)定性很好，從而提高了用藥安全性和有效性，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。
文檔編號(hào)A61K31/546GK102659818SQ201210118649
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月19日
發(fā)明者張金花, 陶華英 申請(qǐng)人:海南合瑞制藥股份有限公司