專利名稱：一種含有雷替曲塞的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有雷替曲塞的藥物組合物及其制備方法，屬于西藥制劑技術領域。
背景技術：
雷替曲塞(Raltitrexed)的化學名為N-[5_ [N-甲基-N_(2_甲基_4_氧代_3，
4-二氫喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲?；鵠-L-谷氨酸，是一種胸腺合成酶抑制劑，屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物。在體內(nèi)，雷替曲塞被細胞主動攝取后很快被葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為一系列聚谷氨酸，這些代謝物比雷替曲塞具有更強抑制胸腺合成酶作用，從而抑制細胞DNA的合成，且能潴留在細胞內(nèi)，長時間發(fā)揮抑制作用。在對結直腸癌的治療中，療效與氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反應發(fā)生率低，方法簡便，患者易于接受。盡管雷替曲塞的抗結直腸癌藥理活性具有很大的市場競爭力，然而雷替曲塞的物理化學性質(zhì)不穩(wěn)定，對光、濕、熱均較敏感，幾乎不溶于水，這給該化合物在臨床上的使用帶來了極大的困難。目前，臨床上批準應用的粉針劑雖然解決了溶解度問題，但穩(wěn)定性問題未解決，產(chǎn)品必須在8°C以下的條件放置保持，這給該藥的臨床推廣應用帶來了一定的限制。 因此，在解決雷替曲塞溶解度問題的同時，克服制劑穩(wěn)定性不好的缺陷顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明通過對注射用雷替曲塞的處方和工藝進行大量篩選試驗研究，意外地發(fā)現(xiàn)了以氯化鈉代替甘露醇作為凍干粉針劑的支撐劑，同時改變一些工藝參數(shù)可以顯著提高制劑的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種含有雷替曲塞的藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種含有雷替曲塞的藥物組合物，由含有如下重量份的組分配制成藥液凍干而成
雷替曲塞氯化鈉 2份氯化鈉100-150份十二水磷酸氫二鈉 3-6份氫氧化鈉注射用水 調(diào)節(jié)所述藥液pH=7. 6-7.8注射用水1500-2500 份。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施例中，所述的含有雷替曲塞的藥物組合物，由含有如下重量份的組分配制成藥液凍干而成雷替曲塞氯化鈉
2份 120份
十二水磷酸氫二鈉 3份
氫氧化鈉注射用水
調(diào)節(jié)所述藥液pH=7. 6-7. 8 1700-2000 份。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例中，所述的含有雷替曲塞的藥物組合物，由如下重量份的組分配制成藥液凍干而成進一步優(yōu)選地，所述的含有雷替曲塞的藥物組合物為凍干粉針劑。所述凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟(I)稱取處方量的十二水磷酸氫二鈉，加入總體積30% -50%量的注射用水溶清后，再加入處方量的雷替曲塞或/和阿扎胞苷攪拌溶解，得溶液I;(2)稱取處方量的氯化鈉，加入總體積30% -45%量的注射用水，攪拌使其溶解， 稱取配制量O. I %的針用活性炭加入該溶液中，60°C保溫攪拌30min，過濾脫碳，得溶液II ；(3)將所述的溶液I加入溶液II中，攪拌均勻，用O. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH =
7.6-7. 8，加冷卻至30°C以下的余量注射用水混勻得藥液，再用O. 22 μ m的微孔濾膜過濾；(4)灌裝藥液，半加塞，裝盤，冷凍干燥。所述凍干粉針劑的制備方法，其中冷凍干燥過程如下半加塞的樣品進箱，溫度降到-35±1°C維持I. 8-2. 2小時；冷凝器降溫和抽真空，冷凝器溫度降至_40°C以下，箱內(nèi)真空度抽至14. 5-15. 5Pa后，開始對板層加熱，控制板層溫度上限為0°C，維持至升華結束；升華結束后對板層再加熱，再干燥溫度上限30°C，維持至干燥結束，壓塞，出箱。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及的含有雷替曲塞的藥物組合物及其制備方法具有如下優(yōu)點和顯著進步(I)雷替曲塞凍干粉針劑的復溶性和穩(wěn)定性好。經(jīng)40°C條件放置10天后，樣品的外觀形態(tài)保持良好，樣品的PH值、含量和有關物質(zhì)基本沒有改變，說明本發(fā)明制備的雷替曲塞凍干粉針劑在40°C高溫下相對穩(wěn)定。樣品在高濕度環(huán)境中放置10天后，樣品的外觀形態(tài)保持良好，樣品的PH值、含量和有關物質(zhì)基本沒有改變，說明本發(fā)明制備的雷替曲塞凍干粉針劑在25°C，相對濕度92. 5%的高濕環(huán)境下相對穩(wěn)定。(2)采用氯化鈉代替甘露醇作為凍干粉針劑的支撐劑，降低了制劑的成本。(3)雷替曲塞聯(lián)合阿扎胞苷具有協(xié)同抑制MDS-RAEB細胞株SKM-I生長的作用。
雷替曲塞阿扎胞苷氯化鈉
2份
25-50 份 100-150 份
十二水磷酸氫二鈉 3-6份
氫氧化鈉注射用水
調(diào)節(jié)所述藥液pH=7. 6-7. 8 1500-2500 份。通過實施例5的試驗可以看出，RA+AZA低、高劑量組與空白組對比，其對MDS-RAEB細胞株 SKM-I的生長具有顯著的抑制作用(P<0.05或P<0.01);與兩藥單用對比，聯(lián)合用藥組中的雷替曲塞和阿扎胞苷在給藥第2天表現(xiàn)出顯著地抑制SKM-I細胞的協(xié)同作用(P < O. 05 或P < O. 01)。這預示著，本發(fā)明的含有雷替曲塞的藥物組合物可以被開發(fā)成治療骨髓異常綜合征潛在藥物。
具體實施例方式以下通過實施例形式對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。實施例I注射用雷替曲塞的制備處方組成
氯化鈉 120g
十二水磷酸氫二鈉 3g氫氧化鈉 適量注射用水 1800ml制備工藝(I)稱取處方量的十二水磷酸氫二鈉，加入總體積50%量的注射用水溶清后，再加入處方量的雷替曲塞攪拌溶解，得溶液I ;(2)稱取處方量的氯化鈉，加入總體積45%量的注射用水，攪拌使其溶解，稱取配制量O. I %的針用活性炭加入該溶液中，60°C保溫攪拌30min，過濾脫碳，得溶液II ；(3)將所述的溶液I加入溶液II中，攪拌均勻，用O. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH =
7.6-7. 8，加冷卻至30°C以下的余量注射用水混勻得藥液，再用O. 22 μ m的微孔濾膜過濾；(4)灌裝藥液，半加塞，裝盤，冷凍干燥。其中冷凍干燥過程如下半加塞的樣品進箱，溫度降到_35±1°C維持2小時；冷凝器降溫和抽真空，冷凝器溫度降至-40°C以下，箱內(nèi)真空度抽至15Pa后，開始對板層加熱， 控制板層溫度上限為0°C，維持至升華結束；升華結束后對板層再加熱，再干燥溫度上限 300C，維持至干燥結束，壓塞，出箱。實施例2注射用雷替曲塞的制備處方組成雷替曲塞2g阿扎胞苷25g氯化鈉120g十二水磷酸氫二鈉3g氫氧化鈉適量注射用水2000ml制備工藝(I)稱取處方量的十二水磷酸氫二鈉，加入總體積50%量的注射用水溶清后，再加入處方量的雷替曲塞和阿扎胞苷(Azacitidine)攪拌溶解，得溶液I ;(2)稱取處方量的氯化鈉，加入總體積45%量的注射用水，攪拌使其溶解，稱取配制量O. I %的針用活性炭加入該溶液中，60°C保溫攪拌30min，過濾脫碳，得溶液II ；(3)將所述的溶液I加入溶液II中，攪拌均勻，用O. lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 7. 6-7. 8，加冷卻至30°C以下的余量注射用水混勻得藥液，再用O. 22 μ m的微孔濾膜過濾；(4)灌裝藥液，半加塞，裝盤，冷凍干燥。其中冷凍干燥過程如下半加塞的樣品進箱，溫度降到_35±1°C維持2小時；冷凝器降溫和抽真空，冷凝器溫度降至-40°C以下，箱內(nèi)真空度抽至15Pa后，開始對板層加熱， 控制板層溫度上限為0°C，維持至升華結束；升華結束后對板層再加熱，再干燥溫度上限 300C，維持至干燥結束，壓塞，出箱。實施例3注射用雷替曲塞的制備處方組成雷替曲塞2g阿扎胞苷50g氯化鈉150g十二水磷酸氫二鈉4g氫氧化鈉適量注射用水2000ml制備工藝同實施例2。實施例4注射用雷替曲塞制劑的影響因素考察試驗按照實施例I的處方工藝制備的樣品，以西林瓶密封包裝進行制劑的影響因素試驗，包括高溫(60。。、40。。)、高濕(25°C，相對濕度92. 5% )和光照試驗(45001x±5001x)。(I)高溫試驗A.將試驗樣品置于60°C的恒溫箱中放置10天，分別于第5天和第10天取樣，進行各項指標的檢測。試驗結果見表I。表I高溫試驗考察結果(60°C )
權利要求
1.一種含有雷替曲塞的藥物組合物，其特征在于由含有如下重量份的組分配制成藥液凍干而成雷賛曲塞2份氯化鈉100-150份十二水磷酸氫二鈉 3-6份氫氧化鈉調(diào)節(jié)所述藥液pH=7. 6-7. 8注射用水1500-2500份。.
2.根據(jù)權利要求I所述的含有雷替曲塞的藥物組合物，其特征在于由含有如下重量份的組分配制成藥液凍干而成雷替曲塞2份氯化鈉120份十二水磷酸氫二鈉3份調(diào)節(jié)所述藥液pH=7. 6-7.氫氧化鈉注射用水1700-2000份。
3.根據(jù)權利要求I所述的含有雷替曲塞的藥物組合物，其特征在于由如下重量份的組分配制成藥液凍干而成雷替曲塞阿扎胞苷2份25-50 份氯化鈉十二水磷酸氫二鈉氫氧化鈉注射用水100-150份3-6份調(diào)節(jié)所述藥液pH=7. 6-7. 8 1500-2500 份。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的含有雷替曲塞的藥物組合物，其特征在于其為凍干粉針劑。
5.權利要求4所述凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟(1)稱取處方量的十二水磷酸氫二鈉，加入總體積30%-50%量的注射用水溶清后，再加入處方量的雷替曲塞或/和阿扎胞苷攪拌溶解，得溶液I ;(2)稱取處方量的氯化鈉，加入總體積30%-45%量的注射用水，攪拌使其溶解，稱取配制量O. I %的針用活性炭加入該溶液中，60°C保溫攪拌30min，過濾脫碳，得溶液II ；(3)將所述的溶液I加入溶液II中，攪拌均勻，用O.lmol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH = 7. 6-7. 8，加冷卻至30°C以下的余量注射用水混勻得藥液，再用O. 22 μ m的微孔濾膜過濾；(4)灌裝藥液，半加塞，裝盤，冷凍干燥。
6.根據(jù)權利要求5所述凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的冷凍干燥過程如下半加塞的樣品進箱，溫度降到_35±1°C維持I. 8-2. 2小時；冷凝器降溫和抽真空，冷凝器溫度降至-40°C以下，箱內(nèi)真空度抽至14. 5-15. 5Pa后，開始對板層加熱，控制板層溫度上限為0°C，維持至升華結束；升華結束后對板層再加熱，再干燥溫度上限30°C，維持至干燥結束，壓塞，出箱。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有雷替曲塞的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物優(yōu)選為雷替曲塞凍干粉針劑，通過以下工藝制備而成(1)稱取十二水磷酸氫二鈉，加入注射用水溶清后，再加雷替曲塞攪拌溶解，得溶液I；(2)稱取氯化鈉，加入注射用水溶解，過濾脫碳，得溶液II；(3)將溶液I加入溶液II中，攪拌均勻，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝7.6-7.8，定容后過濾；(4)灌裝藥液，半加塞，裝盤，冷凍干燥。本發(fā)明在解決雷替曲塞溶解度問題的同時，有效克服了制劑穩(wěn)定性不好的缺陷。
文檔編號A61P35/00GK102600089SQ201210119388
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月23日 優(yōu)先權日2012年4月23日
發(fā)明者馮艷 申請人:南京正大天晴制藥有限公司