專利名稱：一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體及其制備方法，屬于藥物制劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸倍他司汀對腦血管、心血管，特別是對椎底動脈系統(tǒng)有較明顯的擴張作用，能增加心、腦及周圍循環(huán)血流量，改善血循環(huán)，并降低全身血壓，此外能增加耳蝸和前底血流量，從而消除內(nèi)耳性眩暈，耳鳴和耳閉感，還能增加毛細血管通透性，促進細胞外液的吸收，消除淋巴內(nèi)水腫；能對抗兒茶酚胺的縮血管作用及降低動脈壓，并有抑制血漿凝固及ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用，能延長大白鼠體外血栓形成時間，還有輕微的利尿作用。同時普通劑型的鹽酸倍他司汀存在一些不良反應(yīng)如，偶有口干、胃部不適、心悸、皮膚瘙癢等，個別病例偶有惡心、頭暈、頭脹、出汗等。脂質(zhì)體具有類似生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)，與細胞膜有高度的親和性。通過控制脂質(zhì)體的粒徑將藥物輸送到特定的靶部位，可提高治療效果，降低藥物的副作用。脂質(zhì)體是近年來受人們關(guān)注的靶向制劑，自60年代Rachanan等人首先將脂質(zhì)體作為載體應(yīng)用起，不斷有新的脂質(zhì)體制劑問世，如脂質(zhì)體公司(TLC)的阿霉素脂質(zhì)體、順鉬脂質(zhì)體?，F(xiàn)在已有2個抗癌藥物和3個抗真菌藥物的脂質(zhì)體制劑得到批準，其他尚有十多種藥物的脂質(zhì)體制劑進入到臨床試驗階段。多年來，對脂質(zhì)體在進一步提高藥物療效，降低毒性，提高穩(wěn)定性等方面做了不少工作，并取得了顯著進展。植物留醇與磷脂含量之比是與生物膜流動性有關(guān)的一個重要結(jié)構(gòu)因素，植物甾醇/磷脂的比值與膜的流動性呈反變關(guān)系，并影響膜脂相變溫度。并且植物留醇分子側(cè)鏈上都有一個亞乙基具有較強的抗氧化效應(yīng)，阻斷了脂肪酸鏈的氧化反應(yīng)?，F(xiàn)已有以植物留醇為主成分的臨床藥物用于動脈粥樣硬化、高血脂癥、冠狀動脈硬化性心臟病、胸悶、心悸等心血管障礙的防治。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，同時指出了鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體在藥效學上的特點。本發(fā)明公開的一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，其特征在于包括鹽酸倍他司汀與脂質(zhì)體制劑，其中，鹽酸倍他司汀5 30mg/mL ;脂質(zhì)體制劑中包括卵磷脂、植物甾醇兩種脂質(zhì)成分，其中，卵磷脂與植物留醇的質(zhì)量比為3 :1 8 :1，鹽酸倍他司汀與總脂質(zhì)成分的質(zhì)量比為 I :1 I :15。本發(fā)明所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，步驟如下
(1)按質(zhì)量比3:1 8 :1稱取卵磷脂、植物甾醇，然后將兩者用20 30mL 二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將40 SOmL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；(3)配制含有鹽酸倍他司汀5 30mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為5.7 8. O ;
(4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲15 30分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500 lOOObar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在O. 2 μ m 10 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。
所述步驟(3)配制含有鹽酸倍他司汀5 30mg/mL的PBS緩沖液，其pH為5. 7 8. O。所述步驟(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機,壓力為500 IOOObar,然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在O. 2 μ m 10 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，粒徑在
O.2 μ m 10 μ m 之間。所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，其特征在于可制備成含有鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的片劑、膠囊、口服液、注射液。 本發(fā)明的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體平均粒徑在O. 2 μ m 10 μ m，鹽酸倍他司汀的濃度為5 30mg/mL，脂質(zhì)體可是中性的，也可以帶正電荷或負電荷；包封率為50% 90%，pH值在5. 8 8. O,外觀為乳白色混懸液。本發(fā)明用植物留醇取代膽固醇來制備鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。植物留醇性質(zhì)與膽固醇類似，可以預(yù)防心血管疾病，臨床也已經(jīng)有研究，但從未應(yīng)用于脂質(zhì)體制備工藝中。說明書中主要對比了植物留醇和膽固醇分別制備脂質(zhì)體到達大鼠腦部藥物有效含量的差異，來說明植物留醇更加適合制備鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。本發(fā)明的積極效果在于將鹽酸倍他司汀制成脂質(zhì)體，能明顯增強藥效，可增加毛細血管通透力，使藥物到達腦血管的劑量增加，可用于提高美尼爾綜合癥的治療效果，同時還可以降低胃腸道刺激，降低藥物不良反應(yīng)，有助于減小胃部不適，惡心頭暈等副作用。同時本發(fā)明應(yīng)用植物留醇取代傳統(tǒng)脂質(zhì)體制備工藝的膽固醇來調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜的流動性，可以提高脂質(zhì)體的抗氧化能力。植物留醇主要是作為預(yù)防心血管疾病的功能性活性成分，本發(fā)明中植物甾醇可以輔助提高鹽酸倍他司汀的藥效。鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體具有較好的穩(wěn)定性，能明顯增強藥效，可增加毛細血管通透力，使藥物到達腦血管的劑量增加，可用于提高美尼爾綜合癥的治療效果，同時還可以降低胃腸道刺激，降低藥物不良反應(yīng)，有助于減小胃部不適，惡心頭暈等副作用。本發(fā)明還應(yīng)用植物留醇取代傳統(tǒng)脂質(zhì)體制備工藝的膽固醇來調(diào)節(jié)脂質(zhì)體膜的流動性，可以提高脂質(zhì)體的抗氧化能力，對心血管、腦血管雙重疾病的有效治療。


圖I為鹽酸鹽酸倍他司汀標準曲線。具體實施方法
下面實施例用來進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。實施例I
本發(fā)明所述的制備方法
(I)按質(zhì)量比3 1稱取卵磷脂、植物留醇，然后將兩者用20mL 二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；(2)將40mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中； (3)配制含有鹽酸倍他司汀5mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為5.7 ;
(4)將步驟(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲15分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑為O. 4μ m)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(實驗組一)。對照組制備方法
(1)按質(zhì)量比3:1稱取卵磷脂、膽固醇，然后將兩者用20mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將40mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀5mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為5.7 ;
(4)將步驟(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲15分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑為O. 4μ m)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(對照組一)。實施例2
本發(fā)明所述的制備方法
(1)按質(zhì)量比4:1稱取卵磷脂、植物留醇，然后將兩者用25mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將60mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀10mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為6.5 ;
(4)將步驟(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲20分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為800bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在O. 3 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(實驗組二)。對照組制備方法
(1)按質(zhì)量比4:1稱取卵磷脂、膽固醇，然后將兩者用25mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將60mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀10mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為6.5 ;
(4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲20分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為800bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在0. 3 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(對照組二)。
實施例3
本發(fā)明所述的制備方法
(I)按質(zhì)量比5 1稱取卵磷脂、植物留醇，然后將兩者用25mL 二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；(2)將60mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀20mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為6.8 ;
(4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲20分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為900bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在O. 5 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(實驗組三)。對照組制備方法
(1)按質(zhì)量比5:1稱取卵磷脂、膽固醇，然后將兩者用25mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將60mL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀20mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為6.8 ;
(4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲20分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為900bar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在O. 5 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(對照組三)。
實施例4
本發(fā)明所述的制備方法
(1)按質(zhì)量比8:1稱取卵磷脂、植物留醇，然后將兩者用30mL 二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將SOmL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀30mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為8.O ;
(4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲30分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為lOOObar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在10 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(實驗組四)。對照組制備方法
(1)按質(zhì)量比8:1稱取卵磷脂、膽固醇，然后將兩者用30mL二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成；
(2)將SOmL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中；
(3)配制含有鹽酸倍他司汀30mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為8.O ;
(4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲30分鐘；
(5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)；
(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為lOOObar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾 膜孔徑在10 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體(對照組四)。
以下實驗表明鹽酸鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體較普通劑型具有更高的生物利用度，可提高藥效，并且證明本發(fā)明提供的試劑及用量為最佳條件
I.色譜條件=Agilent HC-C18色譜柱，以乙腈醋酸混合溶液(12%硫酸10mL、l%四丁基氫氧化胺40mL及水650 mL,混合后加入2. 5g十二燒基硫酸鈉，溶解、搖勻，調(diào)節(jié)pH為3. 3) (28:72)為流動相，紫外檢測波長為260nm，理論板數(shù)按鹽酸鹽酸倍他司汀峰計算應(yīng)不低于1500，進樣數(shù)針其RSD小于20%。2.取鹽酸鹽酸倍他司汀對照品約O. lg，加水溶解并定容至IOOmL即為貯備液。取貯備溶液I. 5,2. 0,2. 25,2. 5,2. 75mL,加流動相至25mL,取各濃度液10 μ L注入液相色譜儀，得出各自峰面積。以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標得回歸方程y=11977x-16799，R2=O. 9992。以上結(jié)果說明鹽酸鹽酸倍他司汀濃度在100 170 mg/mL的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。如圖I
3.取體重為180 220g雄性大鼠，隨機分為二組。一組按4. 32mg · kg—1的劑量灌胃給予鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體混懸液，另一組給予等劑量的市售鹽酸倍他司汀片劑。連續(xù)給藥 7天后，末次給藥Ih后，處死大鼠，取腦組織，用生理鹽水沖洗干凈，濾紙吸干，稱重；精密稱定后置于勻漿器中，加適量生理鹽水(內(nèi)臟重量生理鹽水=Ig: IOmL)勻漿，取勻漿液全部置于離心管中，加2mL25%鹽酸溶液旋渦混合3分鐘,后置于40°C水浴中水解30分。放冷，加5mL去離子水，旋渦混合3分鐘，8000r · mirT1離心15min，吸取上清液，精密吸取20 μ L進樣，注入液相色譜儀，記錄峰面積。對照標注曲線得出各腦組織的鹽酸倍他司汀含量。4.結(jié)果
本發(fā)明所述的方法制備的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體在給藥后，大鼠腦組織的藥物含量如表1,
表1實驗組大鼠腦組織鹽酸倍他司汀含量(η=10)
權(quán)利要求
1.一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，其特征在于包括鹽酸倍他司汀與脂質(zhì)體制劑，其中，鹽酸倍他司汀5 30mg/mL ;脂質(zhì)體制劑中包括卵磷脂、植物甾醇兩種脂質(zhì)成分，其中，卵磷脂與植物甾醇的質(zhì)量比為3 :1 8 :1，鹽酸倍他司汀與總脂質(zhì)成分的質(zhì)量比為I :1 I :15。
2.權(quán)利要求I所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，步驟如下 (1)按質(zhì)量比3:1 8 :1稱取卵磷脂、植物甾醇，然后將兩者用20 30mL 二氯甲烷溶解，完全溶解后，減壓蒸發(fā)至薄膜形成； (2)將40 SOmL乙醚傾入脂質(zhì)膜中，是薄膜完全溶于乙醚中； (3)配制含有鹽酸倍他司汀5 30mg/mL的磷酸鹽緩沖液，其pH為5.7 8. O ; (4)將(2)(3)所述溶液混合均勻，超聲15 30分鐘； (5)超聲后的混合溶液，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)； (6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500 lOOObar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在O. 2 μ m 10 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。
3.權(quán)利要求2所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述步驟(3)配制含有鹽酸倍他司汀5 30mg/mL的PBS緩沖液，其pH為5. 7 8. O。
4.權(quán)利要求2所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于所述步驟(6)將上述制得的混懸液通過高壓均質(zhì)機，壓力為500 lOOObar，然后通過脂質(zhì)體擠出儀(濾膜孔徑在0. 2 μ m 10 μ m之間)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，粒徑在0. 2 μ m 10 μ m之間。
5.權(quán)利要求I所述的鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體，其特征在于可制備成含有鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體的片劑、膠囊、口服液、注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體及其制備方法，先將脂質(zhì)成分溶解于二氯甲烷中，并在水浴中減壓蒸發(fā)至薄膜形成，將薄膜溶于乙醚中，再加入含有倍他司的磷酸緩沖液，將上述混懸液超聲處理后，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)至全部有機試劑蒸發(fā)，即得鹽酸倍他司汀脂質(zhì)體。將鹽酸倍他司汀制成脂質(zhì)體，能明顯增強藥效，可增加毛細血管通透力，使藥物到達腦血管的劑量增加，可用于提高美尼爾綜合癥的治療效果，同時還可以降低胃腸道刺激，降低藥物不良反應(yīng)，有助于減小胃部不適，惡心頭暈等副作用。
文檔編號A61P1/08GK102631320SQ20121012151
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月24日
發(fā)明者劉明石, 吳麗艷, 孟凡欣, 孟慶繁, 張瑤, 楊東生, 滕利榮, 王立英, 王艷珍, 趙明智, 金元寶 申請人:吉林大學珠海學院