專利名稱：生物材料穩(wěn)定性的改進的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及玻璃質(zhì)物質(zhì)在穩(wěn)定生物材料中的用途。
背景技術(shù)：
眾所周知某些材料，尤其是某些糖類能夠形成玻璃質(zhì)即非晶態(tài)固體，其使在懸浮液或固體溶液中攜帶的生物材料穩(wěn)定。這樣的生物材料的實例是疫苗和胰島素。有時生物材料需要以液體形態(tài)存在，例如用于給患者注射。為了這個目的，提出用玻璃質(zhì)材料形成懸浮于惰性、無毒液體中的顆粒。
與上述方案相關(guān)的主要問題是適當(dāng)液體的選擇。用于藥物注射的傳統(tǒng)液態(tài)載體是比通常用于穩(wěn)定的糖類玻璃質(zhì)密度更低的油類；導(dǎo)致后者沉到液體底部。該沉淀可隨時間而變得非常致密。雖然可以在給藥之前再次搖動容器來重新形成懸浮液，但是需要非常有力且持續(xù)地搖動才有效。存在不能接受的危險，即可能不適當(dāng)?shù)剡M行這樣的搖動，因而損害了藥物治療的有效性。
最近提出用全氟化碳作為液態(tài)載體。全氟化碳具有高密度，使得人們可以通過將密度更大的材料例如磷酸鈣加入玻璃質(zhì)來將顆粒密度與液體密度相匹配。但是，雖然已經(jīng)證明該技術(shù)有效并且適于小規(guī)模的或者應(yīng)急的目的，但是需要慎重采用大量的全氟化碳， 因為其對于地球大氣層的上部有不想要的影響。這些材料極其穩(wěn)定，甚至對于高通量的紫外線也是如此，并且存留在同溫層中幾千年，它們可構(gòu)成全球變暖的危險。發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)本發(fā)明，提供了一種含有包括生物材料和用來穩(wěn)定該生物材料的玻璃質(zhì)材料的主體的組合物，其特征在于所述主體包含至少一個氣體空隙。
優(yōu)選存在大量這樣的“主體”，每個是粉末的一個顆粒。通過制造過程中適當(dāng)?shù)目刂疲赡軐⑦@些顆粒的密度降低到用作液態(tài)載體的低密度液體尤其是油類的密度。這樣，我們相信可以利用已證明是完全安全的傳統(tǒng)液體來獲得穩(wěn)定的懸浮液。
每個顆粒可能僅具有單個空隙以便其采取有點類似于膨脹球體的形態(tài)，或形成包含很多空隙的泡沫或蜂巢狀結(jié)構(gòu)。或可在這兩種極端之間的結(jié)構(gòu)，即在單個顆粒中只有很少的空隙。
可利用與生物材料混合的玻璃質(zhì)形成材料的溶液來形成玻璃質(zhì)顆粒。然后將該混合物在干燥環(huán)境中加熱，以便在其凝固成非晶態(tài)固體即玻璃質(zhì)的條件下將溶劑(通常是水)汽化。如果在該方法中，已知該混合物的溫度，在該溫度下其處于液體和固體之間的過渡狀態(tài)，則可選擇一種添加劑來在該溫度下形成一種氣體，此時發(fā)生玻璃化以便將氣體捕捉到玻璃質(zhì)中來形成本發(fā)明的氣體空隙。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，提供了一種制造玻璃質(zhì)產(chǎn)品的方法，其特征在于如下步驟
i)將能形成玻璃質(zhì)的第一種液體材料與可導(dǎo)致形成氣體的第二種材料相混合;
ii)使第一種材料形成玻璃質(zhì)同時第二種材料形成氣體；
借此形成含有包含氣體的玻璃質(zhì)的玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)。
有非常多種類的玻璃質(zhì)材料可供使用。適當(dāng)?shù)牟牧习ㄌ穷惱缑拮犹呛秃Ｔ逄?、帕拉金糖?Palatinit)(呋喃葡萄糖基山梨糖醇和呋喃葡萄糖基甘露醇的混合物)、 呋喃葡萄糖基山梨糖醇、呋喃葡萄糖基甘露醇、乳糖醇和單糖乙醇。
與利用糖類玻璃質(zhì)來穩(wěn)定生物材料有關(guān)的問題在于必須從玻璃質(zhì)中除去幾乎所有的水來達到所要求的穩(wěn)定效果。達到該效果可需要與達到玻璃質(zhì)狀態(tài)并且防止損壞活化的生物材料所要求的條件不相適應(yīng)的條件(例如高溫)。我們目前發(fā)現(xiàn)可通過利用谷氨酸或其鹽例如谷氨酸單鈉(以下稱為“MSG”)代替糖類作為玻璃質(zhì)形成材料的組分來解決該問題。
例如專利說明書US6872357 和發(fā)表于 Aust. J. exp. Biol. Med. Sci (1964) 42 第 717-722 頁的論文 “Recoveries of bacteria after drying in Glutamate and other substances”中所描述的，已經(jīng)認識到當(dāng)將MSG與其它玻璃質(zhì)形成材料混合時，MSG具有穩(wěn)定的性質(zhì)。然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)MSG可具有超過3%的殘余水分并且高達約5%仍然基本上未被軟化，并保持其穩(wěn)定性質(zhì)直至約70°C。此外，當(dāng)進入玻璃質(zhì)狀態(tài)時，我們發(fā)現(xiàn)MSG具有顯著的過渡狀態(tài)，其處于粘滯糖漿樣半固體的形態(tài)。這使得其對于捕捉形成的氣泡尤其有效。
MSG和類似的化合物即使與這些較高濃度的水一起也可用作穩(wěn)定劑的發(fā)現(xiàn)被認為是有獨創(chuàng)性的，并因此根據(jù)本發(fā)明的進一步方面提供了一種組合物，其中生物材料由玻璃質(zhì)物質(zhì)所穩(wěn)定，所述玻璃質(zhì)物質(zhì)包含谷氨酸或其鹽，其特征在于該玻璃質(zhì)物質(zhì)依水的重量計含量超過3 %,優(yōu)選含量在4 %到5 %之間的范圍。
當(dāng)使用谷氨酸或鹽例如MSG時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)(尤其是如果其包括微粒輔料的話)可引起結(jié)晶發(fā)生。可通過包括結(jié)晶抑制劑例如天冬氨酸或其鹽來克服該困難。優(yōu)選該結(jié)晶抑制劑本身是玻璃質(zhì)形態(tài)例如天冬氨酸單鈉(MSA)，并優(yōu)選雙組分以相近的摩爾比率(在4 6到6 4之間)存在來產(chǎn)生對結(jié)晶的最佳抑制。
在通過加熱干燥玻璃質(zhì)形成材料的溶液的方法期間，尤其是如果在材料的液滴中進行干燥的話，通過由液滴表面的快速蒸發(fā)速度與其相應(yīng)的汽化冷卻來抑制液滴溫度升高。隨著溶液變得更粘滯，通過增加粘滯性而減慢水分子向液滴表面的流動，并且隨著蒸發(fā)冷卻的減少液滴溫度升高。因此干燥糖漿狀液滴的溫度隨著其開始凝固成玻璃質(zhì)而快速升聞。
優(yōu)選通過將玻璃質(zhì)形成材料(和生物材料)與在適當(dāng)條件下分解形成氣體的化學(xué)制劑相混合來將氣體引入玻璃質(zhì)；但是還可能利用不經(jīng)過任何化學(xué)變化而成為氣體的材料。不論在哪種情況下，優(yōu)選添加劑以便當(dāng)溫度達到玻璃質(zhì)形成材料處于在液體和固體之間的粘滯過渡狀態(tài)的水平時釋放出氣體。將碳酸氫銨確定為合適的添加劑，因為其隨著粘滯性增加在大約相同的溫度下(即在大約60°C下)分解成氨氣、二氧化碳和水蒸氣。
因此尤其適合應(yīng)用MSG，因為水性副產(chǎn)物不可逆地影響其穩(wěn)定特性。然而可能應(yīng)用其它的玻璃質(zhì)形成材料例如包括棉子糖和海藻糖在內(nèi)的糖類。由于磷酸鈣的物理強度，其應(yīng)用尤其令人關(guān)注。據(jù)推測以這種方法產(chǎn)生的固體蜂巢狀的組分可以模制以便形成結(jié)構(gòu)部件，尤其是如果形成連續(xù)外表面的話。其具有與動物骨特征相似的高強度和輕重量。這樣的材料可被用于骨修復(fù)或取代的目的。
上述描述假定必須選擇一種具有導(dǎo)致其當(dāng)玻璃形成材料是半固體即足夠粘滯以保證捕捉氣體時釋放氣體的固有性質(zhì)的添加劑。然而正當(dāng)需要時也可利用外界影響來觸發(fā)氣體釋放。例如可通過將材料暴露于輻射或其它的刺激導(dǎo)致其經(jīng)歷需要引起氣體釋放的物理或化學(xué)變化的反應(yīng)來解決該問題。
附圖
簡要說明
現(xiàn)在將如何實現(xiàn)本發(fā)明的例子通過關(guān)于所附的說明書的實施例來描述，
其中
圖I是由掃描電子顯微鏡產(chǎn)生的照片，其為由根據(jù)本發(fā)明的方法所產(chǎn)生的MSG玻璃質(zhì)顆粒；
圖2是顯示懸浮在無毒無水的生物相容液體中來形成適于通過皮下注射器進行注射的穩(wěn)定懸浮液的圖I的顆粒的簡圖；以及
圖3顯示證明顆粒的密度如何隨對于不同的噴霧干燥器進口溫度和流量的變化的碳酸氫銨濃度而改變的試驗結(jié)果。
具體實施方式
第一步是制備包含玻璃質(zhì)形成劑和氣體形成劑(以下稱為“起泡劑”)的水溶液。 在該實施例中玻璃質(zhì)形成劑是MSG而起泡劑是碳酸氫銨。MSG處于200mg/ml的濃度而碳酸氫銨處于17.4mg/ml的濃度。然后將生物材料加到溶液中。其不顯著影響上述的濃度。
設(shè)置Buchi B290小型噴霧干燥機以便氣體以150°C的進氣溫度進入其干燥室并且以大約95°C離開。將干燥氣體進入干燥室的流速設(shè)置在600升/小時的額定值。
將水溶液通過O. 7mm噴嘴以細小的噴霧導(dǎo)入干燥室。在I到I. 5秒期間其干燥來形成粉末，然后將其收集。將粉末從附著于干燥室排氣裝置的旋風(fēng)除塵器中的干燥氣體中分離出來，并以重力沉降到附著于旋風(fēng)除塵器底部的瓶子中。在這期間顆粒的溫度從室溫 (大約21°C )升高到95至120°C的理論最大值(出口溫度)。在實際操作中，無水玻璃質(zhì)顆粒的溫度不停滯于出口溫度的任何持續(xù)期內(nèi)，因為其在幾秒之內(nèi)從來自熱的廢氣中分離并且收集在冷卻的收集瓶中。
當(dāng)顆粒由干燥室通過時，其溫度起初相對緩慢地增加因為由顆粒所吸收的熱量被用于溶劑(水)的蒸發(fā)。然后將顆粒通過溶劑蒸發(fā)經(jīng)過其既非液體又非玻璃質(zhì)的中間階段形成玻璃質(zhì)。在上述方法的條件下當(dāng)顆粒進入中間階段時其處于大約60°C。繼續(xù)加熱去除大部分殘留水以便通過溶劑蒸發(fā)使組合物繼續(xù)變硬并很快形成玻璃質(zhì)。
當(dāng)加熱時碳酸氫銨分解，其從36°C開始分解并在60°C時完全分解。分解產(chǎn)物是 21. 5%氨、55. 7% 二氧化碳和22. 8%水蒸氣(數(shù)據(jù)來自Merck Index)。因此，在大約60°C 到70°C之間，正如顆粒處于液體和玻璃之間的中間狀態(tài)，碳酸氫銨迅速分解成氨、二氧化碳和水蒸氣。此時，MSG軟且柔韌。其為如濃糖漿的半固體。因此當(dāng)氣泡進入玻璃質(zhì)狀態(tài)時將其捕捉到MSG液滴內(nèi)。
通過上述方法制備的噴霧干燥的終產(chǎn)品的一般含水量按Karl Fischer庫侖分析法來測定是約4%重量。顆粒平均密度為0.94 (與密度I. 46的單獨MSG相比)。通過利用氦置換的測比重法來測定粉末密度。
最后，通過玻璃質(zhì)MSG的作用來穩(wěn)定包含生物材料的干燥粉末，再將干燥粉末懸浮于由約60%辛酸(C8，辛?；?和40%癸酸(C10，癸酰基)組成的中鏈甘油三酯的無水混合物中。該混合物以商品名“Crodamol GTCC”銷售，且為密度近似于噴霧干燥球體的脫水、無毒生物相容液體。CrodamolGTCC的密度足夠接近于每一球體的密度，以便具有這樣的效果當(dāng)這些球體懸浮于液體中時在常溫下其都保持在懸浮液中。該懸浮液在物理上和生物學(xué)上是穩(wěn)定的，以便其能用于預(yù)填充的注射器和不用冷凍而儲存和運輸。由于MSG在化學(xué)上的穩(wěn)定作用，活性成分不變質(zhì)，并且由于對于顆粒中氣體空隙的密度的影響，后者在懸浮液中仍然不確定。當(dāng)把懸浮液注入到人體或動物體后，估計溶于水的玻璃質(zhì)顆粒將溶于體液，從而釋放出活性成分。
圖I顯示利用掃描電子顯微鏡產(chǎn)生的照片，其為根據(jù)上述方法所產(chǎn)生的噴霧干燥顆粒。為了檢查這些球體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，將其與載液混合，然后將載液冷凍并且依照用于顯微術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)“冷凍-斷裂”操作將其破碎。冷凍載體的破碎表面形成該圖片的背景。可見這些顆粒近似為球狀，并且直徑為約2μπι至約15 μπ 變化，其足夠小以便懸浮顆粒能通過皮下注射器的針頭。應(yīng)將以上所列的顆粒的大小與利用類似方法而不用碳酸氫銨所產(chǎn)生的大約3-5 μ m的平均粒子大小相比較。
在圖I中，破碎最大的球體之一，顯示其完全中空并具有約I μπ 的壁厚。如圖2 所示，較小的球體可能具有類似的結(jié)構(gòu)或更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
參考圖2，在I中顯示Crodamol GTCC液體，并且其中懸浮了平均密度與該液體密度相等的玻璃質(zhì)顆粒2。破碎顆粒2Α來顯示其內(nèi)部,其結(jié)構(gòu)如圖I所示。還破碎顆粒2Β, 其包含大量的氣體空隙，形成如海綿或蜂窩狀結(jié)構(gòu)；而顆粒2C有介于極端的2Α和2Β之間的結(jié)構(gòu)，僅有較少的空隙。這些不同結(jié)構(gòu)的密度稍有不同，但其全部在常溫下容許熱力學(xué)過程的范圍內(nèi)來使顆粒處于固定的懸浮液中。
在根據(jù)本發(fā)明的替代方法中，用純MSG代替，通過向IOmL蒸餾水中加入O. 935g MSG和O. 865g MSA (總共I. 8g)來產(chǎn)生MSG和MSA的等摩爾(O. 5M)混合液。適當(dāng)?shù)牟牧习▉碜訟jinomoto的磷酸L-谷氨酸一水合物和L-天冬氨酸單鈉一水合物。
將產(chǎn)生的溶液加入到包含2mg乙肝抗原和160mg氫氧化鋁輔料的疫苗原料中，以便形成總穩(wěn)定劑(即在這種情況下為MSA和MSG)與輔料的比例是 10.7 I (I. 8g O. 16g)。加入如圖3所示的范圍內(nèi)的適量碳酸氫銨。
然后用上述Buchi B290小型噴霧干燥機來產(chǎn)生低密度粉末。
如在所述的任何方法中，玻璃質(zhì)由水溶性的玻璃質(zhì)材料組成，必要時可用所需量的無菌水將產(chǎn)生的粉末再水化。
估計上述方法正是如何應(yīng)用本發(fā)明的實例。可通過加入選定量的碳酸氫銨來精確控制顆粒的密度，以便將其密度與任何懸浮的替代液體的密度相配。試驗表明可加入高達I.0M(79mg/ml)的碳酸氫銨，所述濃度產(chǎn)生了平均直徑近似20 μ m并且密度O. 64的干燥球體。在圖3中所示結(jié)果的其它研究顯示改變碳酸氫銨濃度、改變液體進入噴霧干燥器的流速以及改變噴霧干燥器的進氣溫度的效果是為了密切控制產(chǎn)生的微球體的密度。
雖然已認為碳酸氫銨是用于在顆粒中產(chǎn)生空隙的試劑，但是顯然可使用很多其它原料來達到類似效果，實際的需要僅為應(yīng)釋放氣體同時玻璃形成物質(zhì)處于粘滯的半固體或7半液體形態(tài)以便將氣泡或氣體空隙捕捉于其中。當(dāng)加熱的應(yīng)用為方便的機制，通過該機制由起泡劑觸發(fā)氣體釋放時，可存在替代機制，例如通過利用照射微波或超聲波來達到相同的效果而不考慮溫度。此外，當(dāng)描述的例子利用化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生氣體時，可用適當(dāng)?shù)奶砑觿┩ㄟ^固體或液體變成氣體的僅物態(tài)變化來替代地達到相同的效果。
雖然已經(jīng)提到特定的糖和氨基酸作為玻璃質(zhì)形態(tài)，但是存在很多替代的已知材料，其可通過形成玻璃質(zhì)介質(zhì)來提供所需的生物學(xué)穩(wěn)定作用。
還注意到雖然在所描述的特定實施例中當(dāng)由溶劑蒸發(fā)形成玻璃質(zhì)時釋放氣體，但是通過利用轉(zhuǎn)變溫度與氣體形成物質(zhì)(起泡劑)的溫度相配的玻璃質(zhì)可達到類似的效果。 在這樣的變化中，將加熱與起泡劑混合的玻璃質(zhì)以便其軟化，在該點將釋放氣體來形成所需要的空隙。隨后的冷卻將完成該方法。
上述方法提供了調(diào)節(jié)顆粒密度以便與其隨后懸浮的液體的密度相配的有前途的方式。但是，已經(jīng)注意到根據(jù)本發(fā)明所產(chǎn)生的顆?？删哂械兔芏纫灾疗湟子趹腋≡跉鈶B(tài)介質(zhì)中，并且本發(fā)明因此在用于吸入劑的藥物治療中具有潛在的應(yīng)用。由于顆粒的較大表面積(包括暴露于內(nèi)部空隙的面積)，所以也認為其具有在含水液體中迅速分解的能力，并可因此在以下情況下具有價值想要以固體穩(wěn)定形態(tài)儲存穩(wěn)定的生物材料并在使用之前不久將其分解。
權(quán)利要求
1.一種含有包括生物材料和用來穩(wěn)定該生物材料的玻璃質(zhì)材料的主體的組合物，其特征在于所述主體包含至少一個氣體空隙。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的組合物，其包含大量顆粒形態(tài)的主體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于顆粒懸浮于液體中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于液體密度低于顆粒的固體部分，且其進一步的特征在于該空隙導(dǎo)致顆粒的密度更接近于液體密度。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于在常溫下顆粒的密度與液體的密度足夠近似以使顆粒永久地保持在懸浮液中。
6.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于玻璃質(zhì)材料有大量空隙而限定泡沫或蜂窩狀結(jié)構(gòu)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2到5的任一項所述的組合物，其特征在于該玻璃質(zhì)材料處于具有固體外殼和中空內(nèi)部的中空顆粒形態(tài)。
8.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于玻璃質(zhì)材料包括谷氨酸或其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求I到7的任一項所述的組合物，其特征在于玻璃質(zhì)材料包括糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求I到7的任一項所述的組合物，其特征在于玻璃質(zhì)材料包括谷氨酸或其鹽以及結(jié)晶抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求I到7的任一項所述的組合物，其特征在于結(jié)晶抑制劑本身是玻璃質(zhì)形態(tài)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其特征在于結(jié)晶抑制劑包括天冬氨酸或其鹽。
13.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的組合物，其中玻璃質(zhì)材料包括磷酸鈣。
14.根據(jù)以上任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于單個空隙或多個空隙包含碳酸氫銨分解的氣體產(chǎn)物。
15.一種制備玻璃質(zhì)產(chǎn)品的方法，其特征在于以下步驟 i)將能形成玻璃質(zhì)的第一種液體材料與加熱時形成氣體的第二種材料相混合；以及 )使第一種材料形成玻璃質(zhì)同時第二種材料形成氣體； 借此形成含有包含氣體的玻璃質(zhì)的玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于玻璃質(zhì)包括谷氨酸單鈉。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于玻璃質(zhì)包括磷酸鈣。
18.根據(jù)權(quán)利要求15、16或17所述的方法,其特征在于第二種材料分解的同時第一種材料正處于液體和玻璃質(zhì)固體之間的過渡狀態(tài)。
19.根據(jù)權(quán)利要求15、16、17或18所述的方法，其特征在于第二種材料包括碳酸氫銨。
20.根據(jù)權(quán)利要求15到19的任一項所述的方法，其特征在于將玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)形成包含氣體的顆粒的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求15到20的任一項所述的方法，其特征在于將玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)變成結(jié)構(gòu)體的步驟。
22.根據(jù)權(quán)利要求15到21的任一項所述的方法，其特征在于在噴霧干燥器中形成顆粒。
23.根據(jù)權(quán)利要求15到22的任一項所述的方法，其特征在于在無毒的液體中懸浮顆粒的進一步的步驟。
24.一種組合物，其中由包含谷氨酸或其鹽的玻璃質(zhì)物質(zhì)穩(wěn)定生物材料，其特征在于依水的重量計玻璃質(zhì)物質(zhì)含量超過約3%。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于玻璃質(zhì)物質(zhì)包含MSG。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的組合物，其特征在于依水的重量計玻璃質(zhì)物質(zhì)含量超過約5%。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的組合物，其特征在于水的重量超過玻璃質(zhì)物質(zhì)重量的3%。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于水的重量超過MSG重量的5%。
全文摘要
生物材料例如疫苗可以在某些可溶于水的玻璃質(zhì)材料中穩(wěn)定。提出用這些玻璃質(zhì)材料形成懸浮在用于給患者注射的非水液體中的粉末。在保存懸浮液中存在一個問題，因為顆粒傾向于沉到底部。通過將起泡劑加入用于形成玻璃質(zhì)的溶液來解決該問題。起泡劑隨著溶液汽化而分解，從而在產(chǎn)生的玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)中形成空隙，減低了其密度來與玻璃質(zhì)結(jié)構(gòu)懸浮的液體的密度相配。本發(fā)明的其他用途是用于在使用之前吸入并且迅速溶解于水溶液中的組合物。
文檔編號A61K9/16GK102921012SQ20121012261
公開日2013年2月13日 申請日期2006年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者布魯斯·羅瑟, 大偉·莫斯 申請人:諾瓦生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司