專利名稱：一種取代桂皮酰胺衍生物、制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學和藥物學領域，具體而言，本發(fā)明涉及一種藥物化合物，所述化合物具有式(I)結構，本發(fā)明還包括式(I)化合物的可藥用酸加成鹽、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物，以及在制備治療和預防抑郁型精神疾病藥物中的應用。
背景技術：
抑郁癥屬于情感性精神障礙，是一種以心境低落為主要特征的精神疾病綜合癥。其臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、言語動作減少，對工作失去興趣等。據(jù)世界衛(wèi)生報道，抑郁癥已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。目前我國抑郁癥患者數(shù)量約2600萬人，其中只有10%得到正規(guī)藥物治療?？挂钟羲幬锉貙⒂兄薮蟮臐撛谑袌鲂枨蟆４罅康难芯刻崾?，中樞單胺類神經(jīng)遞質、多巴胺、膽堿能的變化和相應受體功能的改變及神經(jīng)內分泌功能失調可能對本病的發(fā)生發(fā)展起重要作用。至此，抑郁癥的治療原則應該側重于調整下丘腦單胺類神經(jīng)遞質含量及其受體功能和恢復正常的神經(jīng)內分泌。當前，抑郁癥的主要治療手段仍為服用藥物。研究資料證實，抑郁癥的病因復雜，可能與社會心理因素、遺傳、人體的生化變化及神經(jīng)內分泌有關；而抗抑郁藥可能有多種作用靶標，如受體、單胺遞質濃度、細胞因子等，不同的抗抑郁藥可能通過不同的靶標起作用。第一代治療抑郁癥的藥物是單胺氧化酶抑制劑，由于選擇性以及對酶的不可逆性抑制導致中毒性肝損害，存在一定毒副作用，逐漸被三環(huán)類抗抑郁藥所取代。常用藥物有多塞平、阿米替平、氯米帕明等。盡管此類藥物對內因性抑郁效果較好，尤其是情緒低落、興趣減退、悲觀厭世可獲80%以上的療效，但由于對心臟的毒性大，不良反應也較多。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)是20世紀80年代末出現(xiàn)的新型抗抑郁藥物，由于在保持經(jīng)典抗抑郁的同時顯著減少其他受體所出現(xiàn)的不良反應，目前已成為歐美國家常用的一線抗抑郁藥物。常用藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等。由于經(jīng)胃腸吸收，肝臟代謝，仍存在胃腸功能紊亂，部分也有性功能障礙。臨床研究也顯示，針對單一環(huán)節(jié)的合成藥物難以取得滿意的療效，目前還沒有一個理想的抗抑郁藥物，能具有較好的療效和較小的毒副作用。中國專利(申請?zhí)?01010169679. 9)公開了 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺，其為胡椒科植物大葉藥中的一種生物堿(其結構如下式)，動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺具有明顯的抗抑郁活性。
OCH35'-甲氧基-3' Af -次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺
但是由于大葉藥植物資源有限以及5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺在植物中含量較低，單從植物中提取分離無法滿足進行基礎理論和臨床應用研究上的需求。通過化學方法合成5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺及其行生物，獲得抗抑郁活性更高的藥物分子是本發(fā)明關注的重點。本發(fā)明合成了 5'-甲氧基-3'，4'-次甲二氧基桂皮酸異丁基酰胺(I-I)及其系列衍生物，并通過多種小鼠抑郁模型進行了抗抑郁活性藥效篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列具有顯著抗抑郁活性的藥物分子。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供具有式(I)結構的化合物或其可藥用酸加成鹽
權利要求
1.ー種具有式(I)結構的化合物或其可藥用酸加成鹽
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物或其可藥用酸加成鹽，其中R1 為-CF3 ； n為1、2或3，-(C2-C3)n-単元最少含有一個碳碳單鍵或者ー個碳碳雙鍵； X 為=0 ;Y 為 N、NH ; R2為HX1-Cltl直鏈烴、C3-Cltl支鏈烴、C3-Cltl環(huán)烴、C6-Cltl芳香烴或C1-Cltl烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。
3.根據(jù)權利要求I所述的化合物或其可藥用酸加成鹽，具有式(II)結構的取代桂皮酰胺衍生物 O Y NHR2(II) 其中R1 為 H、0H、F、Cl、Br、I、OCH3> OCF3> OCHF2, OCH2F, CF3> CHF2, CH2F, CH3> CH3CH2, CF3CH2,CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3為C1-Cltl直鏈烴、C3-C10支鏈烴、C3-C10環(huán)烴及C6-Cltl芳香烴； R2為HX1-Cltl直鏈烴、C3-Cltl支鏈烴、C3-Cltl環(huán)烴、C6-Cltl芳香烴或C1-Cltl烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。
4.根據(jù)權利要求I所述的化合物或其可藥用酸加成鹽，選自以下化合物 5/ -甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -硝基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -碘-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -氯-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5-(5'-甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)戊ニ烯酸異丁基酰胺； 3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニ甲基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニこ基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸哌啶基酰胺； 3-(5'-三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)-丙酸異丁基酰胺； 5-三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸異丁基酰胺； 5_三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸哌啶基酰胺。
5.權利要求1-3所述任何ー項化合物或其可藥用酸加成鹽，其中所述酸加成鹽選自式(I)化合物與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、こ酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的鹽。
6.ー種藥物組合物，其特征在于其含有權利要求1-5任何ー項化合物或其可藥用酸加成鹽。
7.權利要求6的藥物組合物，其中還含有藥學上可接受的載體。
8.權利要求1-5所述任何ー項化合物或其可藥用酸加成鹽的制備方法，其特征在干，包括下述步驟 (1)取代胡椒醛衍生物與こ氧甲酰基亞甲基三苯基膦或者膦?；乘崛初グl(fā)生wittig反應或者wittig-Horner反應得到取代桂皮酸衍生物； (2)取代桂皮酸衍生物通過其?；苌?，包括酰齒、疊氮化物、酸酐、活化酷，或者縮合劑HATU、HBTU, EDCI, DCC等與相應的有機胺縮合得到酰胺衍生物；或以5'-三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸為原料，通過其酰化衍生物，包括酰鹵、疊氮化物、酸酐、活化酷，或者縮合劑HATU、HBTU、EDCI，DCC等與相應的有機胺縮合得到酰胺衍生物；側鏈含有碳碳雙鍵衍生物可以通過催化氫化或者硼氫化鈉等還原反應制得碳碳單鍵衍生物。
9.權利要求1-3所述任何ー項化合物或其可藥用酸加成鹽在制備治療和預防抑郁型精神疾病藥物中的應用。
10.權利要求9的應用，其特征在于，其中所述化合物選自 5/ -甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -硝基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -碘-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -氯-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺； 5-(5'-甲氧基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)戊ニ烯酸異丁基酰胺；3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸異丁基酰胺；5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニ甲基酰胺；5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸ニこ基酰胺；5/ -三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基桂皮酸哌啶基酰胺 ；3-(5'-三氟甲基-3'，4'-次甲ニ氧基苯基)-丙酸異丁基酰胺；5-三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸異丁基酰胺；5_三氟甲基_3，4-次甲ニ氧基苯甲酸哌啶基酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種取代桂皮酰胺衍生物、制備方法及其應用，本發(fā)明的取代桂皮酰胺衍生物具有式(I)結構，本發(fā)明還包括以取代胡椒醛衍生物為原料經(jīng)過Wittig反應和酸胺縮合反應制備本發(fā)明取代桂皮酰胺及其衍生物的方法以及可作為治療和預防抑郁型精神疾病藥物的應用。
文檔編號A61K31/36GK102850317SQ20121012384
公開日2013年1月2日 申請日期2012年4月25日 優(yōu)先權日2011年6月27日
發(fā)明者馬曉慧, 靳元鵬, 韓民, 周水平, 周王誼, 羅學軍, 王國成, 顏璐璐, 張?zhí)m蘭, 朱永宏 申請人:天士力制藥集團股份有限公司