專利名稱：一種自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自乳化釋藥系統(tǒng)(Self■ Emulsifying Drug Delivery System, SEDDS)是由油、 助表面活性劑及非離子表面活性劑形成的透明各向同性溶液，此體系在胃腸液、水等介質(zhì)中，輕微攪拌可以自發(fā)地形成粒徑小于3 y m的乳劑，藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，可被皮膚迅速吸收，從而減少了大量藥物與皮膚長時間接觸而引起的刺激，由于SEDDS形成的乳劑粒子細(xì)小，有較大的油/水界面，可提高藥物吸收的速度和程度，提高藥物的生物利用度，而且，可降低水不穩(wěn)定藥物的水解和增加水難溶性藥物的溶解度，自乳化釋藥系統(tǒng)制備簡單，性質(zhì)穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，給藥方便，為提高水不溶性藥物的吸收利用提供一個新的有廣闊前景的劑型。自乳化釋藥系統(tǒng)早期主要用于除草劑和殺蟲劑等方面的研究，隨后人們將它作為疏水藥物的載體，對其研究也逐步增多。尤其當(dāng)1994年5月環(huán)孢素ANeoralTM在德國成功上市，將自乳化釋藥系統(tǒng)作為藥物載體的研究越來越受到重視，成為當(dāng)今藥物研究的一個熱點(diǎn)，自乳化釋藥系統(tǒng)目前報道比較多，但能成熟的應(yīng)用于臨床的較少見；現(xiàn)已上市的產(chǎn)品有環(huán)孢素A軟膠囊。常規(guī)的SEDDS所用輔料多為液體，因此只能做成軟膠囊形式給藥，在制劑過程時膠液、藥液的溫度、載藥量低、有效成分和賦形劑的不可逆沉淀等因素都會影響軟膠囊的質(zhì)量，而且輔料中的油脂很容易氧化變質(zhì)，因此SEDDS的包裝和儲存對濕度、溫度要求比較高，制劑成本較高。近年來，隨著材料及制備工藝的發(fā)展，人們對固體自乳化藥物傳遞系統(tǒng)[solid self emulsifying drug delivery system, SSEDDS]進(jìn)行了較多的研究， 以期望可以克服液體SEDDS給制劑帶來的缺陷，SSEDDS是將自乳化組分與適宜的固體輔料混合制備成的固體制劑，包括自乳化片劑、自乳化固體小丸、自乳化微球、自乳化凍干劑和自乳化凝膠等；與傳統(tǒng)SEDDS相比，SSEDDS增加了穩(wěn)定性、延長了貯存時間、減少了胃腸道刺激性、具有使用方便等優(yōu)點(diǎn)，還可通過添加各種固體輔料或采用包衣技術(shù)方便地制備緩控釋制劑，對于難溶性藥物也是一個非常有開發(fā)前景的新型制劑。目前SSEDDS在口服和注射制劑方面研究較多，但外用自乳化半固體制劑還未見系統(tǒng)報道，在外用經(jīng)皮給藥制劑方面，存在著載藥量低、透皮吸收緩慢、藥物與皮膚接觸時間長而引起的刺激性等問題尚未解決，因此，研制外用自乳化基質(zhì)對用于制備外用自乳化載藥軟膏具有實際的意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的就是提供一種自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，可有效解決難溶藥物不穩(wěn)定，刺激性大，難溶于水，利用率低的問題。本發(fā)明解決的技術(shù)方案是，該基質(zhì)由重量計的油相12 20%、乳化劑40 60% 和助乳化劑20 40%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8 : 2 : 1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)，其重量比為2 8， 或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比為6 4，所述的助乳化劑為丙三醇 (甘油)，其中，先將油相置于80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化齊U，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化； 室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中，加水I 2mL,輕輕研磨， 能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。本發(fā)明產(chǎn)品易制備，性能穩(wěn)定，放置不分層、不析油，對皮膚無刺激性，吸收速度快，可迅速被皮膚吸收利用，見效快，療效好，是外用自乳化基質(zhì)制劑上的創(chuàng)新。


圖I為本發(fā)明低溫自乳化基質(zhì)的外觀。圖2為本發(fā)明室溫自乳化基質(zhì)的外觀。圖3為本發(fā)明高溫自乳化基質(zhì)的外觀。圖4為本發(fā)明自乳化基質(zhì)離心后現(xiàn)象。圖5為本發(fā)明未涂自乳化基質(zhì)前的家兔皮膚狀態(tài)圖。圖6為本發(fā)明涂自乳化基質(zhì)Ih的家兔皮膚狀態(tài)圖。圖7為本發(fā)明涂自乳化基質(zhì)12h的家兔皮膚狀態(tài)圖。圖8為本發(fā)明涂自乳化基質(zhì)24h的家兔皮膚狀態(tài)圖。圖9為本發(fā)明涂自乳化基質(zhì)48h的家兔皮膚狀態(tài)圖。圖10為本發(fā)明涂自乳化基質(zhì)72h的家兔皮膚狀態(tài)圖。圖11為本發(fā)明自乳化基質(zhì)乳液粒徑分布圖。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的具體實施方式
作詳細(xì)說明。實施例I本發(fā)明在實施中，可由重量計的油相12%、乳化劑48%和助乳化劑40%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8 2 1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)，其重量比為2 8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比為6 4，所述的助乳化劑為丙三醇(甘油)，其中，先將油相置于80°C 恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中，加水I 2mL,輕輕研磨， 能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。實施例2本發(fā)明在實施中，可由重量計的油相15%、乳化劑50%和助乳化劑35%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8 2 1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)，其重量比為2 8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比為6 4，所述的助乳化劑為丙三醇(甘油)，其中，先將油相置于80°C 恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中，加水I 2mL,輕輕研磨， 能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。實施例3
本發(fā)明在實施中，可由重量計的油相18%、乳化劑52%和助乳化劑30%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8 2 1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)，其重量比為2 8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比為6 4，所述的助乳化劑為丙三醇(甘油)，其中，先將油相置于80°C 恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中，加水I 2mL,輕輕研磨， 能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。實施例4本發(fā)明在實施中，可由重量計的油相20%、乳化劑60%和助乳化劑20%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8 2 1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40)，其重量比為2 8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，其重量比為6 4，所述的助乳化劑為丙三醇(甘油)，其中，先將油相置于80°C 恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中，加水I 2mL,輕輕研磨， 能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。本發(fā)明基質(zhì)作為藥物載體在制備自乳化軟膏藥物中的應(yīng)用，經(jīng)多次反復(fù)試驗，充分證明本發(fā)明產(chǎn)品穩(wěn)定性強(qiáng)，對皮膚無刺激性，吸收速度快，所載藥物可迅速被皮膚吸收利用，見效快，療效好，有關(guān)資料如下I儀器與試藥I. I儀器AL204分析天平梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司；TG165臺式高速離心機(jī)北京東方安諾生化科技有限公司；Rise-2002型激光粒度分析儀濟(jì)南潤之科技有限公司。752S紫外可見分光光計上海棱光技術(shù)有限公司。I. 2試劑與基質(zhì)材料花生油(20100818河南省星河油脂有限公司用前煉制，取花生油500，加熱至320°C，滴水成珠，備用)，十八醇(分析純20110427天津市津南區(qū)咸水沽工業(yè)園區(qū))，單硬脂酸甘油脂(分析純20110423中國醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司)，聚山梨酯80 (分析純20100826天津市江天化工有限公司)，聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40) (201004批號13405656P0上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司)，聚氧乙烯蓖麻油(EL) (201004批號79816675L0上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司)，丙三醇(分析純20100308天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司)；脫毛膏(花哌神奇無痛安全脫毛膏 G20090645廣州市壹佰雅化妝品有限公司)。雙氯芬酸鈉(批號35-110820)購自河南東泰制藥有限公司，純度99% ;維生素 E(批號10062-0007)，購自上海研生實業(yè)有限公司，純度99% ;消腫定痛膏，河南風(fēng)濕病醫(yī)院提供，批號20110320。
I. 3實驗動物白色健康成年家兔3只，體重為2 2. 5kg，雌雄兼用，由河南省康達(dá)實驗動物有限公司提供，許可證號SCXK(豫)2005-0002。飼料由河南省實驗動物中心提供，許可證號SCXK(豫)2005-0001。飼養(yǎng)及實驗室環(huán)境溫度為18 25°C，相對濕度為 50% 60%。2基質(zhì)制備方法
2. I基質(zhì)制備油相組分為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，三者比例為8 : 2 : 1， 占基質(zhì)質(zhì)量比例的12 20%;乳化劑組分為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH40) 二者比例為2 8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油(EL)，二者比例為6 4，占基質(zhì)質(zhì)量比例的40 60% ;助乳化劑為丙三醇(甘油)，占基質(zhì)質(zhì)量比例的20 40%。按處方比例準(zhǔn)確稱取基質(zhì)組分，將油相組分煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇置于 80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后依次加入乳化劑組分聚山梨酯80與RH40 (或者EL)及助乳化劑甘油，溶解，攪拌均勻后，放置，冷卻至固化，即得。2. 2使用方法室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. 0g，置手掌中或容器中，加水I 2mL，用手指輕輕研勻，即能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的的乳劑，抹在皮膚上，極易涂開，感覺柔滑細(xì)膩，可迅速被皮膚吸收利用，可根據(jù)疾病部位、面積大小及癥狀的輕重， 取適量自乳化基質(zhì)用水調(diào)配乳化即可使用。2. 3含藥自乳化軟膏制備實施例本產(chǎn)品能夠增強(qiáng)難溶性藥物的溶解性，如雙氯芬酸鈉、中藥復(fù)方消腫定痛膏及維生素E。將藥物溶于基質(zhì)中，攪拌均勻，加水乳化后主要適合于外用。雙氯芬酸鈉、中藥復(fù)方消腫定痛自乳化軟膏涂抹于皮膚上，具有抗風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛等功效；維生素E自乳化軟膏可顯著改善肌膚皴裂、粗糙等癥狀；本發(fā)明僅舉出3種含藥自乳化軟膏制備實例，實驗證明，它還可以作為藥物載體與其他脂難溶性藥物配合制成含藥自乳化軟膏，可改進(jìn)原藥物的使用效果和提高療效，與藥物相結(jié)合制成的含藥自乳化軟膏相關(guān)專利另行申請，不再一一列舉和詳述。3基質(zhì)穩(wěn)定性試驗基質(zhì)劑易受溫度變化的影響，需做耐熱，耐寒加速實驗，以觀察基質(zhì)的穩(wěn)定性。 具體實驗方法(I)將自乳化基質(zhì)分別于55°C恒溫放置6小時、-15°C恒溫放置24小時、 室溫放置一周后，觀察有無析油現(xiàn)象；(2)采用離心法，將基質(zhì)加水乳化后的乳液離心 IOmin (3000r/min),觀察是否有析油分層現(xiàn)象。3. I低溫試驗將裝好的5g自乳化基質(zhì)置恒溫_15°C冰箱中，放置24h后取出觀察， 結(jié)果低溫試驗后的基質(zhì)無析油，無分層現(xiàn)象(見圖I)。3. 2室溫試驗將裝好的5g自乳化基質(zhì)于室溫25°C環(huán)境下放置一周后觀察，結(jié)果室溫放置一周后基質(zhì)無析油，無分層現(xiàn)象(見圖2)。3. 3高溫試驗將裝好的5g自乳化基質(zhì)于55°C恒溫水浴鍋上放置6h后取出觀察， 結(jié)果基質(zhì)無析油，無分層現(xiàn)象(見圖3)。3. 4離心實驗取0. Ig自乳化基質(zhì)(空白基質(zhì))，加水IOmL乳化，乳液離心 IOmin (3000r/min)，(見圖4)，結(jié)果自乳化基質(zhì)的乳液離心后無分層，無析油現(xiàn)象，上層有少許泡沫，振搖兩下后此現(xiàn)象消失，穩(wěn)定性良好。4酸堿度測定(I)取空白基質(zhì)0. Ig加水ImL攪拌溶解后空白基質(zhì)呈透明溶液。加5滴甲基橙后空白基質(zhì)上層出現(xiàn)白色絮狀物，振搖均勻后消失，且溶液不變色仍透明。符合酸堿度要求。(2)根據(jù)乳劑基質(zhì)pH的要求0/W型乳劑基質(zhì)pH不大于8. 3，用精密試紙測定空白基質(zhì)加水乳化后的乳液PH值約為6 7，符合要求。5皮膚刺激性實驗
通過動物實驗，觀察家兔給藥部位皮膚是否出現(xiàn)紅斑和水腫等情況，根據(jù)相關(guān)評分標(biāo)準(zhǔn)評價刺激強(qiáng)度。5. I實驗方法采用家兔單次給藥皮膚刺激性實驗。實驗前將兔背兩側(cè)用脫毛膏脫毛而不損傷皮膚，脫毛面積為2. 5X2. 5cm2，共6塊，每側(cè)各3塊。受損皮膚區(qū)做法給藥前用消毒針頭在脫毛后的皮膚上劃出形擦痕，直徑2cm，以刺激表皮，不傷真皮，有輕度滲血為度。脫毛及皮膚受損之后6h給藥。涂抹基質(zhì)乳液的量為I. 5g(用前加水5mL乳化后給藥)。涂抹后分別記錄1、12、24、48及72h給藥部位出現(xiàn)紅斑和水腫情況，按評分標(biāo)準(zhǔn)評價刺激強(qiáng)度。5. 2皮膚刺激強(qiáng)度的判定對涂抹部位有無紅斑和水腫等情況進(jìn)行評分(如表I)， 根據(jù)下列公式計算平均積分值，并進(jìn)行刺激強(qiáng)度評價(如表2)，公式每只動物平均積分= 紅斑和水腫積分/觀察次數(shù)，家兔皮膚實驗區(qū)域的分布(如表3)。表I皮膚刺激性評分標(biāo)準(zhǔn)
權(quán)利要求
1.一種自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，其特征在于，該基質(zhì)由重量計的油相12 20%、乳化劑 40 60%和助乳化劑20 40%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8:2:1,所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油,其重量比為2:8,或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比為6:4，所述的助乳化劑為丙三醇，其中，先將油相置于80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中，加水I 2mL,輕輕研磨,能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，其特征在于，該基質(zhì)由重量計的油相 12%、乳化劑48%和助乳化劑40%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8:2:1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油，其重量比為2:8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比為6:4，所述的助乳化劑為丙三醇，其中，先將油相置于80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后， 靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中,加水I 2mL,輕輕研磨，能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，其特征在于，該基質(zhì)由重量計的油相 15%、乳化劑50%和助乳化劑35%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8:2:1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油，其重量比為2:8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比為6:4，所述的助乳化劑為丙三醇，其中，先將油相置于80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后， 靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中,加水I 2mL,輕輕研磨，能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，其特征在于，該基質(zhì)由重量計的油相 18%、乳化劑52%和助乳化劑30%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8:2:1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油，其重量比為2:8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比為6:4，所述的助乳化劑為丙三醇，其中，先將油相置于80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后， 靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中,加水I 2mL,輕輕研磨，能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，其特征在于，該基質(zhì)由重量計的油相 20%、乳化劑60%和助乳化劑20%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8:2:1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油，其重量比為2:8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比為6:4，所述的助乳化劑為丙三醇，其中，先將油相置于80°C恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后， 靜置，冷卻至固化；室溫下，取自乳化基質(zhì)I. 5 2. Og,置手掌中或容器中,加水I 2mL,輕輕研磨，能快速形成均勻細(xì)膩、粒徑達(dá)微米級別的乳劑。
6.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2 4任何一項所述的自乳化基質(zhì)作為藥物載體在制備自乳化軟膏外用藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及自乳化基質(zhì)及其應(yīng)用，可有效解決難溶藥物不穩(wěn)定，刺激性大，難溶于水，利用率低的問題，其解決的技術(shù)方案是，該基質(zhì)由重量計的油相12～20%、乳化劑40～60%和助乳化劑20～40%制成，所述的油相為煉油、單硬脂酸甘油酯和十八醇，其重量比為8:2:1，所述的乳化劑為聚山梨酯80和聚氧乙烯氫化蓖麻油，其重量比為2:8，或者為聚山梨酯80和聚氧乙烯蓖麻油，其重量比為6:4，所述的助乳化劑為丙三醇，其中，先將油相置于80℃恒溫水浴中加熱熔融，然后再依次加入乳化劑和助乳化劑，溶解攪拌均勻后，靜置，冷卻至固化，本發(fā)明產(chǎn)品易制備，性能穩(wěn)定，放置不分層、不析油，可迅速被皮膚吸收利用，是外用自乳化基質(zhì)制劑上的創(chuàng)新。
文檔編號A61K9/06GK102614116SQ20121012634
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月26日
發(fā)明者劉雅敏, 婁玉鈴, 張大川, 張欣, 魏玉 申請人:河南中醫(yī)學(xué)院, 河南風(fēng)濕病醫(yī)院