專利名稱：血糖值降低劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血糖值降低劑等。
背景技術(shù)：
已知卵磷脂(含有大量磷脂酰膽堿的磷脂)具有抗膽固醇、免疫活化、改善肝功能等各種功能。專利文獻I中記載了含有作為磷脂之一的磷脂酰肌醇的抗肥胖劑、脂肪肝改善劑、胰島素抵抗改善劑等。另外，專利文獻2中記載了通過在皮膚上涂布或者經(jīng)口攝取包含磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇或它們的混合物的甘油磷脂而使皮膚中的透明質(zhì)酸量增加的技術(shù)方案。另一方面，日本國內(nèi)的糖尿病患者數(shù)已超過700萬人，并且其數(shù)量正在逐年增加。 糖尿病是因血糖值的調(diào)節(jié)能力(糖耐量)減弱、血糖值異常上升而引起的全身性代謝障礙。糖尿病的特征在于，不僅會引起高滲性昏迷、酮癥酸中毒等重度代謝異常，而且會因微血管病性的并發(fā)癥而使預后惡化，從而導致生活品質(zhì)(QOL)極端降低。對于糖尿病的預防或治療而言，重要的是將血糖值控制在適當?shù)姆秶鷥?nèi)，一直以來使用胰島素制劑、磺酰脲類化合物、雙胍類化合物等各種化合物。但是，胰島素制劑存在難以經(jīng)口給用的問題，磺酰脲類化合物存在常常引起重度低血糖的問題，雙胍類化合物存在引起重度乳酸酸中毒的問題。因此，期待能夠日常使用且副作用少的血糖值降低劑?，F(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻專利文獻I :W02008/093826專利文獻2 :W02009/11020
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題本發(fā)明的主要課題在于提供血糖值降低劑等。用于解決問題的方法本發(fā)明人為了解決上述問題而反復進行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過攝取含有磷脂酰絲氨酸(以下有時簡稱為“PS”)、磷脂酰肌醇(以下有時簡稱為“PI”)或它們的混合物的組合物等，可降低血中糖化白蛋白值。并且發(fā)現(xiàn)，通過攝取上述組合物等，可降低與血中糖化白蛋白值具有高相關(guān)性的血糖值。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而完成，其提供以下的血糖值降低劑、血中糖化蛋白值降低齊U、糖尿病的預防或治療劑、食品組合物等。[I] 一種血糖值降低劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。[2]如上述[I]所述的血糖值降低劑，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。
[3]如上述[2]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的重量比率以干燥重量計為磷脂酰絲氨酸磷脂酰肌醇=0.5 20 I。[4]如上述[I]所述的血糖值降低劑，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇。[5]如上述[I] [3]中任一項所述的血糖值降低劑，其為經(jīng)口給用劑。[6]如上述[5]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 01 40重量％。[7]如上述[4]所述的血糖值降低劑，其為經(jīng)口給用劑。 [8]如上述[7]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 02 40重量％。[9]如上述[I] [3]中任一項所述的血糖值降低劑，其為皮膚外用劑。[10]如上述[9]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 01 7. 5重量％。[11]如上述[4]所述的血糖值降低劑，其為皮膚外用劑。[12]如上述[11]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 002 4重量％。[13]如上述[I] [3]中任一項所述的血糖值降低劑，其為注射劑。[14]如上述[13]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 001 5重量％。[15]如上述[4]所述的血糖值降低劑，其為注射劑。[16]如上述[15]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 002 2. 5重量％。[17]如上述[I] [3]中任一項所述的血糖值降低劑，其為栓劑。[18]如上述[17]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 02 5重量％。[19]如上述[4]所述的血糖值降低劑，其為栓劑。[20]如上述[19]所述的血糖值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 05 5重量％。[21] 一種血中糖化蛋白值降低劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。[22]如上述[21]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其降低血中的糖化白蛋白值或血紅蛋白Alc值。[23]如上述[21]或[22]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[24]如上述[23]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的重量比率以干燥重量計為磷脂酰絲氨酸磷脂酰肌醇=0.5 20 I。[25]如上述[21]或[22]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇。[26]如上述[21] [24]中任一項所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為經(jīng)口給用劑。[27]如上述[26]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 01 40重量％。[28]如上述[25]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為經(jīng)口給用劑。[29]如上述[28]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 02 40重量％。[30]如上述[21] [24]中任一項所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為皮膚外用劑。[31]如上述[30]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 01 7. 5重量％。
[32]如上述[25]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為皮膚外用劑。[33]如上述[32]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 002 4重量％。[34]如上述[21] [24]中任一項所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為注射劑。[35]如上述[34]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 001 5重量％。[36]如上述[25]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為注射劑。[37]如上述[36]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 002 2. 5重量％。[38]如上述[21] [24]中任一項所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為栓劑。[39]如上述[38]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 02 5重量％。[40]如上述[25]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其為栓劑。[41]如上述[40]所述的血中糖化蛋白值降低劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 05 5重量％。[42] 一種糖尿病的預防或治療劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。[43]如上述[42]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[44]如上述[43]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的重量比率以干燥重量計為磷脂酰絲氨酸磷脂酰肌醇=0.5 20 I。[45]如上述[42]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇。[46]如上述[42] [44]中任一項所述的糖尿病的預防或治療劑，其為經(jīng)口給用劑。[47]如上述[46]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 01 40重量％。[48]如上述[45]所述的糖尿病的預防或治療劑，其為經(jīng)口給用劑。[49]如上述[48]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 02 40重量％。[50]如上述[42] [44]中任一項所述的糖尿病的預防或治療劑，其為皮膚外用劑。[51]如上述[50]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 01 7. 5重量％。[52]如上述[45]所述的糖尿病的預防或治療劑，其為皮膚外用劑。[53]如上述[52]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 002 4重量％。[54]如上述[42] [44]中任一項所述的糖尿病的預防或治療劑，其為注射劑。[55]如上述[54]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 001 5重量％。[56]如上述[45]所述的糖尿病的預防或治療劑，其為注射劑。[57]如上述[56]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 002 2. 5重量％。[58]如上述[42] [44]中任一項所述的糖尿病的預防或治療劑，其為栓劑。[59]如上述[58]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 02 5重量％。[60]如上述[45]所述的糖尿病的預防或治療劑，其為栓劑。[61]如上述[60]所述的糖尿病的預防或治療劑，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于制劑整體為0. 05 5重量％。[62] 一種食品組合物，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。[63]如上述[62]所述的食品組合物，其降低血糖值和/或血中糖化蛋白值。[64]如上述[62]或[63]所述的食品組合物，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇。[65]如上述[64]所述的食品組合物，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的重量比率以干燥重量計為磷脂酰絲氨酸磷脂酰肌醇=0.5 20 I。[66]如上述[64]或[65]所述的食品組合物，其中，磷脂酰絲氨酸與磷脂酰肌醇的合計含量以干燥重量計相對于組合物整體為0. 02 30重量％。[67]如上述[62]或[63]所述的食品組合物，其中，甘油磷脂為磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇。[68]如上述[67]所述的食品組合物，其中，磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇的含量以干燥重量計相對于組合物整體為0. 01 40重量％。[69]選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在制造血糖值降低劑、血中糖化蛋白值降低劑、糖尿病的預防或治療劑或者食品組合物中的應用。
、
[70]如上述[69]所述的應用，其中，所述血糖值降低劑為[I] [20]中任一項所述的血糖值降低劑。[71]如上述[69]所述的應用，其中，所述血中糖化蛋白值降低劑為[21] [41]中任一項所述的血中糖化蛋白值降低劑。
[72]如上述[69]所述的應用，其中，所述糖尿病的預防或治療劑為[42] [61]中任一項所述的糖尿病的預防或治療劑。[73]如上述[69]所述的應用，其中，所述食品組合物為[62] [68]中任一項所述的食品組合物。發(fā)明效果本發(fā)明的血糖值降低劑，通過含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂作為有效成分而具有降低血中的糖化白蛋白值等血中糖化蛋白值的作用，因此，也能夠一并降低與血中的糖化白蛋白值等血中糖化蛋白值具有高相關(guān)性的血糖值。這樣，上述甘油磷脂能夠降低血糖值，由此能夠預防或治療糖尿病等高血糖癥所伴隨的各種疾病。


圖I是表示通過經(jīng)口給用磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇來改善血中的糖化白蛋白值的圖。圖2是表示由經(jīng)口給用磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇而帶來的血中糖化白蛋白值的變化量的圖。
具體實施例方式(I)血糖倌降低劑本發(fā)明的血糖值降低劑含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂作為有效成分。血糖值是指血中的葡萄糖濃度。如果血糖值高的狀態(tài)持續(xù)，則會引起糖尿病等高血糖癥。另外，已知血糖值與血中糖化白蛋白值或血紅蛋白Alc值顯示出高相關(guān)性。因此，由于本發(fā)明顯示出降低血中糖化白蛋白值的作用，因而具有降低血糖值的作用，進而能夠預防或治療糖尿病等高血糖癥所伴隨的各種疾病。(I)甘油磷脂的制造在選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂為PS與PI的混合物的情況下，優(yōu)選PS與PI的重量比率PS PI以干燥重量計約為0. 5 20 1，更優(yōu)選約為I 10 : I，進一步優(yōu)選約為I 4 : I。在將PI與PS并用的情況下，可發(fā)揮特別優(yōu)良的降低血糖值的作用。PI與PS的混合物可以通過將利用后述的方法得到的PI與PS混合而得到，另外，也可以使用可通過后述的堿基交換反應而獲得的PI與PS的混合物。PS可以利用公知的方法從天然物中提取，也可以利用公知的方法進行合成。另外，PS可以使用市售品，也可以將市售品利用公知的方法進行純化后使用。作為PS的市售品，可以使用例如SIGMA公司、BIOMOL公司、日油株式會社等的產(chǎn)品。PI可以利用公知的方法從天然物中提取，也可以利用公知的方法進行合成。另外，PI可以使用市售品，也可以將市售品利用公知的方法進行純化后使用。作為市售品，可以使用例如BIOMOL公司的產(chǎn)品等。另外，PI可以從來源于大豆、菜籽、向日葵、棕櫚等植物的卵磷脂中分離。另外，也可以從SLP-WHITE (磷脂酰膽堿(以下有時也簡稱為“PC”)25.6%、磷脂酰乙醇胺(以下有時也簡稱為“PE”)24. I %、磷脂酸(以下有時也簡稱為“PA”)8%、PI 12%、其他約30%)、SLP-PI粉末(組成比PC 18%, PE 22%, PA 8%, PI 17%、其他約35% )(均為辻制油公司制造)等市售卵磷脂中分離。PI的分離例如可以通過各種色譜法等來進行。另外，由于上述植物來源的卵磷脂和上述市售卵磷脂含有PC和PE，因此，通過使絲氨酸和磷脂酶D (以下有時也簡稱為“PLD”)與這些卵磷脂作用而進行堿基交換，能夠得到含有PS的甘油磷脂混合物?？梢岳酶鞣N色譜法從含有PS的甘油磷脂混合物中分離PS0需要說明的是，PI和PS也可以分別在含有其他甘油 磷脂等雜質(zhì)的狀態(tài)下使用。另外，由于上述植物來源的卵磷脂和上述市售卵磷脂分別含有PI、PC和PE，因此，通過使絲氨酸和PLD與這些卵磷脂作用而進行后述的卵磷脂的堿基交換反應，能夠得到含有PS和PI的甘油磷脂混合物。關(guān)于上述含有PS和PI的甘油磷脂混合物，可以將PS與PI的混合物進行分離后使用，也可以在含有其他甘油磷脂等雜質(zhì)的狀態(tài)下使用。作為起始原料的卵磷脂，優(yōu)選PI的重量相對于PC與PE的合計重量的比率(PI/(PC+PE))以干燥重量計為約20重量％ 約45重量％ ,優(yōu)選為約25重量％ 約40重量％。上述植物來源的卵磷脂和上述市售卵磷脂通常在上述范圍內(nèi)含有PC、PE和PI，在PC和PE的含量少的情況下，可以通過添加高純度磷脂(例如辻制油公司制造的“SLPC55”等)來將卵磷脂中的PC、PE和PI的比率調(diào)節(jié)到上述范圍內(nèi)。通過對PI的重量相對于PC與PE的合計重量的比率(PI/(PC+PE))處于上述范圍內(nèi)的卵磷脂進行后述的堿基交換反應，能夠得到PS與PI的重量比率(以干燥重量計)PS PI約為0. 5 20 I的甘油磷脂混合物。由于選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂是大豆等天然物中所含的成分，因此，也不用擔心攝取時會給健康帶來不利影響。并且，可以通過對環(huán)境不造成負荷的方法來制造。卵磷脂的堿基交換反應卵磷脂的堿基交換反應沒有特別限定，可以利用公知的方法(例如參考日本特開2007-014270號公報等)等來進行。以下示出堿基交換反應的一例，但并不限定于此。首先，將卵磷脂在由有機溶劑相和水相構(gòu)成的二相體系中進行攪拌，形成甘油磷月旨、有機溶劑和水的乳液。攪拌時使用的有機溶劑沒有特別限定，可列舉例如脂肪烴、環(huán)狀脂肪烴、鹵代烴、酯類、醚類、酮類等。攪拌時使用的水相沒有特別限定，優(yōu)選緩沖液。緩沖液的酸、堿和鹽的合計濃度沒有特別限定，優(yōu)選為約0. IM 約2M。上述二相體系中，優(yōu)選水相相對于100重量份的有機溶劑相為20重量份以下。二相體系中的攪拌優(yōu)選在約10°C 約40°C的溫度下進行約3分鐘 約2小時。然后，向上述乳液中添加絲氨酸和PLD。堿基交換反應體系中的甘油磷脂的濃度沒有特別限定，優(yōu)選為約5重量％ 約40重量％。另外，本反應體系中的絲氨酸的濃度沒有特別限定，優(yōu)選為約20重量％ 約40重量％。PLD沒有特別限定，可以使用例如長瀨化成株式會社制造的磷脂酶D、Sigma公司制造的來源于色褐鏈霉菌(Streptomyces chromofuscus)的磷脂酶D、來源于鏈霉菌(Streptomyces sp.)的磷脂酶D等。本反應體系中的PLD的濃度沒有特別限定,例如可以設定為相對于Ig甘油磷脂為約5U 約200U。需要說明的是，本說明書中，IU是以95%的大豆磷脂酰膽堿為底物，使底物濃度為0. 16%的0. 2M乙酸緩沖液(pH4. 0，含有IOmM的CaCl2U. 3%的Triton X-100)在37°C下進行反應時，在I分鐘內(nèi)游離出I U mo I的膽堿所
需的酶量。上述堿基交換反應的反應時的pH沒有特別限定，例如可以在約3. 5 約10的pH下進行。上述堿基交換反應的反應溫度沒有特別限定，例如可以在約10°c 約40°C的溫度下進行。上述堿基交換反應的反應時間沒有特別限定，例如可以進行約I小時 約72小時。堿基交換反應的結(jié)束方法沒有特別限定，例如，可以通過在80°C下將PLD加熱失活10分鐘而使反應結(jié)束。產(chǎn)物的濃縮方法沒有特別限定，例如，可以通過如下方法進行利用離心分離法等從上述堿基交換反應結(jié)束后的溶液得到有機溶劑相，然后減壓除去有機溶劑。也可以在進行上述堿基交換反應后，分離出含有PS和PI的甘油磷脂混合物。分離方法沒有特別限定，例如，可以通過下述方法來進行在進行上述濃縮后，利用丙酮或乙醇進行結(jié)晶，經(jīng)固液分離而得到固體物質(zhì)，再進行干燥。通過上述堿基交換反應，甘油磷脂中的PC、PE等與絲氨酸發(fā)生反應而生成PS。PI難以在上述堿基交換反應中與絲氨酸反應，因此原料甘油磷脂中所含的PI幾乎原樣地包含在喊基交換反應后的憐脂混合物中。(2)用涂本發(fā)明的血糖值降低劑包括例如藥品、醫(yī)藥部外品(醫(yī)薬部外品)、化妝品、食品添加物、食品組合物等各種形式。在本發(fā)明的血糖值降低劑為藥品的情況下，可以制成經(jīng)口給用劑、皮膚外用劑、注射劑、栓劑等劑型。在本發(fā)明的血糖值降低劑為醫(yī)藥部外品的情況下，可以制成皮膚外用劑、飲劑等。在本發(fā)明的血糖值降低劑為化妝品的情況下，可以制成化妝水、化妝用乳液、美容液、面膜劑等。經(jīng)口給用劑本發(fā)明的血糖值降低劑可以制成各種經(jīng)口給用劑。作為固體制劑，可列舉例如散齊IJ、顆粒劑、片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、咀嚼劑等，作為液體制劑，可列舉乳劑、液劑、糖漿劑等。其中，從容易服用且味道好的觀點考慮，優(yōu)選顆粒劑、片劑、錠劑、膠囊劑，更優(yōu)選片劑或顆粒劑。固體制劑通過在作為有效成分的選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂中配合藥學上可允許的載體和添加劑而制備。可配合例如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇等賦形劑；阿拉伯膠、明膠、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等粘合劑；羧甲基纖維素、淀粉等崩解劑；檸檬酸酐、月桂酸鈉、甘油等穩(wěn)定劑等。而且，可以利用明膠、白糖、阿拉伯膠、巴西棕櫚蠟等進行包衣或者膠囊化。另外，液體制劑可以通過例如將上述有效成分溶解或分散在水、乙醇、甘油、單糖漿等的單一溶劑中或它們混合而成的溶液中而制備。這些制劑中可以添加有甜味料、防腐劑、粘滑劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、香味劑、著色劑等添加劑。選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在經(jīng)口給用、劑中的含量如下。即，在有效成分為PS或PI的情況下，優(yōu)選PS或PI的含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 02重量％ 約40重量％，更優(yōu)選為約0. 05重量％ 約30重量％，進一步優(yōu)選為約0. I重量％ 約20重量％。另外，在有效成分為PS和PI的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 01重量％ 約40重量％，更優(yōu)選為約0. 02重量％ 約30重量％，進一步優(yōu)選為約0. 05重量％ 約20重量％。如果含量在上述范圍內(nèi)，則可以通過適量使用而獲得充分的降低血糖值的作用。作為本發(fā)明的血糖值降低劑的劑型，可列舉皮膚外用劑。皮膚外用劑可以通過如下方法制備在選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂的基礎(chǔ)上，配合通常用于醫(yī)藥外用劑和化妝品的成分，例如純化水、醇類(低級醇、多元醇等)、油脂類、蠟類、烴類等基劑以及根據(jù)需要使用的表面活性劑、增稠劑、紫外線吸收劑、紫外線散射劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑、香料等添加劑。選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在皮膚外用劑中的含量如下。即，在有效成分為PS或PI的情況下，優(yōu)選PS或PI的含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 002重量％ 約4重量％，更優(yōu)選為約0. 01重量％ 約2. 5重量％， 進一步優(yōu)選為約0.02重量％ 約I重量％。另外，在有效成分為PS和PI的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 01重量％ 約7. 5重量％，更優(yōu)選為約0. 05重量％ 約5重量％,進一步優(yōu)選為約0. I重量％ 約2重量％。如果含量在上述范圍內(nèi)，則可以通過適量使用而獲得充分的降低血糖值的作用。注射劑注射劑可以通過將選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂溶解或分散在注射用蒸餾水或生理鹽水等中而得到。另外，注射劑可以含有水溶性無機酸或其鹽、水溶性有機酸或其鹽、中性氨基酸、酸性氨基酸或其鹽、堿性氨基酸的鹽等作為PH調(diào)節(jié)劑等。另外，注射劑可以含有例如緩沖劑、穩(wěn)定劑、止痛劑(無痛化剤)、防腐劑等作為任選成分。選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在注射劑中的含量如下。即，在有效成分為PS或PI的情況下，優(yōu)選PS或PI的含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 002重量％ 約2. 5重量％，更優(yōu)選為約0. 02重量％ 約I重量％，進一步優(yōu)選為約0. 08重量％ 約0. 5重量％。另外，在有效成分為含有PS與PI的甘油磷脂混合物的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 001重量％ 約5重量％ ,更優(yōu)選為約0. 01重量％ 約I重量％ ,進一步優(yōu)選為約0. 05重量％ 約0.5重量％。如果含量在上述范圍內(nèi)，則可以通過適量使用而獲得充分的降低血糖值的作用。栓劑可以通過將選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂配合到如下成分中來制備例如卡波姆和聚卡波菲等丙烯酸類高分子；例如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等纖維素類高分子；例如海藻酸鈉和殼聚糖等天然高分子；例如脂肪酸蠟等基劑。栓劑可以含有如下成分作為任選成分例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸酯類{、等防腐劑；例如鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉等PH調(diào)節(jié)劑；例如蛋氨酸等穩(wěn)定劑。
選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在栓劑中的含量如下。即，在有效成分為PS或PI的情況下，優(yōu)選PS或PI的含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 05重量％ 約5重量％，更優(yōu)選為約0. I重量％ 約3重量％，進一步優(yōu)選為約0.5重量％ 約2重量％。另外，在有效成分為PS和PI的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計含量以干燥重量計相對于制劑整體為約0. 02重量％ 約5重量％，更優(yōu)選為約0. 05重量％ 約3重量％,進一步優(yōu)選為約0. I重量％ 約2重量％。如果含量在上述范圍內(nèi)，則可以通過適量使用而獲得充分的降低血糖值的作用。食品組合物和食品添加物食品組合物中含有以干燥重量計相對于組合物整體為0. 01 40重量％的選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂的含量優(yōu)選為約0. 02重量％ 約30重量％，更優(yōu)選為約0. 05重量％ 約20重量％。在甘油磷脂為PS和PI的情況下，優(yōu)選為約0. 01重量％ 約30重量％,更優(yōu)選為約0. 02重量％ 約20重量％。如果含量在上述范圍內(nèi)，貝丨J 可在能夠不造成負擔而攝取的量的食品中獲得充分的降低血糖值的作用。本發(fā)明的食品組合物適合作為健康食品(補充劑)使用。另外，本發(fā)明的食品組合物適合作為保健功能食品(特定保健用食品、營養(yǎng)功能食品)。另外，本發(fā)明的食品組合物也可以作為食品添加劑使用。本發(fā)明的食品組合物可以配合食品中通常使用的賦形劑或添加劑而制備成片劑、錠劑、丸劑、顆粒劑、散劑、粉劑、膠囊劑、可濕性粉劑、乳劑、液劑、浸膏劑或酏劑等劑型。其中，從容易服用且味道好的觀點考慮，優(yōu)選片劑、錠劑、顆粒劑，更優(yōu)選顆粒劑。作為食品中通常使用的賦形劑，可列舉糖漿、阿拉伯膠、蔗糖、乳糖、粉末還原麥芽糖、纖維糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉類、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、聚乙二醇等潤滑劑；馬鈴薯淀粉等崩解劑；月桂基硫酸鈉等濕潤劑等。作為食品中通常使用的添加劑，可列舉例如香料、緩沖劑、增稠劑、著色劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、助懸劑、防腐劑等。本發(fā)明的食品組合物可以包括飲料(運動飲料、飲劑、乳飲料、乳酸菌飲料、豆乳、豆乳飲料、調(diào)制豆乳、礦質(zhì)水、果汁飲料、碳酸飲料、蔬菜飲料、茶飲料、無醇啤酒等)、含醇飲料(啤酒、發(fā)泡酒、雞尾酒、碳酸酒(千工一、^ )、燒酒、日本酒、威士忌、白蘭地、紅酒等)、面類(蕎麥面、烏冬面、拉面、意大利面等)、糕點類(餅干等烤制糕點、果凍、口香糖、橡皮糖、軟糖、巧克力、西式糕點、日式糕點、小吃糕點等)、調(diào)味汁類、乳制品、水產(chǎn)加工品、湯類等。其中，本發(fā)明的食品組合物優(yōu)選用于飲料。(3)使用方法本發(fā)明的血糖值降低劑的使用量根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，優(yōu)選PS或PI的給用量以干燥重量計為每天約0. 02g 約0. 5g。在本發(fā)明的血糖值降低劑為經(jīng)口給用劑的情況下，使用量根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，優(yōu)選PS或PI的給用量以干燥重量計為每天約0. 02g 約0. 5g。在以PS和PI為有效成分的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計給用量以干燥重量計為每天約0. Olg 約0. 5g。在本發(fā)明的血糖值降低劑為注射劑的情況下，使用量根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，優(yōu)選PS或PI的給用量以干燥重量計為每天約0. Olmg 約lOOmg。在以PS和PI為有效成分的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計給用量以干燥重量計為每天約0. 005mg 約IOOmg0在本發(fā)明的血糖值降低劑為栓劑的情況下，使用量根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，優(yōu)選PS或PI的給用量以干燥重量計為每天0. Olmg 約lOOmg。在以PS和PI為有效成分的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計給用量以干燥重量計為每天約0. 005mg 約lOOmg。在本發(fā)明的血糖值降低劑為皮膚外用劑的情況下，制劑的使用量根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，只要是通常的使用量即每天約0. ImL 約ImL即可。在本發(fā)明的血糖值降低劑為食品組合物的情況下，該食品組合物的攝取量根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，優(yōu)選PS或PI的攝取量以干燥重量計為每天約0. 02g 約0.5g。在以PS和PI為有效成分的情況下，優(yōu)選PS與PI的合計攝取量以干燥重量計為每天約0. Ig 約I. 5g。
使用對象沒有特別限定，可列舉需要降低糖化白蛋白值的人、需要降低血糖值的人、需要抑制血糖值上升的人、例如肥胖、高血糖癥、高脂血癥、遺傳等的糖尿病潛在人群、糖尿病患者等。本發(fā)明還包括一種降低生物體內(nèi)血糖值的方法，其中，對哺乳動物特別是人給用有效量的選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。本發(fā)明的血糖值降低劑的給用期間根據(jù)給用對象的年齡、癥狀而不同，例如可以為I周 12個月，優(yōu)選為2周 6個月。(II)血■中糖化蛋白值降低劑本發(fā)明包括一種血中糖化蛋白值降低劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂能夠降低血中糖化白蛋白值等血中糖化蛋白值。S卩，上述血中糖化蛋白值降低劑能夠防止血中蛋白質(zhì)的糖化，因此，能夠降低血中糖化白蛋白值、血中血紅蛋白Alc值、血中果糖胺值等。作為糖化蛋白，可列舉例如糖化白蛋白、血紅蛋白Alc(以下有時也簡稱為HbAlc)、果糖胺等。由于血中糖化蛋白值與過往的血糖值的平均值具有相關(guān)性，因此也被用作糖尿病診斷的指標。糖化白蛋白是指血液中的白蛋白被葡萄糖等還原糖糖化而得到的蛋白。血中糖化白蛋白值與采血時之前I個月內(nèi)的血糖值的平均值相關(guān)。血紅蛋白Alc是指紅細胞的蛋白即血紅蛋白(Hb)被葡萄糖等還原糖糖化而得到的蛋白。血中血紅蛋白Alc值與采血時之前I 2個月內(nèi)的血糖值的平均值相關(guān)。本發(fā)明的血糖值降低劑包括例如化妝品、藥品、醫(yī)藥部外品、食品組合物等。其他構(gòu)成與對血糖值降低劑的說明相同。(III)糖尿病的預防或治療劑本發(fā)明包括一種糖尿病的預防或治療劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂具有降低血中糖化白蛋白值等血中糖化蛋白值的作用，因此，也能夠一并降低與血中糖化白蛋白值等血中糖化蛋白值具有高相關(guān)性的血糖值。這樣，上述甘油磷脂能夠降低血糖值，因而可以用作糖尿病的預防或治療劑。糖尿病是指血液中或血漿中的葡萄糖呈持續(xù)性升高的狀態(tài)的疾病。糖尿病大致可以分為因胰腺P細胞被破壞(認為自身免疫異常是主要原因)而引起的I型糖尿病以及由對胰島素的抵抗性增大和胰島素分泌降低合并引起的II型糖尿病。作為糖尿病的癥狀，可列舉例如高血糖癥、糖耐量異常等。另外，糖尿病長期持續(xù)時，會引起如下癥狀例如肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥、脂代謝異常、高血壓癥、脂肪肝、代謝綜合征、水腫、心功能衰竭、心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化癥、高尿酸血癥、痛風等糖尿病相關(guān)疾??；例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)障礙、白內(nèi) 障、足部壞疽、感染癥、酮癥等糖尿病并發(fā)癥
坐寸o需要說明的是，本發(fā)明中，“預防”包括避免發(fā)病、抑制發(fā)病率、抑制癥狀的進展等。另外，“治療”包括治愈、緩解或改善癥狀等。本發(fā)明的血中糖化白蛋白值降低劑包括例如化妝品、藥品、醫(yī)藥部外品、食品組合物等。其他構(gòu)成與對血糖值降低劑的說明相同。實施例以下，列舉實施例對本發(fā)明更具體地進行說明，但本發(fā)明不限定于這些實施例。制造例I (含有PI和PS的磷脂混合物的制造)將14g大豆卵磷脂(UltralecP (ADM公司)；含有PC = 24重量％、PE = 17重量％、PI = 14重量％ )與140mL庚烷-丙酮混合液(庚烷丙酮=4 I)混合，使其溶解后，添加IOOmL IM乙酸緩沖液(pH4. 5)并攪拌，得到卵磷脂溶液。另行制備在134mL IM乙酸緩沖液(pH4. 5)中含有40g絲氨酸和500U PLD (長瀨化成株式會社制造)的含酶的絲氨酸溶液。向上述卵磷脂溶液中添加含酶的絲氨酸溶液，在30°C下攪拌5小時。然后，向該混合液中添加150mL上述庚烷-丙酮混合液和40g氯化鈉，攪拌I小時，將其靜置而使水相與有機溶劑相分離，然后，回收有機相，得到含有PI和PS的有機溶劑溶液。該有機溶劑溶液含有16g固體成分。利用下述條件的HPLC對固體成分的組成進行調(diào)查，結(jié)果如下。PS為31重量％，PI為20重量％，PC為2重量％，PE為9重量％，PA為13重量％，其他磷脂為2重量％?！碒PLC 條件〉使用色譜柱GLScience 公司制造的 Unisil Q NH2 (4. 6mml. D. X 250mm)流動相乙腈/甲醇/IOmM磷酸二氫銨=1856/874/270流速1.3mL/ 分鐘檢測UV205nm制造例2將制造例I中得到的含有PI和PS的磷脂粉碎而制成粉體，將該粉體與表I所示的各成分均勻混合，利用常規(guī)方法進行壓片，制造每片為300mg的片劑，將其作為受試食品。另外，同樣地制造不含含有PI和PS的磷脂的片劑作為對照食品。表I
權(quán)利要求
1.一種血糖值降低劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。
2.—種血中糖化蛋白值降低劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。
3.一種糖尿病的預防或治療劑，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。
4.一種食品組合物，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。
5.選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在制造血糖值降低劑、血中糖化蛋白值降低劑、糖尿病的預防或治療劑或者食品組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供血糖值降低劑、血中糖化蛋白值降低劑、糖尿病的預防或治療劑或者食品組合物，其含有選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂。本發(fā)明提供選自由磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇組成的組中的至少一種甘油磷脂在制造血糖值降低劑、血中糖化蛋白值降低劑、糖尿病的預防或治療劑或者食品組合物中的應用。
文檔編號A61K31/685GK102755340SQ20121012852
公開日2012年10月31日 申請日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月28日
發(fā)明者渥美祐太, 石山大輔 申請人:長瀨化成株式會社