專利名稱：硝呋酚酰肼β-環(huán)糊精或其衍生物的包合物及制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及獸藥技術(shù)領(lǐng)域，同時(shí)涉及飼料添加劑領(lǐng)域，還涉及一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精包合物的制劑，具體為一種硝呋酚酰肼3 -環(huán)糊精或其衍生物的包合物及制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
硝呋酹酰肼(Nifuroxazide),又名硝呋齊特,人醫(yī)學(xué)科為硝基呋喃類抗腫瘤藥，臨床常用于治療結(jié)腸炎及腹瀉等。硝呋酚酰肼抗菌譜廣，抗菌活性高，抑菌濃度低，與磺胺類藥、喹諾酮類藥及其它抗生素?zé)o交叉耐藥性，其抗菌力幾乎不受其它有機(jī)物的影響，效果穩(wěn)定。由于該產(chǎn)品能有效防治畜禽大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、里氏桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形 桿菌、壞死桿菌及葡萄球菌等引起的腸道或泌尿道系統(tǒng)疾病，能有效預(yù)防下痢、促進(jìn)動(dòng)物采食，被歐共體法定為唯一的動(dòng)物專用新型高效飼料添加劑。我國近年也被獸藥和飼料添加劑生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)應(yīng)用，在獸醫(yī)臨床主要用于防治雞的球蟲病，白細(xì)胞原蟲引起的白冠病以及盲腸肝炎等病癥，在水產(chǎn)動(dòng)物中用于細(xì)菌、弧菌及真菌引起的腸道及全身性疾病，在水中的藥敏效果遠(yuǎn)高于其它抗菌藥。在飼料添加劑行業(yè)，主要用于豬、雞及水產(chǎn)動(dòng)物飼料中的添力口，能有效預(yù)防下痢、促進(jìn)動(dòng)物采食。硝呋酚酰肼，其化學(xué)名為4-羥基-2 (5-硝基呋喃甲叉)-苯酰肼，為黃色或鮮黃色粉末，通常難溶于水或微溶于水，由于該產(chǎn)品水溶性低，導(dǎo)致生物利用度低，影響藥效的充分發(fā)揮，直接影響畜禽用藥后的吸收，常出現(xiàn)應(yīng)用效果差異性大，同時(shí)限制了非腸道給藥的途徑。目前國內(nèi)多以含量> 98. 5%的原料藥和含量20%的粉劑供應(yīng)市場，針對本品的獸藥和飼料添加劑還沒有很好、很方便應(yīng)用的產(chǎn)品供應(yīng)市場，影響著該產(chǎn)品的廣泛應(yīng)用。再之；目前供應(yīng)的市售產(chǎn)品普遍存在水溶性低、溶出度低和應(yīng)用過程中常有沉淀產(chǎn)生、顏色變深等問題。本發(fā)明采用3 -環(huán)糊精或其衍生物對硝呋酚酰肼進(jìn)行包合，可以提高其溶解性和生物利用度。再配合各劑型加入相應(yīng)的輔料制成制劑，從而大大提高了含有硝呋酚酰肼的制劑在水中的溶解度，使產(chǎn)品中有效成分的藥理活性和理化性質(zhì)穩(wěn)定可靠。經(jīng)檢索，未發(fā)現(xiàn)有涉及硝呋酚酰肼用3-環(huán)糊精或其衍生物的包合物的專利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)硝呋酚酰肼制劑存在的溶解度差、溶出率、貯存性能差等問題提供了一種硝呋酚酰肼3-環(huán)糊精或其衍生物的包合物及其制劑的制備方法。該方法利用環(huán)糊精包合作用，將硝呋酚酰肼包合，使其易溶于水，同時(shí)提高其穩(wěn)定性，同時(shí)拓展制劑劑型，擴(kuò)大給藥途經(jīng)，提升應(yīng)用效果?！?環(huán)糊精或其衍生物具有筒狀分子結(jié)構(gòu)，易溶于水，包合量大，毒性低的特點(diǎn)，并可用于片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑，在包合過程中，3 -環(huán)糊精或其衍生物可將藥物包合在筒狀分子中，經(jīng)試驗(yàn)3 -環(huán)糊精或其衍生物可將硝呋酚酰肼包合形成包合物，其包合物溶解度有較大提高，由微溶于水達(dá)到易溶于水。本發(fā)明中采用的P -環(huán)糊精或其衍生物包括P -環(huán)糊精(P -⑶)、羥丙基P -環(huán)糊精(HP- P -CYD)、SBE- ^ -環(huán)糊精，上述 P -CD、HP- ^ -CYD 及 SBE- ^ -環(huán)糊精中 P -CD 包合率相對較低，HP- ^ -CYD及SBE- ^ -環(huán)糊精包合率較高，且沒有溶血反應(yīng)，尤適宜小容量注射液和大容量注射液制劑的應(yīng)用，目前使用羥丙基-P -環(huán)糊精最為廣泛。本發(fā)明的目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，一種硝呋酚酰肼P -環(huán)糊精或其衍生物的包合物是由下述原料按重量比組成
硝呋酚酰肼聚維酮K30 ^ -環(huán)糊精或其衍生物=1 : (0. 125 0. 25) : (5 25)。所述的0 -環(huán)糊精還可以由其他環(huán)糊精替代，所用的比例一致。一種硝呋酚酰肼P -環(huán)糊精或其衍生物的包合物是由以下方法制備的，將P -環(huán)糊精或其衍生物加水并加熱至40°C 45°C，使其全部溶解，制成3 -環(huán)糊精或其衍生物溶液，質(zhì)量濃度為2 4% ;另將硝呋酚酰肼用5 10倍的有機(jī)溶劑溶解，再加入聚維酮K30攪拌使溶解，有機(jī)溶劑一般采用乙醇或甲醇；采用電動(dòng)攪拌裝置在轉(zhuǎn)速為300 350轉(zhuǎn)/分的攪拌狀態(tài)下將含有聚維酮K30的硝呋酚酰肼溶液滴加到含3 -環(huán)糊精或其衍生物的水溶液中，待全部滴加完后，停止加熱，繼續(xù)攪拌4-6小時(shí)，停止攪拌；將反應(yīng)液置2V 4°C環(huán)境靜置24小時(shí)，抽濾，自濾器上加蒸餾水抽濾洗滌2次，35°C 40°C干燥，得疏松粉末狀硝呋酚酰肼包合物。本發(fā)明中的包合物可采用其它方法制備，如采用超聲波代替攪拌方法，也可采用研磨方法，即將含有聚維酮K30的硝呋酚酰肼乙醇或甲醇溶液加入研勻的含水環(huán)糊精中，研磨均勻，烘干得包合物。本發(fā)明中的包合物中硝呋酚酰肼和聚維酮K30與￠-環(huán)糊精重量比為I :(0. 125 0. 25) (5 25)，其中以I :(0. 125 0. 25) (6 12)比例，溶解度最大，
I(0. 125 0. 25) 8比例時(shí)，含藥量，包合率最高；與羥丙基-￠-環(huán)糊精重量比為I :(0. 125 0. 25) : (5 25)，其中以為I (0. 125 0. 25) : (4 8)比例，溶解度最大，I (0. 125 0. 25) 5比例時(shí)，含藥量，包合率最高；與SBE-P-環(huán)糊精重量比為I :(0. 125 0. 25) : (5 25)，其中以為I (0. 125 0. 25) : (3 6)比例，溶解度最大，I (0. 125
0.25) 4比例時(shí)，含藥量，包合率最高。本發(fā)明方法制得硝呋酚酰肼3 -環(huán)糊精或其衍生物的包合物制劑，該制劑可與不同的藥用輔料配制，采用相應(yīng)的工藝制備成多種劑型，如固體制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等)，液體制劑(包括口服溶液、小容量注射劑、大容量注射劑等)。本發(fā)明利用顯微鏡法，根據(jù)晶格排列發(fā)生變化，利用顯微鏡下含藥的包合物與不含藥的包合物形狀不同，通過分析包合物晶格變化及相態(tài)變化作出包合率的判斷。本發(fā)明采用包合介質(zhì)中加入水溶性高分子聚合物聚維酮K30，能有效地增加藥物與⑶的包合作用，提高包合率和包合質(zhì)量，增加⑶對硝呋酚酰肼的增溶效率。本發(fā)明產(chǎn)品是將硝呋酚酰肼與聚維酮K30溶于有機(jī)溶劑乙醇或甲醇用P -環(huán)糊精及其衍生物進(jìn)行包合制成包合物，能夠使產(chǎn)品穩(wěn)定得到提高，改善和提高了其在水中的溶解度，這對改善硝呋酚酰肼的生物利用度有著很大的作用，能夠?qū)崿F(xiàn)開發(fā)不同劑型產(chǎn)品，擴(kuò)大給藥途徑，提升臨床用藥效果的目的，本發(fā)明的硝呋酚酰肼3 -環(huán)糊精或其衍生物的包 合物產(chǎn)品還可以作為飼料添加劑應(yīng)用，與現(xiàn)有市場產(chǎn)品相比，具有很大應(yīng)用優(yōu)勢，對養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展提供一種新的制劑產(chǎn)品有著廣闊的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但它不是對本發(fā)明的限制。實(shí)施例I
取硝呋酚酰肼100g，溶于500ml乙醇中，加入聚維酮K30 25g使溶解并攪拌均勻；另取^ -環(huán)糊精800g溶于39200ml蒸餾水中，加熱至40°C 45°C，使其全部溶解，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分，將硝呋酚酰肼與聚維酮K30醇溶液緩慢滴加入3 -CD水溶液中，待全部滴加完后，停止加熱，繼續(xù)攪拌4 6小時(shí)，停止攪拌，將反應(yīng)液置于2°C 4°C環(huán)境靜置24小時(shí)，抽濾，自濾器上加蒸餾水抽濾洗滌2次，35°C 40°C干燥，得疏松粉末狀硝呋酚酰肼￠-環(huán) 糊精包合物。實(shí)施例2
取硝呋酚酰肼100g，溶于IOOOml甲醇中，加入聚維酮K30 12. 5g使溶解并攪拌均勻；另取羥丙基-P -環(huán)糊精(HP-CD) 500g,溶于12000ml蒸餾水中，加熱至40°C 45°C，使其全部溶解，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分，將硝呋酚酰肼與聚維酮K30醇溶液緩慢滴加入羥丙基-0 -環(huán)糊精水溶液中，待全部滴加完后,停止加熱,繼續(xù)攪拌4 6小時(shí)，停止攪拌，將反應(yīng)液置于2°C 4°C環(huán)境靜置24小時(shí)，抽濾，自濾器上加蒸餾水抽濾洗滌2次，真空減壓干燥，得疏松粉末狀硝呋酚酰肼羥丙基-3 -環(huán)糊精包合物。實(shí)施例3
將實(shí)施例I中的攪拌過程改為超聲震蕩，超聲20min，其它操作同實(shí)施例1，得到疏松粉末狀硝呋酚酰肼3-環(huán)糊精包合物。實(shí)施例4
將實(shí)施例2中的攪拌過程改為超聲震蕩，超聲25min，其它操作同實(shí)施例2，得到疏松粉末狀硝呋酚酰肼羥丙基-3 -環(huán)糊精包合物。實(shí)施例5
取硝呋酚酰肼100g，溶于1000ml乙醇中，加入聚維酮K30 12. 5g使溶解并攪拌均勻，取SBE- ^ -環(huán)糊精400g，溶于9600ml蒸餾水中，加熱至40°C 45°C，使其全部溶解，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速為350轉(zhuǎn)/分，將硝呋酚酰肼與聚維酮K30醇溶液緩慢滴加入SBE- ^ -環(huán)糊精水溶液中，待全部滴加完后，停止加熱，繼續(xù)攪拌4 8小時(shí)，停止攪拌，將反應(yīng)液置于2°C 4°C環(huán)境靜置24小時(shí)，抽濾，自濾器上加蒸餾水抽濾洗滌2次，經(jīng)35°C 40°C干燥，得疏松粉末狀硝呋酚酰肼SBE- ^ -環(huán)糊精包合物。實(shí)施例6
制備硝呋酚酰肼3-環(huán)糊精包合物片劑
取實(shí)施例I制備的硝呋酚酰肼￠-環(huán)糊精包合物900克，微晶纖維素500g，乳糖350g，羥丙基纖維素180g，硬脂酸鎂70g，取上述處方量的硝呋酚酰肼3 -環(huán)糊精包合物與微晶纖維素混合，用無水乙醇適量潤濕，在潤濕狀態(tài)并充分混勻。將上述濕潤的物料于50°C鼓風(fēng)干燥箱中充分干燥，過80目篩備用。按處方量稱取剩余其它各輔料預(yù)先干燥過80目篩備用。按處方量稱取剩余各輔料與預(yù)處理的原料混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻后壓片，制成4000片，得片劑。實(shí)施例7制備硝呋酚酰肼羥丙基-3 -環(huán)糊精包合物顆粒劑
稱取實(shí)施例2制備的硝呋酚酰肼羥丙基-P -環(huán)糊精包合物600g，糊精2100g，羥丙基纖維素150g，環(huán)已基氨基磺酸鈉150g。將硝呋酚酰肼羥丙基-￠-環(huán)糊精包合物、糊精、羥丙基纖維素、環(huán)已基氨基磺酸鈉按處方重量稱重；將糊精、羥丙基纖維素和環(huán)已基氨基磺酸鈉用粉碎機(jī)粉碎后過120目篩，硝呋酚酰肼羥丙基-￠-環(huán)糊精包合物直接過120目篩，用槽型攪拌機(jī)攪拌混合40分鐘，然后用純化水制成軟材，用制粒機(jī)制成16目的顆粒，將顆粒用35°C 40°C恒溫干燥，14目篩整粒，分裝制成2000袋，得顆粒劑。實(shí)施例8
制備硝呋酚酰肼羥丙基-3 -環(huán)糊精包合物小容量注射液
稱取實(shí)施例2制備的硝呋酚酰肼羥丙基-P -環(huán)糊精包合物60g，苯甲醇10g，鹽酸利多卡因10g，丙二醇280ml，聚乙二醇200 150ml,乙醇60ml，鹽酸適量，注射用水添加到IOOOml0將處方量的丙二醇、乙醇、聚乙二醇200加到約400ml注射用水中，混合均勻，再加入上述處方量的硝呋酚酰肼羥丙基-環(huán)糊精包合物攪拌至溶解，然后加入苯甲醇、鹽酸利多卡因，攪拌至溶解均勻，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5. 0 6. 0，加余下的注射用水至足量。將所得的溶液用0. 22 微孔濾膜過濾后，濾液灌封于IOml安瓿中，制成100支，經(jīng)110°C高壓滅菌30分鐘，即得。實(shí)施例9
制備硝呋酚酰肼SBE- 3 -環(huán)糊精包合物大容量注射液
稱取實(shí)施例5制備的硝呋酚酰肼SBE-P-環(huán)糊精50g，氯化鈉5g，亞硫酸氫鈉lg，半胱氨酸鹽酸鹽0. 25g，丙二醇500ml，乙醇50ml，鹽酸適量，注射用水添加到1000ml。將處方量的丙二醇、乙醇加到約300ml注射用水中，混合均勻，再加入上述處方量 的硝呋酚酰肼SBE-P-環(huán)糊精包合物、氯化鈉、亞硫酸氫鈉、半胱氨酸鹽酸鹽，攪拌使溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5. 0 6. 0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，用配制體積0. 1%量的針用活性炭在80°C溫度下攪拌吸附約30分鐘，過濾脫炭后，用0. 22 微孔濾膜過濾，濾液灌裝入IOOml輸液瓶中，在115°C流通蒸汽下滅菌30分鐘，即得。
權(quán)利要求
1.一種硝呋酚酰肼β-環(huán)糊精或其衍生物的包合物，其特征是由下述原料按重量比組成硝呋酚酰肼聚維酮Κ30 : β -環(huán)糊精或其衍生物=1 : (O. 125 O. 25) : (5 25);所述的β -環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β -環(huán)糊精或SBE- β -環(huán)糊精。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物的制備方法，其特征是由以下方法制備的將環(huán)糊精或其衍生物加水并加熱至40°C 45°C，使其全部溶解，制成β -環(huán)糊精或其衍生物溶液，質(zhì)量濃度為2 4% ;另將硝呋酚酰肼用5 10倍的有機(jī)溶劑乙醇或甲醇溶解，再加入聚維酮Κ30攪拌使溶解；在轉(zhuǎn)速為300 350轉(zhuǎn)/分的攪拌狀態(tài)下將含有聚維酮Κ30的硝呋酚酰肼溶液滴加到含β -環(huán)糊精或其衍生物的水溶液中，待全部滴加完后，停止加熱，繼續(xù)攪拌4-6小時(shí)，停止攪拌；將反應(yīng)液置2V 4°C環(huán)境靜置24小時(shí)，抽濾，自濾器上加蒸餾水抽濾洗滌2次，35°C 40°C干燥，得疏松粉末狀硝呋酚酰肼包合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種硝呋酚酰肼β-環(huán)糊精或其衍生物的包合物的制備方法，其特征還包括采用超聲波代替攪拌方法，或者采用研磨方法，即將含有聚維酮Κ30的硝呋酚酰肼溶液加入研勻的含水環(huán)糊精中，研磨均勻，烘干得包合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述的硝呋酚酰肼和聚維酮Κ30與β -環(huán)糊精重量比為I : (O. 125 O. 25) : (6 12)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述的硝呋酚酰肼和聚維酮Κ30與β -環(huán)糊精重量比為I (0. 125 ~ O. 25) :8。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述的硝呋酚酰肼和聚維酮Κ30與羥丙基-β-環(huán)糊精重量比為I :(0. 125 0.25) : (4 8)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述的硝呋酚酰肼和聚維酮Κ30與羥丙基-β -環(huán)糊精重量比為I : (O. 125 O. 25) :5。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述的硝呋酚酰肼和聚維酮Κ30與SBE-β -環(huán)糊精重量比為I : (O. 125 O. 25) : (3 6)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼環(huán)糊精或其衍生物的包合物，所述的硝呋酚酰肼和聚維酮Κ30與SBE- β -環(huán)糊精重量比為I (O. 125 O. 25) :4。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種硝呋酚酰肼β-環(huán)糊精或其衍生物的包合物，其特征在于其劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液、小容量注射劑、大容量注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種硝呋酚酰肼β-環(huán)糊精或其衍生物的包合物及制劑的制備方法，本發(fā)明產(chǎn)品是由下述原料按重量比組成硝呋酚酰肼∶聚維酮K30∶β-環(huán)糊精或其衍生物=1∶(0.125～0.25)∶(5～25)，目的解決目前市售產(chǎn)品普遍存在水溶性低、溶出度低和應(yīng)用過程中常有沉淀產(chǎn)生、顏色變深等問題，本發(fā)明采用β-環(huán)糊精或其衍生物對硝呋酚酰肼進(jìn)行包合，使其易溶于水，同時(shí)提高其穩(wěn)定性，拓展制劑劑型，擴(kuò)大給藥途徑，提升應(yīng)用效果。
文檔編號A61K47/32GK102671210SQ201210141459
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月9日
發(fā)明者張奎昌, 張婷婷, 張路 申請人:張奎昌