專利名稱：一種甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于材料和醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ー種甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法。
背景技術(shù)：
層狀雙金屬氫氧化物(layered double hydroxide,簡稱LDHs),也稱為類水滑石(hydrotalcite like compound,簡寫為 HTlc),化學(xué)通式可表示為
η ·πιΗ20，其中 M2+表示ニ價金屬離子，M3+表示三價金屬離子，X表示M2V (Μ2++Μ3+)摩爾比，A表示層間陰離子，m為結(jié)晶水?dāng)?shù)目。此類材料的結(jié)構(gòu)由帶正電荷的類水鎂石層[M2+(OH)2]和層間的可交換陰離子和水分子構(gòu)成。LDHs具有獨特的層板結(jié)構(gòu)，能夠有效地保護插入其中 的分子或離子，改變LDHs層板上的金屬陽離子和層間陰離子的種類，可以得到不同結(jié)構(gòu)和功能的LDHs材料。由于LDHs具有層間陰離子的可交換性和層間空間的可調(diào)性，因此，可以將某些無機、有機陰離子和配合物陰離子以及其他ー些生物藥物分子等插入層間。當(dāng)LDHs進入體內(nèi)后通過細(xì)胞內(nèi)吞等途徑進入細(xì)胞，由于細(xì)胞內(nèi)的溶酶體環(huán)境呈弱酸性(pH=4-5)，LDHs的無機片層在其中會緩慢溶解，裝載于層間的藥物離子或分子便會緩慢釋放出來。與此同時，溶酶體內(nèi)的一些陰離子也可通過離子交換的原理置換出裝載于層間的藥物分子，使藥物釋放出來發(fā)揮藥效。利用層狀雙金屬氫氧化物的此種特性，可以將其作為許多生物活性分子的存儲器以及藥物分子的載體。其中，LDHs作為生物藥物輸送載體具有獨到的優(yōu)勢，如生物利用度高、不良反應(yīng)小、釋放半衰期適當(dāng)?shù)忍攸c。因此，以LDHs為藥物載體不僅可以提高藥物的安全性、有效性，還可以提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，控制藥物釋放速率，具有廣泛的應(yīng)用價值，是近年來新發(fā)展的ー個非?；钴S的領(lǐng)域。甲氨蝶呤(Methotrexatum,簡稱MTX)是ー類抗葉酸類抗腫瘤藥,對于銀屑病、急性白血病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、癌癥等均有良好的治療效果。MTX具有價格便宜、藥效顯著等諸多優(yōu)勢，但它具有不良反應(yīng)嚴(yán)重、體內(nèi)半衰期短、組織分布廣泛、器官靶向性差等缺點。追求藥物在使用過程中的治療效果最大化同時不良反應(yīng)最小化的目標(biāo)一直是醫(yī)藥領(lǐng)域ー項重要的研究課題。因此，減小MTX的不良反應(yīng)，提高其生物利用度，成為醫(yī)藥界和科學(xué)界的研究熱點。研究表明，甲氨蝶呤(MTX)嵌入LDHs層間后，因靜電相互作用而使其穩(wěn)定性大為增加；相同藥物濃度下，MTX/LDHs復(fù)合物的藥效約為藥物本身的5000倍。因此，將MTX插入到LDHs層間，提高其藥物療效，成為科學(xué)界和醫(yī)學(xué)界的研究熱點。Choy等利用LDH作為載體，采用共沉淀法成功合成了 MTX/LDHs納米復(fù)合材料，并分別遞送MTX和MTX/LDHs藥物至人類骨肉瘤細(xì)胞(Sa0S-2)中，研究發(fā)現(xiàn)MTX/LDHs的抑制腫瘤細(xì)胞生長的效率遠遠高于純MTX,且體內(nèi)釋放半衰期延長，器官靶向性增強。目前，制備MTX/LDHs的方法有高溫固相法、共沉淀法和離子交換法等方法，高溫固相法需要在100°c以上的溫度下進行，能源耗費大；共沉淀法和離子交換法是在水溶液中進行的，耗時長、浪費水資源且污染環(huán)境。這對MTX/LDHs的應(yīng)用和エ業(yè)化生產(chǎn)造成了一定的影響，不符合目前“環(huán)保、緑色”的大主題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供ー種操作簡單，緑色環(huán)保的制備甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的新方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是ー種甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，所述的層狀雙金屬氫氧化物含有ニ價金屬離子(M2+)和三價金 屬離子(M3+)，層間含有陰離子，其中 M2+ 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的ー種；M3+為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的ー種；層間陰離子為 OH' CO32' SO42' Cl' NOf 中的一種或兩種，該制備方法為機械化學(xué)法，包括以下步驟
1)分別將ニ價金屬鹽和三價金屬鹽進行預(yù)研磨，直至二者混合均勻；
2)配制濃度為8 12mol/L的堿溶液；
3)分別稱取步驟I)得到的ニ價金屬鹽和三價金屬鹽置于研磨器具中，所述的ニ價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比為M2+/M3+=2:0. 8 2:1. 5 ;加入甲氨蝶呤(MTX)，所述的三價金屬鹽與甲氨蝶呤的摩爾比為M3+/MTX=2:0. 5 2:2 ;然后滴加步驟2)得到的堿溶液，所述的堿溶液與三價金屬鹽的摩爾比為0H_/M3+=7:1 15:1 ;將上述ニ價金屬鹽、三價金屬鹽、甲氨蝶呤和堿溶液混合均勻，勻速研磨一定時間，至混合物由起始的粘稠態(tài)到開始呈現(xiàn)干燥態(tài)，用蒸餾水離心洗滌研磨均勻的混合物3 4次，得到甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物(MTX/LDH)前驅(qū)體；
4)將步驟3)制得的MTX/LDH前驅(qū)體分散于水中，配成O.2 4mol/L的前驅(qū)體溶液，然后將前驅(qū)體溶液放到反應(yīng)釜中膠溶，將所得的膠溶產(chǎn)物進行干燥，得到甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料。優(yōu)選的，所述的ニ價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比M2+/M3+=2:1。優(yōu)選的，步驟2)中配制的堿溶液濃度為10. 5mol/L。優(yōu)選的，所述的ニ價金屬鹽為Mg(N03)2_6H20，所述的三價金屬鹽為Al (NO3) 3·9Η20。優(yōu)選的，步驟2)中配制的堿溶液為NH40H、NaOH和NaCO3中的ー種或兩種。優(yōu)選的,步驟3)中,研磨時間為40 80min。優(yōu)選的，步驟4)中，膠溶溫度為80 120°C。優(yōu)選的，步驟4)中，膠溶時間為12 48h。優(yōu)選的，步驟4)中的水為去離子水。優(yōu)選的，步驟4)中所用的反應(yīng)釜內(nèi)襯為聚四氟こ烯。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明所有反應(yīng)過程都在室溫下進行，與傳統(tǒng)的高溫固相反應(yīng)相比，節(jié)省了大量的能源；與共沉淀法和離子交換法相比，反應(yīng)不需要溶剤，既節(jié)約了水資源，又減少了對環(huán)境的污染，是ー種綠色環(huán)保的制備方法。其優(yōu)點可概括如下
1、與通常意義的固相合成方法相比，機械化學(xué)法最大的特點在于反應(yīng)在室溫下進行，無需控制溫度，因而便于操作與控制；
2、與共沉淀法和離子交換法相比，機械化學(xué)法無需調(diào)節(jié)pH值，設(shè)備費用低，污染少，節(jié)省能源，易于實現(xiàn)エ業(yè)化；3、合成過程中不使用溶劑，可避免在液相合成中出現(xiàn)的團聚現(xiàn)象，是合成分散性好的MTX/LDHs納米粒子的一種簡單可行的方法；
4、合成條件溫和，粒子形貌規(guī)則，單分散性好；
5、由于制備過程中未使用任何溶劑，粒子表面比較清潔。所得到的MTX/LDHs納米復(fù)合材料經(jīng)X射線衍射分析(XRD)圖譜表明LDHs納米粒子結(jié)晶度高，晶型發(fā)育較好；TEM圖表明制得的MTX/LDHs顆粒大小均勻，呈類球形，形狀規(guī)則；根據(jù)粒度分布圖可知，其單分散 性很好，符合正態(tài)分布；緩釋曲線圖表明，MTX插入LDHs層間后，具有良好的緩釋性能，且最終釋放率較高，達85%以上。


圖I為MTX/LDH納米復(fù)合材料的XRD 圖2為MTX/LDH納米復(fù)合材料的TEM 圖3為MTX/LDH納米復(fù)合材料的粒度分布 圖4為MTX/LDH納米復(fù)合材料在pH=7. 4的磷酸鹽緩沖溶液中的緩釋曲線圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供了ー種采用機械化學(xué)法合成甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的新方法。下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明做進ー步描述
實施例I
1)室溫下，將Mg (NO3) 2·6Η20 和 Al (NO3) 3·9Η20 進行預(yù)研磨 2min ；
2)配制濃度為10.5mol/L的NaOH溶液；
3)稱取O. 7692g Mg(NO3)2·6Η20 和 O. 5627g Al (NO3)3^H2O 置于瑪瑙研缽中，其中，Mg2+/Al3+=2:1 ;加入O. 3408gMTX,然后滴加I. 15ml步驟2)中所配制的NaOH溶液，混合均勻，勻速研磨60min。用蒸餾水離心洗滌4次，得到MTX/LDH前驅(qū)體；
4)將步驟3)制得的前驅(qū)體加水并超聲，配制成2mol/L的前驅(qū)體溶液，然后放到內(nèi)襯為聚四氟こ烯的反應(yīng)釜中膠溶，膠溶溫度為80°C，膠溶時間為24h，將產(chǎn)物干燥，制得MTX/LDH納米復(fù)合材料。圖I為本實施例所制得的MTX/LDH納米復(fù)合材料的XRD圖，圖I表明與母體LDH-NO3相比，復(fù)合材料的Cltltl3特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDH層間，特征衍射峰強度較高(Cl·峰強度為lOOOOcps)，說明復(fù)合物具有很好的結(jié)晶度。圖2為本實施例所制得的MTX/LDH納米復(fù)合材料的TEM圖，圖2表明制得的MTX/LDH顆粒大小均勻，形狀規(guī)則。圖3是粒度分布圖，本實施例所制得的MTX/LDH納米復(fù)合材料的平均粒徑為67. 8 nm。圖4為本實施例所制得的MTX/LDH納米復(fù)合材料在pH=7. 4的磷酸鹽(PBS)緩釋溶液中的緩釋曲線圖，圖4表明MTX插入LDH層間后，具有良好的緩釋性能，最終釋放率較高，達 87. 4%ο實施例2
1)室溫下，將Zn (NO3) 2·6Η20 和 Al (NO3) 3·9Η20 進行預(yù)研磨 5min ；
2)配制濃度為8mol/L的NH3-H2O溶液；3)稱取O. 9520g Zn(NO3)2·6Η20 和 O. 5627g Al (NO3)3^H2O 置于研磨器具中，其中，Zn2+/Al3+=2:0. 8 ;加入O. 3636 gMTX，然后滴加2. 8ml步驟2)中所配制的ΝΗ3·Η20溶液，混合均勻，勻速研磨40min。用蒸餾水離心洗滌3次，得到MTX/LDH前驅(qū)體；
4)將步驟3)制得的前驅(qū)體加水并超聲，配制成O.5mol/L的前驅(qū)體溶液，放到反應(yīng)釜中膠溶，膠溶溫度100°C，膠溶時間為48h，將產(chǎn)物干燥，制得MTX/LDH納米復(fù)合材料。所得到的XRD圖譜表明與母體LDH-NO3相比，復(fù)合材料的(1_特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDH層間，特征衍射峰Cltltl3的峰強度為6800 cps,說明復(fù)合物具有較好的結(jié)晶度；TEM圖表明制得的MTX/LDH平均粒徑為145. 6nm，呈橢球形；緩釋曲線圖表明，最終釋放率較高，達79. 8%。 實施例3
1)室溫下，將Mg (NO3) 2·6Η20 和 Fe (NO3) 3·9Η20 進行預(yù)研磨 3min ；
2)配制濃度為12mol/L的NaOH溶液；
3)稱取O. 6410 g Mg(N03)2.6H2(^P 0.6060g Fe (NO3) 3·9Η20 置于研磨器具中，其中，Mg2+/Fe3+=2:1. 2 ;加入O. 2840 gMTX，然后滴加I. 57ml步驟2)中所配制的NaOH溶液，混合均勻，勻速研磨160min。用蒸餾水離心洗滌4次，得到MTX/LDH前驅(qū)體；
4)將步驟3)制得的前驅(qū)體加水并超聲，配制成3mol/L的前驅(qū)體溶液，放到內(nèi)襯為聚四氟こ烯的反應(yīng)釜中膠溶，膠溶溫度為120°C，膠溶時間為12 h，將產(chǎn)物干燥，制得MTX/LDH納米復(fù)合材料。所得到的XRD圖譜表明與母體LDH-NO3相比，復(fù)合材料的(1_特征衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDH層間，特征衍射峰dQQ3的峰強度為4600 cps ；TEM圖表明制得的MTX/LDH平均粒徑為201.6 nm ;緩釋曲線圖表明，MTX插入LDH層間后，具有良好的緩釋性能，最終釋放率達到86. 5%。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述掲示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或調(diào)整為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.ー種甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，所述的層狀雙金屬氫氧化物含有ニ價金屬離子(M2+)和三價金屬離子(M3+)，層間含有陰離子，其中M2+為Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的ー種；M3+ 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的ー種；層間陰離子為OH—、CO32' SO42' Cl—、NO3-中的ー種或兩種，其特征在干，該制備方法為機械化學(xué)法，包括以下步驟 O分別將ニ價金屬鹽和三價金屬鹽進行預(yù)研磨，直至二者混合均勻； 2)配制濃度為8 12mol/L的堿溶液； 3)分別稱取步驟I)得到的ニ價金屬鹽和三價金屬鹽置于研磨器具中，所述的ニ價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比為M2+/M3+=2:0. 8 2:1. 5 ;加入甲氨蝶呤(MTX)，所述的三價金屬鹽與甲氨蝶呤的摩爾比為M3+/MTX=2:0. 5 2:2 ;然后滴加步驟2)得到的堿溶液，所述的堿溶液與三價金屬鹽的摩爾比為0H_/M3+=7:1 15:1 ;將上述ニ價金屬鹽、三價金屬鹽、甲氨蝶呤和堿溶液混合均勻，勻速研磨一定時間，至混合物由起始的粘稠態(tài)到開始呈現(xiàn)干燥態(tài)，用蒸餾水離心洗滌研磨均勻的混合物3 4次，得到甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物(MTX/LDH)前驅(qū)體； 4)將步驟3)制得的MTX/LDH前驅(qū)體分散于水中，配成O.2 4mol/L的前驅(qū)體溶液，然后將前驅(qū)體溶液放到反應(yīng)釜中膠溶，將所得的膠溶產(chǎn)物進行干燥，得到甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于所述的ニ價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比M2+/M3+=2: I。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟2)中配制的堿溶液濃度為10. 5mol/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于所述的ニ價金屬鹽為Mg(NO3)2WH2O,所述的三價金屬鹽為Al (NO3) 3·9Η20。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟2)中配制的堿溶液為NH40H、Na0H和NaCO3中的ー種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟3)中,研磨時間為40 80min。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟4)中，膠溶溫度為80 120°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟4)中，膠溶時間為12 48h。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟4)中的水為去離子水。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于步驟4)中所用的反應(yīng)釜內(nèi)襯為聚四氟こ烯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲氨蝶呤/層狀雙金屬氫氧化物(MTX/LDHs)納米復(fù)合材料的制備方法，屬于材料和醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。包括如下制備步驟1)分別將二價金屬鹽和三價金屬鹽進行預(yù)研磨；2)配制濃度為8～12mol/L的堿溶液；3)分別稱取步驟1)得到的二價、三價金屬鹽置于研缽中，加入甲氨蝶呤(MTX)；然后滴加步驟2)得到的堿溶液；將上述物質(zhì)混合均勻，勻速研磨一定時間，用蒸餾水離心洗滌混合物，得到MTX/LDH前驅(qū)體；4)將MTX/LDH前驅(qū)體分散于水中，然后放到反應(yīng)釜中膠溶，將所得的膠溶產(chǎn)物進行干燥。本發(fā)明采用機械化學(xué)法，制備出粒子形貌規(guī)則，單分散性好的產(chǎn)品，是一種綠色環(huán)保的制備方法。
文檔編號A61P17/06GK102641507SQ20121014902
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月15日
發(fā)明者宋福貴, 李淑萍 申請人:山東炳坤騰泰陶瓷科技有限公司