專利名稱：葉酸修飾的酞菁硅及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種葉酸修飾的酞菁硅及其制備方法，屬于光動力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域。本發(fā)明還涉及到它們作為光敏劑在光動力治療、光動力診斷和光動力消毒中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
酞菁配合物是一類重要的功能材料，其中，酞菁配合物作為光敏劑在光動力治療(Photodynamic Therapy)中的應(yīng)用前景引人矚目。所謂的光動力治療(或稱光動力療法)，實(shí)質(zhì)上，是光敏劑(或稱光敏藥物)的光敏化反應(yīng)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。其作用過程是，先將光敏劑注入機(jī)體，過一段時(shí)間后(這段等待時(shí)間是讓藥物在靶體中相對富集)，用特定波長的光照射靶體(對體腔內(nèi)的目標(biāo)可借助光纖等介入技術(shù)導(dǎo)入光源)，富集在靶體中的光敏劑在光激發(fā)下，啟發(fā)了一系列光物理光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而破壞靶體(例如癌細(xì)胞和癌組織)。在一些發(fā)達(dá)國家，光動力治療已成為治療癌癥的第四種常規(guī)方法。與傳統(tǒng)的療法，如外科手術(shù)、化療、放射治療相比，光動力學(xué)治療最大的優(yōu)點(diǎn)是可對癌組織進(jìn)行選擇性破壞而不必施行外科手術(shù)，且副作用小，因而備受矚目。同時(shí)，近年來的研究還表明，光動力療法還可有效地治療細(xì)菌感染、口腔疾病、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng)傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于水體、血液和血液衍生物的滅菌消毒。同時(shí)，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進(jìn)行光動力診斷，也是醫(yī)用光敏劑的一個(gè)重要用途。光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩恿χ委熢谥委熌[瘤和其它疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認(rèn)為，光動力治療將成為21世紀(jì)的重要醫(yī)療方法，那么，作為光動力治療核心的光敏劑將成為一個(gè)重要而誘人的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。至今，獲準(zhǔn)在臨床上正式使用的光敏劑主要為血卟啉衍生物。在美國、加拿大、德國、日本等國，使用的是Photofrin (美國FDA于1995年正式批準(zhǔn)Photofrin用于臨床治療癌癥)，它是從母牛血液中提取的并進(jìn)行化學(xué)改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物顯示了一定的療效，但也暴露了嚴(yán)重缺點(diǎn)最大吸收波長(380-420nm)不在對人體組織透過率較佳的紅光區(qū)^50-800nm)，皮膚光毒性大，是混合物、組成不穩(wěn)定等，因而臨床應(yīng)用受到限制，所以開發(fā)新一代光動力藥物(光敏劑)是國際上的研究熱點(diǎn)。由于具有最大吸收波長位于易透過人體組織的紅光區(qū)域、光敏化能力強(qiáng)、生物相容性高、不易聚集(因具有軸向取代基)等特點(diǎn)，酞菁硅作為新型光敏劑的應(yīng)用受到高度重視。美國Case Western Reserve大學(xué)研制的軸向取代酞菁娃(Pc4)具有顯著高的光動力活性，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。但是，Pc4的合成路線復(fù)雜，制備成本高，穩(wěn)定性差，更重要的是，Pc4不是我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。另外，目前臨床試驗(yàn)的光敏劑(包括酞菁類光敏劑)還缺乏對腫瘤組織和癌細(xì)胞的專一性和靶向性。因此，迫切需要篩選新的光敏活性高、制備簡便或具有靶向性的酞菁硅光敏劑。由于光敏劑和光動力治療潛在的巨大經(jīng)濟(jì)社會價(jià)值、極大的應(yīng)用范圍以及治療病灶的細(xì)化，制備出更多具有光敏活性的軸向取代硅酞菁配合物作為候選藥物是十分必要的。特別值得一提的是，歐美、日本等國紛紛加大對新型光敏劑的投入和知識產(chǎn)權(quán)的滲透力度，在這種情況下，只有高度重視擁有自主知識產(chǎn)權(quán)藥物的開發(fā)和加快專利保護(hù)步伐，才能保證我國在光動力治療這一重要醫(yī)療領(lǐng)域的自主權(quán)和制高點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有的光敏劑所存在的缺陷，提供具有靶向性和高光敏活性的葉酸修飾的酞菁硅。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
本發(fā)明所提供的軸向含有葉酸基團(tuán)的對稱取代酞菁硅的結(jié)構(gòu)如式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種軸向含有葉酸基團(tuán)的對稱取代酞菁硅，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下所示
2.一種軸向含有葉酸基團(tuán)的不對稱取代酞菁硅，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下所示
3.—種如權(quán)利要求I或2所述的葉酸修飾酞菁硅的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括以下步驟 (1)在惰性氣體的保護(hù)下，將葉酸和二環(huán)己基碳二亞胺溶解在二甲基亞砜和三乙胺的混合溶液中，I(T40°c下反應(yīng)12 24小時(shí)，二環(huán)己基碳二亞胺和葉酸的投料摩爾比為I I. (Tl. 2，溶劑用量為每mmol反應(yīng)物葉酸需二甲基亞砜2(T25ml和三乙胺8 IOml ； (2)在步驟(I)的反應(yīng)液中，加入2-[4-(2_氨基乙基)苯氧基]酞菁硅，其投料量為每摩爾葉酸需0. ro. 2摩爾，在惰性氣體的保護(hù)下，1(T40°C繼續(xù)反應(yīng)12 48h，得到粗產(chǎn)物； 所述的2-[4-(2_氨基乙基)苯氧基]酞菁硅，其結(jié)構(gòu)式如下所示
4.一種如權(quán)利要求I或2所述的葉酸修飾酞菁硅的應(yīng)用，其特征在于用于制備光動力藥物或光敏藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉酸修飾酞菁硅的應(yīng)用，其特征在于制備光敏藥劑的方法是用水，或水和其它物質(zhì)的混和溶液，其中其它物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不高于10%，作為溶劑，溶解葉酸修飾酞菁硅，配制成含一定濃度的光敏藥劑，葉酸修飾酞菁硅的濃度不高于其飽和濃度；在制成的溶液中加入抗氧化劑、緩沖劑和等滲劑作為添加劑以保持光敏藥劑的化學(xué)穩(wěn)定性和生物相容性； 所述的其它物質(zhì)是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亞砜、乙醇、甘油、N，N —二甲基甲酰胺、聚乙二醇300 - 3000、環(huán)糊精、葡萄糖、吐溫、聚乙二醇單硬脂酸酯中的一種或幾種的混和物。
全文摘要
本發(fā)明公開了葉酸修飾的酞菁硅及其制備方法和應(yīng)用，屬于光動力藥物或光敏劑制備領(lǐng)域，包括軸向含有葉酸基團(tuán)的對稱取代酞菁硅和軸向含有葉酸基團(tuán)的不對稱取代酞菁硅，可用于制備光動力藥物或光敏藥劑，其具有選擇性和活性高等優(yōu)點(diǎn)，制備方法簡單，具備顯著的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
文檔編號A61P35/00GK102643280SQ201210155098
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者鄭藝文, 黃劍東 申請人:福州大學(xué)