本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物組合物，具體地說，涉及一種微囊化的丁苯酞藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：
丁苯酞（正丁基苯酞，Butylphthalidle，NBP），又名芹菜甲素，是從芹菜籽中提取出來的天然化合物，也可人工合成，其結(jié)構(gòu)中含有一個手性碳原子，因此它存在兩種光學(xué)異構(gòu)體，即左旋丁苯酞和右旋丁苯酞，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下，。丁苯酞為淡黃色的澄明油狀液體，有芹菜香氣，揮發(fā)性強，在甲醇中極易溶解，在乙醇、乙醚和氯仿中易溶，在水中不溶。丁苯酞可縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，臨床上主要用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中。有關(guān)丁苯酞的專利申請也是近年醫(yī)藥領(lǐng)域的一個熱點，已有20多項專利申請，目前已有或正在開發(fā)的丁苯酞制劑有軟膠囊、注射劑、緩控釋制劑等，相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)有：丁苯酞滴丸及制備方法（CN200510136358.8）、丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途（CN02123000.5）、丁苯酞軟膠囊及其制備工藝（CN200310119336.1）、丁苯酞自乳化釋藥體系及其制備方法和應(yīng)用（CN200410075068.2）、丁苯酞靜脈乳劑及其應(yīng)用（CN200510102355.2）、注射用丁苯酞濃溶液及其制備方法（CN200610081440.X）、一種丁苯酞或其衍生物的微乳透皮凝膠劑及其制備方法（CN201110111024.0）、丁苯酞片及其制備方法（200710062273.9）和丁苯酞緩釋片及其制備方法（CN200810054975.7）。其中中國專利CN02123000.5中，公開了丁苯酞環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合物及其制備方法和用途，該技術(shù)應(yīng)用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物對丁苯酞進行包合后，可制備固體劑型或液體劑型。環(huán)糊精包合工藝有效地解決了油狀揮發(fā)性藥物粉末化、提高溶解度等難題，但丁苯酞經(jīng)環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合后，難于干燥，且干燥后需經(jīng)冷藏、過濾及低溫烘干等多道工序，操作復(fù)雜，生產(chǎn)工藝較長，另據(jù)報道，環(huán)糊精及其衍生物大劑量使用存在一定的溶血風險，從安全角度考慮使用受到一定限制。將丁苯酞包裹制成微囊可有效解決上述問題。微囊是利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的微型囊，常用于增加藥物穩(wěn)定性，掩蓋藥物不良氣味及改良藥物釋放等，尤其適用于油狀揮發(fā)性藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。近來藥物微囊化技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用日漸廣泛，常采用各種藥物制成微囊，再加入其它輔料加工成各種常見劑型，如散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射液、液體混懸劑、洗劑、粉針劑、涂劑、薄膜劑、吸入劑等，迄今尚未發(fā)現(xiàn)有微囊化的丁苯酞藥物組合物產(chǎn)品及其制備方法方面的研究報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種微囊化的丁苯酞藥物組合物及其制備方法和用途，通過微囊化過程，使丁苯酞粉末化，防止揮發(fā)，提高其水溶性，所述的丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞，該藥物組合物可以加入其它輔料制備成臨床所適用的多種固體制劑和液體制劑。本發(fā)明的目的之一是提供一種微囊化的丁苯酞藥物組合物。本發(fā)明提供的微囊化的丁苯酞藥物組合物，其特征在于含有質(zhì)量百分比為1-55%的丁苯酞有效成分，并用囊材包裹成為醫(yī)藥上可接受的微型囊。以上所述丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。本發(fā)明的一種優(yōu)選方案為囊材所用高分子材料為海藻酸鈉、淀粉或二者混合物。本發(fā)明的另外一種優(yōu)選方案為囊材所用高分子材料為明膠和阿拉伯膠。本發(fā)明的又一種優(yōu)選方案為囊材所用高分子材料為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或二者混合物。以上所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物的平均粒徑為1-1000μm。優(yōu)選地，以上所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物的平均粒徑為1-100μm。本發(fā)明還提供所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物的制備方法，本發(fā)明所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物，可以采用多種方法制備。本發(fā)明所述微囊化的丁苯酞藥物組合物的其中一種制備方法（單凝聚法）為，將囊材加入到水中溶解，與丁苯酞或以適宜溶媒溶解的丁苯酞溶液混合，用攪拌器均勻分散制成乳濁液，加入凝聚劑使囊材凝聚，加入交聯(lián)劑固化，產(chǎn)品過濾收集，表面用蒸餾水清洗，干燥，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物的方法所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。上述囊材中，優(yōu)選海藻酸鈉、淀粉或二者混合物。清洗次數(shù)一般3-5次。所述方法中的凝聚劑可以是強親水性電解質(zhì)，如硫酸鈉水溶液或氯化鈣溶液，或強親水性非電解質(zhì)，如乙醇。所述方法中加入交聯(lián)劑的目的在于使高分子囊材發(fā)生交聯(lián)而促使微囊化丁苯酞藥物組合物固化，得到穩(wěn)定的產(chǎn)品。所加入的交聯(lián)劑選自甲醛、戊二醛、戊二酸酰胺或氯化鈣。所述方法中溶解丁苯酞的適宜溶媒為可以使丁苯酞良好溶解的有機溶劑，可以是乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異辛烷，也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒，優(yōu)選異丁烷。所述適宜溶劑在干燥等工藝過程中將被除去，不存在于最終產(chǎn)品中。本發(fā)明所述微囊化的丁苯酞藥物組合物的另外一種制備方法（復(fù)凝聚法）為，先將丁苯酞分散在一種囊材水溶液中，用攪拌器攪拌呈乳化態(tài)，再加入另一種帶相反電荷的囊材材料，調(diào)節(jié)pH值在適宜范圍內(nèi)，使兩種帶相反電荷的囊材相互交聯(lián)發(fā)生凝聚，將溶液用冰水冷卻，新生的微囊加入交聯(lián)劑使囊材交聯(lián)固化，過濾收集，表面用蒸餾水清洗，干燥，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物的方法所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。上述囊材中，配合使用的兩種帶相反電荷的囊材優(yōu)選明膠和阿拉伯膠，其中阿拉伯膠為后加入的囊材。上述制備方法，調(diào)節(jié)pH在4.0-4.5范圍內(nèi)。上述制備方法清洗以3-5次為宜。所述方法中加入交聯(lián)劑的目的在于使高分子囊材發(fā)生交聯(lián)而促使微囊化丁苯酞藥物組合物固化，得到穩(wěn)定的產(chǎn)品。所加入的交聯(lián)劑選自甲醛、戊二醛或戊二酸酰胺。本發(fā)明所述微囊化的丁苯酞藥物組合物的另一種制備方法（共結(jié)晶法）為，先將囊材溶液加熱，并用磁力攪拌器攪拌至一定粘度，加入丁苯酞溶液，用高速剪切機剪切直至共結(jié)晶發(fā)生，共結(jié)晶開始時停止加熱，結(jié)晶熱使水分蒸發(fā)得到干燥的微囊化的丁苯酞藥物組合物顆粒。以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物的方法所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。本發(fā)明所述微囊化的丁苯酞藥物組合物的另一種制備方法（噴霧干燥法）具體步驟為，先將丁苯酞與囊材溶液用攪拌器勻化，形成較穩(wěn)定的乳劑，再將乳劑噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，干燥固化，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物的方法所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。上述制備方法所用囊材，優(yōu)選甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或二者混合物。本發(fā)明所述微囊化的丁苯酞藥物組合物的另一種制備方法（多孔加壓法），也可以先將丁苯酞分散于熔融的囊材中，然后把熔融物傾入加壓室，通過氮氣迫使熔融物通過擠壓盤的極細孔，從細孔流出的熔融物用適宜溶媒固化，攪拌，過濾，干燥，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。以上所述制備微囊化的丁苯酞藥物組合物的方法所用的囊材選自以下高分子材料中的一種或多種：①天然高分子材料選自明膠、阿拉伯膠、西黃耆膠、玉米朊、果膠、殼聚糖、海藻酸鹽、蛋白類、淀粉及其衍生物；②半合成高分子材料選自羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素；③合成高分子材料選自聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG），ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖。所述方法中用于固化的適宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意兩種或兩種以上的混合溶媒。本發(fā)明所述微囊化的丁苯酞藥物組合物的制備方法還可以采用溶劑-非溶劑法、液中干燥法、空氣懸浮法、真空蒸發(fā)沉積法、靜電結(jié)合法、界面縮聚法、輻射交聯(lián)法、界面沉積法、乳液及溶劑抽提-蒸發(fā)法等現(xiàn)有的制備方法進行制備。以上所述干燥方法可以使用直接干燥、噴霧干燥、冷凍干燥等干燥方法。本發(fā)明還提供一種藥物制劑，所述藥物制劑采用以上所述的微囊化的丁苯酞藥物組合物，加入其它制劑輔料，制備成注射液、注射用粉末、口服液、糖漿劑、液體混懸劑、片劑、散劑、膠囊、顆粒劑、涂膜劑或吸入劑等制劑形式。以上所述的多種制備方法中，所述的丁苯酞是指消旋丁苯酞或左旋丁苯酞。本發(fā)明的利用天然、半合成或合成的高分子材料將丁苯酞包裹而制成的微型囊，使丁苯酞微囊化，其有益效果如下：第一，防止丁苯酞揮發(fā)損失或氧化降解，有利于產(chǎn)品有效期內(nèi)穩(wěn)定；第二，提高丁苯酞溶解性，改善其釋藥行為，提高所制成制劑的生物利用度；三、解決了油狀液體藥物丁苯酞不能直接制成固體劑型的問題，本發(fā)明可使丁苯酞這一活性成分以微囊的形式應(yīng)用于各種固體或液體制劑，更好的發(fā)揮藥物療效。本發(fā)明得到的微囊化的丁苯酞藥物組合物粒徑均勻，包封率高，收率高，穩(wěn)定性好，適合工業(yè)開發(fā)。本發(fā)明的另一目的在于提供所述微囊化的丁苯酞藥物組合物用于制備預(yù)防和治療腦卒中或腦癡呆的藥物的用途。附圖說明附圖1微囊化的丁苯酞藥物組合物顯微照片（×400）（實施例1樣品）。附圖2復(fù)凝聚法制備的微囊化的丁苯酞藥物組合物粒徑分布（實施例2樣品）。具體實施方式下面所述實施例的目的是為了更好的說明本發(fā)明，但不應(yīng)對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限定。實施例1單凝聚法制備微囊化的丁苯酞藥物組合物稱量海藻酸鈉2.5g和淀粉0.5g溶解于蒸餾水中，使海藻酸鈉和淀粉的濃度分別為2.5%和0.5%（w/w）。稱取3.5g消旋丁苯酞用少量異辛烷溶解后加入到海藻酸鈉-淀粉溶液中，用攪拌器于200r/min均勻分散制成乳劑，加入25%CaCl2使海藻酸鈉生成海藻酸鈣而凝聚成囊并固化，過濾，用蒸餾水清洗3-5遍，真空干燥12h，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。實施例2復(fù)凝聚法制備微囊化的丁苯酞藥物組合物稱量明膠3g，加水20ml充分溶脹，保溫溶解。將1.5g左旋丁苯酞分散在明膠溶液中，用攪拌器于200r/min攪拌30min至呈乳化態(tài)。稱量1.4g阿拉伯膠，配置濃度為3.5%的阿拉伯膠溶液，在一定轉(zhuǎn)速下，將左旋丁苯酞-明膠溶液以線狀加入阿拉伯膠中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.0-4.5，用冰水浴將溶液冷卻至5℃，新生的微囊用25%戊二酸酰胺交聯(lián)固化，將溶液體系升至室溫，過濾，用蒸餾水洗去多余的膠體和戊二酸酰胺，真空干燥12h，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。實施例3噴霧干燥法制備微囊化的丁苯酞藥物組合物將10g甲基纖維素和15g羧甲基纖維素鈉溶解于蒸餾水中，配成濃度分別為10%和15%的噴物液，將3g左旋丁苯酞分散在甲基纖維素-羧甲基纖維素鈉溶液中，用攪拌器于200r/min攪拌30min，進行噴霧干燥。進風溫度為135-145℃，出口溫度65-80℃，加料速度10ml/min，壓縮空氣流量600NL/h，即得微囊化的丁苯酞藥物組合物。實施例4微囊化的丁苯酞藥物組合物形態(tài)及粒徑分布實施例1制得的微囊化的丁苯酞藥物組合物干燥品為淡黃色粉末，流動性較好。在顯微鏡下觀察微囊為球形囊泡，微囊外觀形態(tài)圓整，分散較好，粒徑較均勻（見附圖1）。取實施例2復(fù)凝聚法制備得到的微囊化的丁苯酞藥物組合物，加入至馬爾文粒度測定儀中測定粒徑，微囊的粒徑分布為粒徑<10μm占29.76%，10-50μm占17.21%，50-100μm占26.47%，>100μm占26.56%，平均囊徑為63.55μm（見附圖2）。實施例5微囊化的丁苯酞藥物組合物包封率測定取微囊化的丁苯酞藥物組合物50mg，于研缽中研細，置于25ml量瓶中，加入1mol/L鹽酸溶液1ml，超聲30min使微囊完全破壞，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，量取續(xù)濾液1ml于10ml量瓶中，加入無水乙醇定容至刻度，量取20μl注入高效液相色譜儀中（色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水（60:40）為流動相，流速為1.0ml/min，檢測波長為280nm）。按下列公式計算藥物的包封率：包封率=微囊中藥物量/投藥量×100%，單凝聚法、復(fù)凝聚法和噴霧干燥法制備得到的微囊化的丁苯酞藥物組合物，其包封率分別為75.23%、79.88%和68.73%。表1不同制備方法微囊化的丁苯酞藥物組合物的包封率制備方法單凝聚法復(fù)凝聚法噴霧干燥法包封率75.23%79.88%68.73%實施例6制備包含微囊化的丁苯酞藥物組合物的片劑按照實施例3制備微囊化的丁苯酞藥物組合物，稱量制得的微囊化的丁苯酞藥物組合物15g、糖粉50g、羧甲基淀粉鈉20g、微晶纖維素80g，混合均勻，將微囊化的丁苯酞藥物組合物、25g聚乙二醇甘油辛酸酯混勻作為粘合劑加入，制備軟材，過篩制粒，40℃烘干后，外加2.5g硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得丁苯酞片劑，規(guī)格為每片含50mg丁苯酞。實施例7制備微囊化的丁苯酞藥物組合物的水針劑按照實施例2制備微囊化的丁苯酞藥物組合物，將0.75g亞硫酸鈉和0.75g乙二胺四乙酸二鈉溶于400ml注射水中，加入0.5g針用活性炭常溫攪拌30min，過濾，加入制得的微囊化的丁苯酞藥物組合物5.4g，用注射用水定容至500ml，充氮分裝，裝量為每支25mg丁苯酞，加蓋，封口，分裝，即得。實施例8用微囊化的丁苯酞藥物組合物制備凍干粉針按照實施例2制備微囊化的丁苯酞藥物組合物。將微囊化的丁苯酞藥物組合物2g和乳糖2g混懸于蒸餾水中，充氮分裝，裝量為每瓶25mg丁苯酞，置于凍干機中，冷凍干燥壓蓋即得凍干粉針。