專(zhuān)利名稱(chēng)：一種樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種抗高血壓藥物樟磺咪芬和亞麻籽油的新劑型，特別涉及一種樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物。
背景技術(shù)：
樟磺咪芬(trimetaphan camsilate)又稱(chēng)樟腦磺酸替奧芬，咪噻芬。白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)245°C左右。此藥為控制性降壓藥，能抑制交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使周?chē)軘U(kuò)張，降低血壓，主要用于控制性低血壓，降低血管張力。
本品與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的煙堿(NI)受體，從而阻斷交感和副交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，產(chǎn)生周?chē)軘U(kuò)張、血壓下降等作用也有直接的血管擴(kuò)張作用。其降壓作用迅速，但作用短暫。靜滴降壓作用5min內(nèi)出現(xiàn)，停藥后15min內(nèi)消失。亞麻籽中富含油類(lèi)，100克油中，飽和脂肪酸占9%，油酸占17%，二者相加為26% ;總的不飽和脂肪酸為74%,其中含α -亞麻酸為57%,亞油酸為16%。也就是說(shuō)100克的亞麻籽油中，作為飽和脂肪酸和油酸占了 26克；不飽和脂肪酸占了 74克。不飽和脂肪酸中ω_3系列(α -亞麻酸)和ω-6系列(Y -亞麻酸)之比接近(4 6)。亞麻籽中含有18種氨基酸，其中含量超過(guò)蛋白含量5%的氨基酸從多到少，依次為谷氨酸(26. 3%)、天門(mén)冬氨酸(12. 5%)、精氨酸(11. 8%)、甘氨酸(7%)、亮氨酸(6. 8%)、色氨酸(5. 8%)、丙氨酸(5. 4%)、苯丙氨酸(5. 3%)、異亮氨酸(5. 2%)?？山档透哐獕?，減少血脂含量，同時(shí)提高不飽和脂肪酸的水平，改善血液濃度，減低血液的黏性，保持血液的流動(dòng)性，預(yù)防血管阻塞及有關(guān)疾病。此外，亦能阻止血液凝結(jié)，預(yù)防中風(fēng)(心腦動(dòng)脈堵塞)、心臟病(心臟動(dòng)脈堵塞)、肺脈栓塞(肺部動(dòng)脈堵塞)及血管表面病癥(即疸瘡)。改善滯水癥，幫助腎臟排除鈉和水份。滯水癥通常出現(xiàn)在腳踝腫脹、某種情形的過(guò)重、經(jīng)前綜合癥、后期癌癥和心臟血管癥等。改善腎功能，歐米伽3調(diào)整前列腺素(Prostaglandin)，促進(jìn)肝、胰及脾臟分泌，令身體代謝運(yùn)作正常。預(yù)防心腦血管病由于血栓形成，血管發(fā)生堵塞，組織細(xì)胞得不到氧氣補(bǔ)充和營(yíng)養(yǎng)成份的供應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致死亡。在心臟冠狀動(dòng)脈和腦血管處易形成血栓，引起心肌梗塞和腦梗塞。人們已經(jīng)知道促成血栓形成的重要因素是血小板凝集的過(guò)程。α-亞麻酸可以改變血小板膜流動(dòng)性，從而改變血小板對(duì)刺激的反應(yīng)性及血小板表面受體的數(shù)目。因此，能有效防止血栓的形成。2)降血脂α -亞麻酸的代謝產(chǎn)物對(duì)血脂代謝有溫和的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)血漿低密度脂蛋白(LDL)向高密度脂蛋白(HDL)的轉(zhuǎn)化，使低密度脂蛋白(LDL)降低，高密度脂蛋白(HDL)升高，從而達(dá)到降低血脂，防止動(dòng)脈粥樣硬化的目的。3)降低臨界性高血壓血壓在145/90mmHg 160/95mmHg之間叫臨界性高血壓，是初期性高血壓。若長(zhǎng)期使用降壓藥，易引起許多不良反應(yīng)。α-亞麻酸的代謝產(chǎn)物可以擴(kuò)張血管，增強(qiáng)血管彈性，從而起到降壓作用。現(xiàn)在市場(chǎng)上已有如樟磺咪芬片劑的降壓藥物，也有亞麻籽油的使用，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收不完全，另外藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上樟磺咪芬作用緩慢，使得樟磺咪芬和亞麻籽油的藥效無(wú)法得到充分利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種能將高效降壓的水溶性藥物樟磺咪芬和脂溶性亞麻籽油結(jié)合起來(lái)，并且藥物分布均勻、穩(wěn)定性好、滲透性高、溶解度好、生物利用度高的樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于該藥的粒徑介于34. 6 72. 7nm之間，平均粒徑為49. lnm，其原料及各原料質(zhì)量百分比為
樟磺咪芬1% 15%
表面活性劑15% 35%
助表面活性劑O 20%
亞麻籽油1% 25%
其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與spanSO的混合物，這些表面活性劑對(duì)人體低毒、安全、無(wú)刺激。所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面活性劑如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調(diào)整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進(jìn)一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑 摻入到界面膜中，促進(jìn)曲率半徑很小膜的形成，擴(kuò)大納米乳的乳區(qū)面積。本發(fā)明的一種樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳通過(guò)口服給藥，極大的提高了亞麻籽油的溶解度，減少藥物在體內(nèi)的首過(guò)效應(yīng)，促進(jìn)亞麻籽油的的胃腸道吸收，并創(chuàng)新性的將水溶性藥物和脂溶性藥物有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了藥物的治療能力。亞麻籽油為脂溶性植物油，人體對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收極其困難，納米乳基質(zhì)為亞麻籽油提供良好的溶解環(huán)境，口服時(shí)可經(jīng)淋巴吸收，克服首過(guò)效應(yīng)和分子通過(guò)胃腸道時(shí)的屏障。通過(guò)加入亞麻籽油，另一方面還提高了樟磺咪芬的降壓能力，使降壓更穩(wěn)定、效果更好。本發(fā)明的樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
I.本發(fā)明的樟磺咪芬、亞麻籽油抗高血壓納米乳的藥物粒徑在34. 6 72. 7nm之間，平均粒徑為49. lnm，是將亞麻籽油中加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解有樟磺咪芬的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的納米乳含樟磺咪芬達(dá)6. 3%以上，亞麻籽油達(dá)11. 2%以上。2.本發(fā)明的樟磺咪芬、亞麻籽油抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，具有良好的流動(dòng)性，服用方便。3.本發(fā)明的樟磺咪芬、亞麻籽油抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)藥效、減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的樟磺咪芬、亞麻籽油抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定,耗能低。5.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術(shù)
等處理。
具體實(shí)施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實(shí)施例及使用藥效試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明藥物的效果。試驗(yàn)例I本發(fā)明樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物粒徑大小分析
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴呈類(lèi)球形，分散性好，無(wú)粘連。經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測(cè)其直徑分布在34. 6 72. 7nm之間，平均粒徑為49. lnm。試驗(yàn)例2本發(fā)明樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過(guò)以下離心試驗(yàn)、光穩(wěn)定性試驗(yàn)、溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)等觀察本發(fā)明樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗(yàn)
取適量制備好的本發(fā)明樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以15000r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min,離心試驗(yàn)后,本發(fā)明樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無(wú)色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10d，分別于ld、2d、4d、6d、8d、10d取樣觀察。結(jié)果表明樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗(yàn)
將適量制備好的樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物裝入透明度好的無(wú)色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結(jié)果表明，樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見(jiàn)分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶?jī)?nèi)，置于(25±2)°C、相對(duì)濕度(60±5)%條件下12個(gè)月，分別于0、3、6、9和12個(gè)月時(shí)取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，計(jì)算樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗(yàn)結(jié)果表明在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下，樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見(jiàn)分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的樟磺咪芬和亞麻籽油含量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低，其含量一時(shí)間變化曲線(xiàn)提供的線(xiàn)性回歸方程，計(jì)算出樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物的有效期為38. 15個(gè)月(以時(shí)間短者為標(biāo)準(zhǔn))。試驗(yàn)例3大鼠尾部測(cè)壓法測(cè)定樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物的藥效(與亞麻籽油和市售樟磺咪芬片對(duì)比)
SHR大鼠40只隨機(jī)分為4組，每組10只，分別設(shè)為樟磺咪芬片，亞麻籽油組，樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳組和陽(yáng)性空白組，前三組分別給予樟磺咪芬片混懸液、亞麻籽油和樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳各15mg/kg*d，溶于飲水中給藥，I次/d，連續(xù)12周。WKY大鼠10只為正常對(duì)照組，SHR大鼠10只陽(yáng)性對(duì)照組不給藥物，正常飲水。測(cè)量各組大鼠尾動(dòng)脈血壓。鼠齡為6周時(shí)(即用藥前)測(cè)壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測(cè)壓I次，以后每隔一周測(cè)I次血壓，直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果見(jiàn)表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s，n=10) _
權(quán)利要求
1.一種水包型樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，其原料及其質(zhì)量百分比為樟磺咪芬1% 15% 表面活性劑15% 35% 助表面活性劑O 20%亞麻籽油1% 25% 其量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種或與span80的混合物； 所述的助表面活性劑為無(wú)水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物，其特征在于，該藥物的粒徑介于34. 6 72. 7nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水包油型樟磺咪芬、亞麻籽油納米乳抗高血壓藥物,其原料及各原料的質(zhì)量百分比為樟磺咪芬1％～15％，表面活性劑15％～35％，助表面活性劑0～20％，亞麻籽油1％～25％，其余成分為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100％。本納米乳乳滴顆粒小、分布均勻、粘度小、流動(dòng)性好。納米乳劑型將水溶性藥物樟磺咪芬和脂溶性的亞麻籽油有機(jī)的結(jié)合起來(lái)，提高了亞麻籽油的溶解及滲透能力，增加了樟磺咪芬的穩(wěn)定性和藥效。樟磺咪芬和亞麻籽油制備成納米乳劑型后，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，明顯增加了抗高血壓的效果，延長(zhǎng)其藥物的半衰期，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號(hào)A61K36/55GK102697856SQ20121016366
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月24日
發(fā)明者向高青, 孫江宏, 歐陽(yáng)五慶 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)