專利名稱：一種復方螺內(nèi)酯納米乳藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種抗高血壓藥物螺內(nèi)酯的新劑型，特別涉及一種復方螺內(nèi)酯納米乳藥物。
背景技術：
螺內(nèi) 酉旨(spironolactone, Antisterone, Aldactine, Aldonar, Verospiron,spirolang)化學名為17 0 -輕基_3_氧_7 a -(乙酰硫基)-17 a -孕甾-4-烯_21_羧酸Y -內(nèi)酯，分子式為 C24H32O4S,分子量 416. 57，CAS 號 52-01-7?，F(xiàn)在市場上已有如螺內(nèi)酯片劑的降壓藥物，雖然口服后能從胃腸道吸收，但吸收速度慢、吸收不完全，另外片劑中藥物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上螺內(nèi)酯本身作用緩慢，使得螺內(nèi)酯的藥效無法迅速得到利用。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術中存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種分布均勻，穩(wěn)定性好，生物利用度高，療效顯著的復方螺內(nèi)酯納米乳藥物。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術方案是一種復方螺內(nèi)酯納米乳藥物，該納米藥物由下列質量百分的原料組成螺內(nèi)酯1% 15%、表面活性劑15% 35%、助表面活性劑5% 20%、油5% 20%、山楂提取物0. 5% 10%、細辛提取物0.5% 10%、余量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100%。所述的表面活性劑用非離子表面活性劑聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油(CremophorRH 40)，蓖麻油聚氧乙烯醚40(EL40)、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種。這些表面活性劑對人體低毒、安全、無刺激。所述的油是大豆油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)或乙酸乙酯等可食用油類中的任意一種。為了達到更好的效果，本發(fā)明在上述表面活性劑中加入助表面活性劑無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200 (PEG200)、聚乙二醇400 (PEG400)或聚乙二醇600(PEG600)中的任意一種。本發(fā)明中助表面活性劑在復方螺內(nèi)酯納米乳的構建中同樣是很好的藥物助溶劑，本發(fā)明在藥物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，除了助溶作用外，助表面活性劑主要是為了調整表面活性劑的親水親油平衡值(HLB)，使得油水界面張力進一步降低，增大界膜的油水性和剛性。助表面活性劑摻入到界面膜中，促進曲率半徑很小膜的形成，擴大復方螺內(nèi)酯納米乳的乳區(qū)面積。螺內(nèi)酯降壓的機制包括1.在腎臟阻滯Na+、K+交換過程，有弱的利尿作用和保鉀排鈉的作用，減少血容量從而降低血壓。2.減少心肌、血管組織的損傷和纖維化。3.通過增加血管NO生物活性，從而改善內(nèi)皮功能。
螺內(nèi)酯為低效利尿藥，與醛固酮有類似的化學結構，兩者在遠曲小管和集合管的皮質段部位起竟爭作用，是在細胞質膜的糖皮質激素受體的水平上發(fā)生直接的拮抗作用，從而干擾醛固酮對上述部位鈉重吸收的促進作用，促進Na+和Cl—的排出而產(chǎn)生利尿，因Na+，K+交換機制受抑，K+的排出減少，故為留鉀利尿藥。利尿作用緩慢、溫和而持久。主要用于治療高血壓的輔助藥物。因作用弱，一般不單用。
現(xiàn)代醫(yī)學研究表明山楂有調節(jié)血脂代謝作用，即有降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和提高高密度脂蛋白(HDL)的功效，具有增加冠狀動脈血流量、強降血壓的作用。山楂含糖類、蛋白質、脂肪、維生素C、胡蘿卜素、淀粉、蘋果酸、枸櫞酸、鈣和鐵等物質，具有降血脂、血壓、強心和抗心律不齊等作用。由于山楂富含多種有機酸，能保持山楂中的維生素C，即使在加熱的情況下，也不致被破壞，維生素C仍能保存。山楂還富含胡蘿卜素、鈣、齊墩果酸、鳥素酸、山楂素等三萜類烯酸和黃酮類等有益成分(黃酮類多聚黃烷、三聚黃烷、鞣質等多種化學成分)，能舒張血管、加強和調節(jié)心肌，增大心室和心運動振幅及冠狀動脈血流量，降低血清膽固醇和降低血壓；此外，山楂對心臟活動功能障礙、血管性神經(jīng)官能癥、顫動性心律失常等癥也有輔助治療作用；山植還含有槲皮苷，它有擴張血管、促進氣管纖毛運動、排痰平喘之功能，故山楂是防治心血管病的理想保健食品和有較好療效的食品，近來應用于高血壓、高血脂、冠心病等的防治，均有較好效果。臨床研究證實，山楂能顯著降低血清膽固醇及甘油三酯，有效防治動脈粥樣硬化；山楂還能通過增強心肌收縮力、增加心輸出量、擴張冠狀動脈血管、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量等起到強心和預防心絞痛的作用。此外，山楂中的總黃酮有擴張血管和持久降壓的作用。細辛對降血壓有很好的作用。北細辛浸膏，加水稀釋成1:2的溶液(每Iml含生藥2g，簡稱A. H)。在心肺制備犬中靜脈注射A. H. 0. I 0. 4ml/kg。結果顯示，LVSP上升、LVEDP下降、MAP 上升、CO 上升、HR 上升、SV 下降、dp/dtmax 上升、-dp/dtmax 上升、t-dp/dtmax下降、Vpm上升、Vce-cpip上升、Vmax上升；在麻醉開胸犬中，靜脈注射0. 05 0. 4ml/kgA. H除可使MAP下降和SV上升外，其它結果與心肺制備實驗基本一致；上述兩個實驗測得的Lis-sajous圖形的正向前降支均向右上方移位。從而排除了前、后負荷的影響，表明泵功能的改善似由于A. H增強心肌收縮性能所致。A. H和北細辛中含的dl-去甲烏藥堿(簡稱
H.G)以及異丙腎上腺素(簡稱I. S)三者進行比較。結果三者均能增強犬左室功能，但A. H可使SV增加，H. G和I. S卻使SV減少。其原因可能與A. H使心率增快適度、心室舒張較完全有關。本發(fā)明的復方螺內(nèi)酯納米乳，一方面極大的提高了螺內(nèi)酯的溶解度，減少了藥物在體內(nèi)的首過效應，促進藥物的胃腸道吸收。螺內(nèi)酯是BCS 二類藥物，在水中極難溶解，使藥物的轉運及吸收變得困難，納米乳基質為螺內(nèi)酯提供了良好的溶解環(huán)境。口服時可經(jīng)淋巴吸收，克服首過效應和分子通過胃腸道時的屏障；另一方面通過復配山楂水提物及細辛水提物，使得本藥物降壓更平穩(wěn)，效果更持久。本發(fā)明的復方螺內(nèi)酯納米乳與現(xiàn)有技術相比，具有以下優(yōu)點
I.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳的藥物粒徑在10. I 50. 7nm之間，平均粒徑為22. 89 nm,是將螺內(nèi)酯溶于油相，加入表面活性劑和助表面活性劑，用溶解山楂水提物及細辛水提物的蒸餾水滴定到均勻、透明的納米乳體系。形成的復方螺內(nèi)酯納米乳含螺內(nèi)酯達9. 2%。
2.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳分布均勻，體系透明、穩(wěn)定性好，有較低的表面張力，油包水型納米乳具有良好的流動性。3.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳給藥后迅速被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬，使藥物迅速起效，并維持恒定的血藥濃度及藥理效應，提高藥物的生物利用度，減少藥物的用量和使用次數(shù)。4.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳通過中西藥結合，發(fā)揮兩者優(yōu)點，一方面降壓迅速、起效快，另一剛面藥效穩(wěn)定、作用持久，符合高效安全的治療標準。5.本發(fā)明的螺內(nèi)酯抗高血壓納米乳藥效穩(wěn)定，生耗能低。 6.本發(fā)明制成納米乳后可制成口服液直接服用、也可經(jīng)膠囊包封或經(jīng)凍干粉技術
等處理。
具體實施例方式發(fā)明人給出具體制備方法實施例及使用藥效試驗來進一步說明本發(fā)明藥物的效果。試驗例I本發(fā)明復方螺內(nèi)酯納米乳藥物粒徑大小分析
本發(fā)明的最優(yōu)配比經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴呈類球形，分散性好，無粘連；經(jīng)馬爾文粒度分析儀檢測其直徑分布在10. I 50. 7nm之間，平均粒徑為22. 89 nm。試驗例2本發(fā)明復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物穩(wěn)定性分析
通過以下離心試驗、光穩(wěn)定性試驗、溫度穩(wěn)定性試驗等觀察本發(fā)明復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的穩(wěn)定性，觀察本發(fā)明是否有分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。I.高速離心試驗
取適量制備好的本發(fā)明復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物于離心管中，以10 000r/min的轉速離心15 min，離心試驗后，本發(fā)明復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物依然保持離心前的澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。2.光穩(wěn)定性試驗
將適量制備好的復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于正常光照條件下10(1，分別于1(1、2(1、4(1、6(1、8(1、10(1取樣觀察。結果表明復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物每份樣品均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。3.溫度穩(wěn)定性試驗
將適量制備好的復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物裝入透明好的無色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室溫(25°C)和40°C三中溫度條件下留樣考察各30d，每隔5d取樣觀察。結果表明，復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁或晶體析出等不穩(wěn)定現(xiàn)象。4.長期穩(wěn)定性試驗
將3批納米乳密封于棕色玻璃瓶內(nèi)，置于(25±2)°C、相對濕度(60±5)%條件下12個 月，分別于0、3、6、9和12個月時取樣，考察納米乳的性狀及含量變化，并參考文獻統(tǒng)計分析方法，計算復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的有效期。試驗結果表明在長期試驗條件下，復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的外觀一直保持澄明、均一，未見分層、色變、絮凝和破乳等現(xiàn)象；體系中的螺內(nèi)酯含量隨時間延長而逐漸降低，其含量一時間變化曲線提供的線性回歸方程，計算出復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的有效期為29. 62個月。試驗例3大鼠尾部測壓法測定復方螺內(nèi)酯納米乳抗高血壓藥物的藥效(與市售螺內(nèi)酯片對比)
SHR大鼠3只隨機分為3 組，每組10只，分別設為SHR陽性對照組、螺內(nèi)酯片組、復方螺內(nèi)酯納米乳組(以實施例I制備的產(chǎn)品為試驗品)，分別給予螺內(nèi)酯片溶液、復方螺內(nèi)酯納米乳各20 mg/kg*d,溶于飲水中，均從飲水中給藥，I次/d，連續(xù)14周。WKY6只為正常對照組，對照組不給藥物，飲水不限。測量各組大鼠尾動脈血壓。鼠齡為6周時(即用藥前)測壓I次，鼠齡7周(用藥后I周)測壓I次，以后每隔兩周測I次血壓，直到實驗結束。結果見表I。表I各組大鼠SBP的比較(X土s , n = 6)_
權利要求
1.一種復方螺內(nèi)酯納米乳藥物，其特征在于，該納米藥物由下列質量百分的原料組成螺內(nèi)酯I % 15%、表面活性劑15% 35%、助表面活性劑5% 20%、油5% 20%、山楂提取物0.5% 10%、細辛提取物0.5% 10%、余量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100% ； 所述的表面活性劑為聚氧乙烯醚-40氫化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐溫80或泊洛沙姆188中的任意一種； 所述的油是大豆油、菜籽油、油酸、油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、乙酸乙酯中的任意一種； 所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的任意一種。
2.根據(jù)權利要求I所述的復方螺內(nèi)酯納米乳藥物，其特征在于，該納米乳的粒徑在I IOOnm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方螺內(nèi)酯納米乳藥物，該納米藥物由下列質量百分的原料組成螺內(nèi)酯1％～15％、表面活性劑15％～35％、助表面活性劑5％～20％、油5％～20％、山楂提取物0.5％～10％、細辛提取物0.5％～10％、余量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100%。本發(fā)明將螺內(nèi)酯制備成納米乳劑型后，明顯增加了透過血腦屏障的能力、顯著提高了原藥的生物利用度，延長了藥物的半衰期，減少給藥次數(shù)；納米乳提高了螺內(nèi)酯的藥物溶解及滲透能力，增加螺內(nèi)酯的穩(wěn)定性；而且與山楂和細辛的水提物復配后，具有明顯的協(xié)同作用，藥物療效發(fā)揮更加充分。
文檔編號A61P9/12GK102697900SQ20121016370
公開日2012年10月3日 申請日期2012年5月24日 優(yōu)先權日2012年5月24日
發(fā)明者孫江宏, 曹統(tǒng), 歐陽五慶 申請人:西北農(nóng)林科技大學