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一種吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物及其制備與在抗癌中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):810425閱讀:189來源:國知局
專利名稱:一種吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物及其制備與在抗癌中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物及其制備與在抗癌中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
氨基烷基膦酸酯類化合物作為天然氨基酸類似物,具有廣泛的生物活性,其合成方法和生物活性的研究引起了很多研究者的關(guān)注。研究表明,它具有抗植物病毒、植物生長調(diào)節(jié)、除草、殺菌、抑制癌細(xì)胞、抑制酶活性等重要生物活性。
吡唑是一種重要的雜環(huán)化合物,廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環(huán)的安替吡啉具有鎮(zhèn)痛消炎及退熱作用被發(fā)現(xiàn)以來,該類化合物因其具有高效、低毒,以及其環(huán)上取代基的多方位變換而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血?jiǎng)┑人幚砘钚?。近年來,許多新型吡唑類醫(yī)藥相繼商品化,對(duì)吡唑類化合物的深入研究已成為當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)合成研究的熱點(diǎn)之一。把多取代吡唑環(huán)引入氨基膦酸酯結(jié)構(gòu)中,望開發(fā)出具有廣闊前景且對(duì)人類、生態(tài)更安全的新型吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物。吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物作為醫(yī)藥的前景十分值得關(guān)注。對(duì)其進(jìn)行深入研究具有一定的理論和實(shí)際價(jià)值,尤其是在合成系列新型吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的基礎(chǔ)上對(duì)它們的生物活性進(jìn)行系統(tǒng)的研究具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物及其制備與在抗癌中的應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—種吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物,其特征是它有如下通式
6
Itl結(jié)構(gòu)式中R1 為 H、、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-C1 中的任意一種,R2 為 4_CH3、4_0CH3、
4-F、4-Cl中的任意一種,R3為H、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-C1中的任意一種,R4為烴基。一種制備上述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,它由下列步驟組成步驟I :在有機(jī)溶劑中依次加入取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼,攪拌使之溶解,再加入過量的無水乙酸鈉,于5(T60°C加熱回流反應(yīng)f3h,其中取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼、無水乙酸鈉的物質(zhì)的量的比為I :廣1.25 :1. 25 1. 5,充分反應(yīng)后蒸去有機(jī)溶劑,加適量水,用有機(jī)萃取劑萃取若干次,合并有機(jī)層并用無機(jī)干燥劑干燥,再減壓蒸除溶劑得粗品,粗品經(jīng)柱層析或重結(jié)晶提純后得固體;步驟2 :將步驟I合成的固體溶于DMF,冰浴至0飛。C,滴加POCl3至上述混合液中,恢復(fù)常溫?cái)嚢鑜h,至2(Tl00°C攪拌反應(yīng)5 8h,其中,步驟I合成的固體、DMF,POCl3的物質(zhì)的量的比為1 :3 4:3、,冷卻至常溫后,倒入冰水中,用無機(jī)堿溶液調(diào)PH至疒9,真空抽濾,并水洗若干遍,經(jīng)柱層析或重結(jié)晶,再烘干后得固體;步驟3 :將步驟2合成的固體溶于乙腈,加入取代芳胺、二烴基亞磷酸酯和催化劑BF3 Et2O于3(Tl00°C加熱反應(yīng)l 8h,其中步驟2合成的固體、取代芳胺、二烴基亞磷酸酯和催化劑BF3 ^Et2O物質(zhì)的量的比為1 0. 8 I. 2 :0. 8 I. 2 :0. 05 0. 15,待充分反應(yīng)后,析出固體物,減壓抽濾,干燥固體物即得到吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物。
進(jìn)一步地,所述步驟I中使用的有機(jī)溶劑為無水乙醇。進(jìn)一步地,所述步驟I中使用的有機(jī)萃取劑為乙酸乙酯。進(jìn)一步地,所述步驟I中,取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼和無水乙酸鈉的物質(zhì)的量的比最優(yōu)為I :1. 25 :1. 5。進(jìn)一步地,所述步驟I中,以TLC跟蹤反應(yīng)直至至少一種原料很少或消失,為所述加熱回流反應(yīng)的充分反應(yīng),所述步驟3中,以TLC跟蹤反應(yīng)直至至少一種原料很少或消失,為所述加熱反應(yīng)的充分反應(yīng)。本發(fā)明的吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)有明顯的抑制作用。因此本發(fā)明的吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物可做潛在的抗腫瘤藥物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開了一種吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物及其制備與在抗癌中的應(yīng)用,其中,吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物,其特征是它有如下通式
權(quán)利要求
1.一種吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物,其特征是它有如下通式結(jié)構(gòu)式中 R1 為 H、、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-Cl 中的任意一種,R2 為 4-CH3、4-0CH3、4-F、4_Cl中的任意一種,R3為H、4-CH3、4-0CH3、4-F、4-C1中的任意一種,R4為烴基。
2.一種制備如權(quán)利要求I所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,它由下列步驟組成 步驟I :在有機(jī)溶劑中依次加入取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼,攪拌使之溶解,再加入過量的無水乙酸鈉,于5(T60°C加熱回流反應(yīng)f3h,其中取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼、無水乙酸鈉的物質(zhì)的量的比為I :廣1.25 :1. 25 1. 5,充分反應(yīng)后蒸去有機(jī)溶劑,加適量水,用有機(jī)萃取劑萃取若干次,合并有機(jī)層并用無機(jī)干燥劑干燥,再減壓蒸除溶劑得粗品,粗品經(jīng)柱層析或重結(jié)晶提純后得固體; 步驟2 :將步驟I合成的固體溶于DMF,冰浴至0飛。C,滴加POCl3至上述混合液中,恢復(fù)常溫?cái)嚢鑜h,至2(Tl00°C攪拌反應(yīng)5 8h,其中,步驟I合成的固體、DMF、POCl3的物質(zhì)的量的比為1 :3 4:3、,冷卻至常溫后,倒入冰水中,用無機(jī)堿溶液調(diào)PH至疒9,真空抽濾,并水洗若干遍,經(jīng)柱層析或重結(jié)晶,再烘干后得固體; 步驟3:將步驟2合成的固體溶于乙腈,加入取代芳胺、二烴基亞磷酸酯和催化劑BF3 Et2O于3(Tl00°C加熱反應(yīng)l 8h,其中步驟2合成的固體、取代芳胺、二烴基亞磷酸酯和催化劑BF3 ^Et2O物質(zhì)的量的比為1 0. 8 I. 2 :0. 8 I. 2 :0. 05 0. 15,待充分反應(yīng)后,析出固體物,減壓抽濾,干燥固體物即得到吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,其特征在于,所述步驟I中使用的有機(jī)溶劑為無水乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,其特征在于,所述步驟I中使用的有機(jī)萃取劑為乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,其特征在于,所述步驟I中,取代苯乙酮、取代鹽酸苯肼和無水乙酸鈉的物質(zhì)的量的比最優(yōu)為I :1. 25 :1. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,其特征在于,所述步驟I中,以TLC跟蹤反應(yīng)直至至少一種原料很少或消失,為所述加熱回流反應(yīng)的充分反應(yīng),所述步驟3中,以TLC跟蹤反應(yīng)直至至少一種原料很少或消失,為所述加熱反應(yīng)的充分反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物的方法,其特征在于,所述的吡唑甲基氨基膦酸酯類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物及其制備與在抗癌中的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于,吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)有明顯的抑制作用,因此本發(fā)明的吡唑甲基氨基膦酸酯類化合物可做潛在的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)A61K31/675GK102702259SQ201210164878
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月25日
發(fā)明者呂獻(xiàn)海, 孫健, 朱海亮 申請(qǐng)人:安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)
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