專利名稱：一種穩(wěn)定的莫西沙星注射用水制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及抗感染藥物莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑、制備方法及其在生產(chǎn)用于預(yù)防治療人或動(dòng)物細(xì)菌感染藥物中的用途。
背景技術(shù)：
莫西沙星(moxifloxacin)為拜耳公司研制的第四代氟喹諾酮類抗生素，化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-KS，S)-2，8-重氮-二環(huán)[4. 3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧 _1，4_ 二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。商品名拜復(fù)樂。臨床用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及無并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。具有廣譜抗菌活性，尤其對(duì)于革蘭氏陽性菌、衣原體、支原體的活性大大優(yōu)于左氧氟沙星。 臨床使用的鹽酸莫西沙星具有如下式所示的結(jié)構(gòu)
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(HC1莫西沙星口服吸收良好，生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，組織分布廣。在臨床治療輕、中度感染方面具有服用方便，病人依從性好的優(yōu)勢(shì)。但對(duì)于住院病人，嚴(yán)重感染及口服無法給藥的病人，仍然需要開發(fā)注射給藥劑型。拜耳公司開發(fā)了鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液供臨床使用，取得了巨大的成功。拜耳公司專利CN1246039公開了一種莫西沙星/氯化鈉制劑，含有0. 04-0. 4%(重量/體積)的莫西沙星鹽酸鹽和0. 4-0.9% (重量/體積)的氯化鈉。按照該專利公開的制劑，制備的為400mg 250ml的鹽酸莫西沙星氯化鈉輸液制劑，氯化鈉作為生理滲透壓調(diào)節(jié)劑，使該輸液劑達(dá)到生理可接受的滲透壓。但由于氯化鈉的加入，大大降低了鹽酸莫西沙星的溶解度，因此僅能制成250ml的大容量輸液劑，最大濃度僅能達(dá)到0. 4% (重量/體積)。這種注射劑導(dǎo)致了臨床上水腫性病人，急性腎功能衰竭少尿期、慢性腎功能衰竭尿量減少而對(duì)利尿藥反應(yīng)不佳者，高血壓病人,高鈉血癥,低鉀血癥病人無法應(yīng)用。此外,大容量輸液劑在生產(chǎn)、貯藏及運(yùn)輸中相對(duì)于小容量注射劑存在諸多不便。更重要的是，由于在氯化鈉溶液中鹽酸莫西沙星的溶解度很低，導(dǎo)致了該大容量輸液劑在15°C以下將析出晶體，因此必須在15°C以上保存，給產(chǎn)品貯藏，運(yùn)輸環(huán)節(jié)提出了較高的要求和極大的不便。專利CN200910255714公開了莫西沙星水溶液型注射劑，含有莫西沙星及其藥學(xué)上可接受的鹽、弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽、注射用水，其中莫西沙星的含量為0.8-4% (g/ml)，弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽的摩爾濃度為0. 0002-lmol/L。藥學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)人員眾所周知，作為藥物輔料的加入必須慎重，應(yīng)本著盡量少加，最好不加的原則，減少輔料種類及數(shù)量的加入，最大限度的減少可能由輔料引起的相容性、安全性問題。經(jīng)過研究，我們認(rèn)為，弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽即屬于可不添加的輔料范圍，事實(shí)上，該專利所公開的對(duì)比例1、2中所述處方，將鹽酸莫西沙星溶于注射用水，濃度2%，pH分別為4. 09，4. 77，于60°C，10天放置后有固體析出，導(dǎo)致無法制成注射劑，并非是因?yàn)槲醇尤肴跛岬拟c鹽或磷酸的鈉鹽，而是因?yàn)槲凑{(diào)節(jié)至適合的的PH值所至。顯然，該專利并未尋找到并公開在不加入弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽輔料的情況下，何等pH范圍內(nèi)，莫西沙星或其鹽酸鹽能夠制備成穩(wěn)定的注射用水溶液。

發(fā)明內(nèi)容
拜耳公司專利CN1246039中公開了鹽酸莫西沙星在5°C，不同濃度氯化鈉水溶液中的溶解度，隨著氯化鈉濃度的增加，鹽酸莫西沙星溶解度迅速下降，直至達(dá)到生理濃度的0. 9%氯化鈉溶液中，鹽酸莫西沙星的溶解度僅為0. 1% (W/V)。
在研究的過程中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，鹽酸莫西沙星在水中的溶解度并非如想象的隨PH值的降低而增加，相反，隨著pH值的升高，鹽酸莫西沙星在水中的溶解度大幅增加。試驗(yàn)結(jié)果如下表所示表I鹽酸莫西沙星不同pH值下水中溶解度表(25 °C )
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑，其特征在于由1.0%-3.0% (質(zhì)量/體積)的莫西沙星或其鹽酸鹽(以莫西沙星計(jì))、注射用水、PH調(diào)節(jié)劑組成，其中所制得制劑的pH值為5. 6-7.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑，所包含莫西沙星或其鹽酸鹽(以莫西沙星計(jì))的濃度范圍為1.0%-3.0% (質(zhì)量/體積)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑，其中PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉中的一種或兩種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑，所制得制劑的pH值為.5.6~7. O0
5.制備權(quán)利要求I所述的莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑的方法，其特征在于將莫西沙星或其鹽酸鹽溶解于注射用水中，以鹽酸和/或氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH= 5. 6-7. 0，微孔濾膜過濾，灌封，121°C滅菌，即得。
6.權(quán)利要求I所述的制劑在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及抗感染藥物莫西沙星或其鹽酸鹽的注射用水制劑、制備方法及其在生產(chǎn)用于預(yù)防治療人或動(dòng)物細(xì)菌感染藥物中的用途。該水制劑在低溫儲(chǔ)存狀態(tài)下能夠保持穩(wěn)定，從而克服了目前市售制劑必須在15℃以上保存的缺點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4709GK102743383SQ20121016580
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月25日
發(fā)明者劉文琴, 楊可為 申請(qǐng)人:南京恒通醫(yī)藥開發(fā)有限公司