專利名稱：治療肝膽疾病的中藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
治療肝膽疾病的中成藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
膽囊炎是細菌性感染或化學性刺激(膽汁成分改變)引起的膽囊炎性 病變，為膽囊的常見病。在腹部外科中其發(fā)病率僅次于闌尾炎，本病多見于35 55歲的中 年人，女性發(fā)病較男性為多，尤多見于肥胖且多次妊娠的婦女膽囊炎分慢性膽囊炎和急性膽囊炎，慢性膽囊炎是指膽囊的慢性炎癥。是膽囊的 一種最常見的疾病。一般多由急性膽囊炎未徹底治愈引起。慢性膽囊炎者，平時可以無任 何表現(xiàn)，或只有輕微的類似胃病的一些表現(xiàn)，但常反復急性發(fā)作。發(fā)作時疼痛難忍，十分痛 苦。目前，臨床上一般系用手術(shù)切除，以求根治。對于慢性膽囊炎，目前只能用消炎利膽藥控制癥狀。但即使用消炎利膽藥，癥狀改 善也未必理想，急性發(fā)作也不可避免。膽囊炎發(fā)現(xiàn)伴有膽結(jié)石實屬常見，往往被建議手術(shù)摘除膽囊?？墒中g(shù)卻不是理想 的治療方案。膽囊摘除手術(shù)并不復雜，但是沒了膽囊對你來說卻是一個隱患。膽囊并不象 闌尾一樣可有可無。膽囊摘除后，脂肪的消化能力受到很大影響，很多人由于腹瀉等反應不 敢吃生冷和有脂肪的食物，生活質(zhì)量受到很大影響。另外，大多數(shù)膽囊炎患者會合并肝膽結(jié)石。切除膽囊后，肝內(nèi)結(jié)石依然存在，會引 起手術(shù)殘端結(jié)石的復發(fā)。如果繼發(fā)膽總管結(jié)石，還可引發(fā)急性胰腺炎。肝膽本身具有很強的 自我清洗能力，能按照生理節(jié)律將每天的代謝廢棄物排出體外。但是，由于大氣和水污染、 農(nóng)藥殘留、長期服藥、快節(jié)奏生活、飲酒、應酬、高蛋白高脂肪攝如入過多，加上熬夜、工作和 生活壓力等因素，影響肝臟自我清洗的能力，現(xiàn)代社會90%以上成年人的肝膽內(nèi)殘留大量 的代謝廢棄物。膽囊炎患者由于膽囊收縮能力下降，就更加重了廢棄物的殘留。慢性肝炎指的是多是由急性乙型肝炎、急性丙型肝炎久治不愈，病程超過半年，而 轉(zhuǎn)為慢性的肝炎。也有很慢性肝炎多人感染肝炎病毒后，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)成為慢性肝 炎，慢性肝炎傳染性較強。慢性肝炎多是從急性病毒性肝炎轉(zhuǎn)變而來，機體自身免疫功能紊亂，長期應用損 害肝臟藥物及機體對藥物過敏，酗酒以及某種酶的缺乏，代謝紊亂等均可導致本病的發(fā)生。不同肝炎病毒的急性感染，轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝椎目赡苄燥@然不同。甲型和戊型肝炎 病毒感染，在急性期過后，疾病自限，預后良好，不發(fā)生病毒持續(xù)攜帶狀態(tài)，亦不轉(zhuǎn)變?yōu)槁?肝炎或肝硬化；急性乙型肝炎約15%左右轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝祝s20%發(fā)展為肝硬化，約0.6% 發(fā)生肝癌；丙型肝炎亦約有36% (26 % 55% )轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝?。目前治療膽囊炎的藥物主要為消炎利膽片，治愈率較低，且均需其它長期服用；見 文獻“氟哌酸與消炎利膽片聯(lián)用治療慢性膽囊炎95例臨康觀察”中報道；治療肝病的中藥 主要為護肝片需長期服用，并且對病癥無法治愈。見文獻“醫(yī)學專家稱國內(nèi)目前尚無清除 乙肝病毒藥”中報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種采用口服方式、療效顯著的治療肝膽疾病的 中藥及其制備方法。本發(fā)明技術(shù)方案為治療肝膽疾病的中藥，采用如下組合的中藥原料 配方采用如下組合的中藥原料配方酒大黃60-120g，綠豆260-340g，豬膽粉20-40g，桅子10-20g，郁金 5-10g。本發(fā)明所述的制備方法為將中藥原料配方中的酒大黃、綠豆、豬膽粉按照質(zhì)量比 例準備好后粉碎為80-100目的藥粉備用；在配方含量中取得質(zhì)量百分比為50%的郁金粉 碎為80-100目的藥粉備用；取配方中桅子及剩余質(zhì)量百分比50%的郁金，加水煎煮兩次， 第一次加水8倍量煎煮2小時，濾過，第二次加6倍量水煎煮I. 5小時，濾過，合并兩次濾液， 將濾液濃縮成浸膏(60°C測定比重為I. 20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接攪拌混合，對攪拌 混合后的藥物采用干燥箱進行干燥處理，干燥溫度為60°C，干燥后的藥粉裝膠囊既為成品 藥。本發(fā)明的特點在最大限度提取功效成分基礎(chǔ)上又能制成制劑綜合開發(fā)的。具體 為處方中郁金主要功效成份為揮發(fā)油及多糖，其揮發(fā)油含量較多，但若將其全部粉碎后入 藥，由于郁金中揮發(fā)油成份使藥粉不易混合，但若全部水提，則又不能保留郁金中的揮發(fā)油 成分，因此采用一部分用水提取一部分直接粉碎入藥，這樣可最大限度地保留治療肝膽疾 病的功效成份。處方中酒大黃主要功效成分為大黃酸、綠豆主要功效成分為氨基酸，兩者均 不耐高溫，因此不能提??；豬膽粉中的膽酸也不溶于水，溶于高濃度的乙醇，而高濃度的乙 醇在生產(chǎn)中危險性非常高，不易應用，因此確定將上述三種成分直接粉碎后入藥，最大程度 的保證藥品的療效。綜上所述，本發(fā)明的制備方法優(yōu)勢在于即保留處方中各味藥的功效成 分，又能結(jié)合現(xiàn)代的中藥提取工藝將其制成最適宜的制劑。本發(fā)明所治病癥由郁熱蘊結(jié)于肝胃，使肝失調(diào)達，膽失疏泄，胃失和降，故方中重 用綠豆甘涼入胃經(jīng)，清熱解毒為君藥，《本草匯言》言其能“清暑熱，靜煩熱，潤燥熱，解毒 熱”。豬膽粉苦寒入肝膽經(jīng)，清解肝膽郁熱，《本草綱目》謂其有“明目，清心臟，涼肝脾”之 功；酒制大黃苦寒入肝胃經(jīng)，清熱瀉火，涼血解毒，《本經(jīng)》言其能“下瘀血，血閉，寒熱，破癥 瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”，共為臣藥，助君藥 清熱解毒之力。郁金性寒入肝膽經(jīng)，能清利肝膽濕熱，《本草匯言》其能散郁滯。桅子味苦， 氣寒，入于肝、肺，亦能入心，《本草新編》其可升可降，陰中陽也，無毒。專瀉肝中之火。郁金 和桅子同為佐之藥，五藥合用共奏清肝胃郁熱之功，故本方能治療慢性肝炎，肋痛和急慢性 膽囊炎，膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等功效。依據(jù)臨床效果實驗說明本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點成本低廉、使用 方便、見效快，不需長期服用，可達到根治不復發(fā)。對治療慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎， 膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等有良好的功效。一、主要藥效學(一)、試驗目的通過實驗，驗證本發(fā)明產(chǎn)品膠囊的藥理作用，為臨床用藥提供參 考依據(jù)。( 二)、受試藥物本發(fā)明產(chǎn)品臨床用量每粒0. 42g，5粒/次；2_3次/日。使用 前稱取一定量本發(fā)明產(chǎn)品膠囊的膠囊內(nèi)容物，再加入一定量的水，攪拌均勻，配成相應濃度 的溶液備用。陽性對照消炎利膽片(H9D006)護肝片(20090428)。(三)、本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對小鼠熱板痛的影響實驗方法雌性昆明種小白鼠若干只，供試驗篩選用。將恒溫水浴調(diào)節(jié)至55±0.5°C，將小鼠放到熱板上，測定小鼠的正常痛閾反應(舔后足，踢后腿或跳躍)時間 (以平均值不超過30s為合格)。取篩選合格小白鼠50只，將其隨機分為5組，每組10只。 即高劑量組2. 6g/kg,中劑量組I. 3g/kg,低劑量組0. 65g/kg,空白組給予等體積水，陽性對 照組給予消炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續(xù)七天。第七天末次灌胃給藥后 15，30，60min，同上述方法測定痛閾反應。如小鼠在熱板上60s仍無痛閾反應，取出按60s 計算，將所測得的痛閾反應時間值按下式計算各組不同時間痛閾值提高百分率。痛閾值提高百分率=(用藥后平均反應時間-用藥前平均反應時間用藥前平 均反應時間X 100%。實驗結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組和陽性藥組與空白對照組組間比較差異有顯 著性意義p < 0. 05,且在給藥后60min與空白組比較有極顯著性差異p < 0. 01,陽性對照 組在給藥后60min與空白組比較p < 0. 05，且各給藥組小鼠給藥后與空白組比較其痛閾明 顯提聞，痛閾提聞率明顯增大。實驗結(jié)論本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組和陽性藥組與空白對照組組間比較差異有顯 著性意義p < 0. 05,且在給藥后60min與空白組比較有極顯著性差異p < 0. 01,陽性對照 組在給藥后60min與空白組比較p < 0. 05，且各給藥組小鼠給藥后與空白組比較其痛閾明 顯提聞，痛閾提聞率明顯增大。(四)本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對小鼠醋酸扭體痛的影響實驗方法昆明種小白鼠50只，雌雄兼用，將其隨機分為5組，每組10只。即高劑 量組2. 6g/kg,中劑量組I. 3g/kg,低劑量組0. 65g/kg,空白組給予等體積水，陽性對照組給 予消炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續(xù)七天。第七天末次灌胃給藥后30min， 給予各組小鼠腹腔注射0. 6%醋酸0. 2ml/只，觀察注射醋酸后20分鐘內(nèi)，各組小鼠首次扭 體的時間及各鼠出現(xiàn)扭體反應次數(shù)，比較各給藥組與空白組扭體反應差異性。實驗結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組和陽性藥組與空白對照組組間比較差異無顯 著性意義，P > 0. 05，但受試物高劑量組、低劑量組及陽性對照組能明顯減少受試動物的扭 體次數(shù)，在一定程度上起到鎮(zhèn)痛作用。實驗結(jié)論分析表明，各給藥組對醋酸刺激所致小鼠疼痛具有一定的緩解作用。(五)、本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對二甲苯致小鼠耳廓炎癥的影響 取合格小白鼠50只，雌雄兼用，將其隨機分為5組，每組10只。即高劑量組2. 6g/ kg,中劑量組I. 3g/kg，低劑量組0. 65g/kg，空白組給予等體積蒸餾水，陽性對照組給予消 炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續(xù)七天。第七天末次灌胃給藥后30min，各鼠 右耳滴二甲苯50ul/只致炎，15min后處死動物，以直徑6_的打孔器取左右耳相同部位耳 片稱重，以左右耳片重量差為炎癥腫脹度，實驗結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間炎性腫脹度比 較，空白組腫脹度高于各給藥組，且本發(fā)明產(chǎn)品膠囊高劑量組與空白組比較，差異有顯著性 意義，P < 0. 05,其余各組差異均無顯著性意義。實驗結(jié)論實驗結(jié)果分析表明，本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組及陽性對照藥對二甲苯 致小鼠耳廓炎癥有一定的抑制作用，其中本發(fā)明產(chǎn)品膠囊高劑量組對于耳腫具有明顯抑制 作用，提示本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對于耳腫的抑制作用呈劑量依賴性。(六)、本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響
實驗方法昆明種小白鼠50只，雌雄兼用，將其隨機分為5組，每組10只。即高劑 量組2. 6g/kg,中劑量組I. 3g/kg,低劑量組O. 65g/kg,空白組給予等體積水，陽性對照組給 予消炎利膽片0.91g/kg。灌胃給藥，每天一次，連續(xù)七天。第七天末次灌胃給藥后30min， 各鼠靜脈注射O. 5%伊文思藍生理鹽水液O. lml/10g，隨即注射O. 6%醋酸O. 2ml/只，20min 后脫頸椎處死動物，剪開腹部皮膚，以生理鹽水分數(shù)次洗滌腹腔，取洗出液合并，加生理鹽 水至10ml，3000rpm/min離心15min，取上清液于590nm處比色，以吸光度為炎性滲出指標。實驗結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間吸光度比較， 空白組高于給藥組，且各給藥組與空白組比較差異均具有顯著性意義。實驗結(jié)論實驗結(jié)果分析表明，各給藥組能明顯抑制醋酸誘導的小鼠腹腔毛細血 管通透性增加，各給藥組藥物具有一定的抗炎作用。(七)、本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對膽汁流量的影響按文獻法，取體重200g以上SD大鼠50只，雌雄各半，分為5組，即本發(fā)明產(chǎn)品膠 囊高、中、低劑量組，陽性藥物消炎利膽片組，空白對照組，給藥劑量分別為受試藥高劑量組 I. 8g/kg、中劑量組O. 9g/kg、低劑量組O. 45g/kg、陽性對照藥消炎利膽片組O. 63g/kg、空白 組給予等體積生理鹽水。試驗前12小時禁食不禁水，試驗時以水合氯醛麻醉，仰位固定，沿 腹正切2-5cm開腹，找出胃幽門部，翻轉(zhuǎn)十二指腸，找到膽管，在其下方穿線，結(jié)扎乳頭部， 向肝臟方向作V形切口，插入引流導管，固定，收集膽汁，手術(shù)后以止血鉗夾閉腹壁，紗布覆 蓋保溫。穩(wěn)定20min后，先收集膽汁30min，作為給藥前正常值，然后經(jīng)十二指腸注射給藥， 給藥后每30min收集膽汁I次，共3次。實驗結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間進行給藥前 及給藥后累計膽汁流量比較，給藥前30min內(nèi)各給藥組與空白組膽汁流量比較差異均無 顯著性意義，給藥后給藥組與空白組累計膽汁流量比較差異有顯著性意義，除本發(fā)明產(chǎn)品 膠囊中劑量組外(P <0.05)，其余各給藥組與空白組比較差異均具有極顯著性意義(P < O. 01)。實驗結(jié)論實驗結(jié)果分析表明，三種劑量的受試藥物及陽性藥物均能顯著增加大 鼠膽汁排泌量?？瞻讓φ战M在給予生理鹽水后的90min內(nèi)，膽汁排泌量呈緩慢增加趨勢，而 受試藥物及陽性藥物皆使膽汁流量較給藥前的本底值增加，提示受試藥物及陽性藥均具有 促進膽汁分泌的作用。(八)、本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對CCL4所致小鼠急性肝損傷的影響昆明種健康小鼠60只，雌雄各半，體重18_22g，隨機分為6組，每組10只。分別 為正常組，模型組，低、中、高劑量給藥組及陽性對照組。給藥組小鼠灌胃給予本發(fā)明產(chǎn)品膠 囊，低劑量組為O. 65g/kg，中劑量組I. 30g/kg,高劑量組2. 60g/kg,陽性對照藥組給予護肝 片2. 19mg/kg,每天一次，連續(xù)7d。正常組和模型組小鼠灌胃給予蒸餾水，O. 4ml/只。最后一 次給藥24h后，模型組小鼠和給藥組小鼠腹腔注射I % CCl4大豆油溶液(V v) O. lml/10g 體重，空白對照組給予同等劑量的大豆油溶液，禁食不禁水。16h后，小鼠眼眶取血，測定 血清中ALT、AST，頸椎脫曰處死小鼠，取肝組織，稱重.計算肝臟指數(shù)，肝臟指數(shù)=肝臟重 量+體重X 100%，切取O. 5g肝臟做組織病理學檢查，同時取部分肝臟制備10%肝組織勻 漿，_80°C保存?zhèn)溆?，測定肝組織SOD、MDA含量。實驗結(jié)果
I.肝組織肉眼觀察實驗結(jié)束時，取肝臟進行肉眼觀察，空白對照組被膜光滑，呈紅褐色，質(zhì)地柔軟；模 型對照組肝臟與膈肌及肝小葉間粘連嚴重，色淡，質(zhì)地偏硬，邊緣較鈍，胞膜表面粗糙，部分 呈結(jié)節(jié)樣并附有白色膿狀物，其肝臟指數(shù)高于空白對照組。各治療組肝小葉間也有粘連，但 程度較模型對照組輕，色暗紅，質(zhì)地中等，肝臟指數(shù)略高于空白對照組而明顯低于模型組。2.生化指標檢測結(jié)果本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各劑量組及陽性對照藥組與空白組組間進行生化指標比較，模型 組小鼠血清ALT、AST的水平均極顯著地高于空白對照組(p < 0. 01)，其組織SOD含量明顯 低于空白組(P < 0. 01)、而組織MDA含量顯著高于空白組(p < 0. 01)。各給藥組小鼠血清 ALT、AST的水平顯著低于模型組(p < 0. 01)，組織SOD含量明顯高于模型組(p < 0. 05)， 組織MDA含量低于模型組且高劑量組具有顯著性差異(p < 0. 05)。實驗結(jié)論各給藥組小鼠肝臟指數(shù)與模型組比較未見顯著性差異，但模型組小鼠 的肝臟指數(shù)明顯高于各給藥組，綜合各生化指標的結(jié)果分析，可以認為本發(fā)明產(chǎn)品膠囊各 劑量組對于小鼠急性實驗性肝損傷具有一定的保護作用，且這種作用呈劑量相關(guān)性。(九)、本發(fā)明產(chǎn)品膠囊對CCL4所致大鼠慢性肝損傷的影響實驗方法取SD大鼠50只，隨機分成5組，分別為空白對照組，模型對照組，本 發(fā)明產(chǎn)品膠囊低、高劑量組，陽性對照組。每組10只動物，除空白對照組外，其它各組均給 予腹腔注射10%的四氯化碳大豆油溶液(V/V)，0. lml/100g，每周二次，連續(xù)10周，而空 白對照組則按0. lml/100g給予不含四氯化碳的大豆油溶液。造模的同時給藥，本發(fā)明產(chǎn) 品膠囊低、高劑量組灌胃給藥劑量分別為0. 45g/kg、l. 8g/kg，陽性對照組灌胃給藥劑量為 I. 61mg/kg，模型對照組和空白對照組灌胃給予等容量蒸餾水，毎日給藥一次，連續(xù)10周。 實驗中觀察各組大鼠的精神狀態(tài)、活動情況、毛發(fā)光澤度、進食以及排泄情況，每周稱重一 次。第10周末，大鼠禁食禁水12小時，稱體重，全部動物取血及肝臟組織備用。生化指標檢測方法大鼠以20%水合氯醛溶液腹腔注射麻酔后，沿腹正中線暴 露其腹腔臟器。暴露腹主動脈，并用取血針刺入，而后以負壓真空管取血5ml。37°C水浴 IOmin, 3000rpm/min離心IOmin,取上清。半自動生化分析儀測定血清生化指標AST、ALT、 Tp 和 ALB0取肝臟組織、測定羥脯氨酸大鼠腹主動脈取血后，迅速取其肝臟，置冰冷的生理 鹽水中反復沖洗，剔除脂肪及結(jié)締組織，稱重，計算肝臟指數(shù)，方法同4，取部分肝臟置于 10%甲醛溶液中，待做組織病理學檢查，同時切取部分肝臟約0. 5g左右，置于Ep管內(nèi)，迅速 轉(zhuǎn)移至_80°C冰箱保存?zhèn)溆茫u脯氨酸測定采用堿水解法，按試劑盒操作。實驗結(jié)果I.動物一般情況實驗過程中，模型對照組的大鼠在腹腔注射CCL4后均有趴伏，體態(tài)呆板，精神萎 靡，食欲減退，行動遲緩等現(xiàn)象，一般經(jīng)12-24小時后可恢復，并表現(xiàn)為毛發(fā)光澤度差，多數(shù) 大鼠出現(xiàn)腹瀉等癥狀。而各藥物組的大鼠在初期情況好于模型對照組，行為活動基本正常， 注射CCL42周后雌性大鼠陸續(xù)出現(xiàn)扭體、精神萎靡，食欲減退，行動遲緩等現(xiàn)象，一般次日可 恢復，但毛色光澤度差，出現(xiàn)腹瀉癥狀，注射CCL44周后雄性大鼠也出現(xiàn)類似雌性大鼠的癥 狀，但狀態(tài)與模型組比較為佳?？瞻讓φ战M大鼠精神狀態(tài)好，食欲佳，大便正常、體重增長明顯。2.肝組織肉眼觀察實驗結(jié)束時，取肝臟進行肉眼觀察，空白對照組被膜光滑，呈紅褐色，質(zhì)地柔軟；模 型對照組肝臟與膈肌及肝小葉間粘連嚴重，呈土黃色，質(zhì)地偏硬，邊緣較鈍，胞膜表面粗糙， 部分呈結(jié)節(jié)樣并附有白色膿狀物，其肝臟指數(shù)明顯高于空白對照組(P < 0.01)。各治療組 肝小葉間也有粘連，但程度較模型對照組輕，色暗紅，質(zhì)地中等，肝臟指數(shù)略高于空白對照 組而明顯低于模型組(P < 0. 05)。3.生化指標檢測結(jié)果各組生化指標檢測結(jié)果表明，模型組大鼠血清ALT、AST的水平均極顯著地高于空 白對照組(p<0.01)，TP、ALB均明顯下降(p< 0.01)，且組織中羥脯氨酸含量明顯上升 高于空白對照組(p<0.01)。各給藥組大鼠血清ALT、AST的水平均顯著低于模型組(p <0.01) ;TP、ALB水平均明顯高于模型組且高劑量組ALB與模型組比較有顯著性差異(p < 0. 05);各給藥組肝組織中羥脯氨酸含量明顯低于模型組(p < 0. 01)。實驗結(jié)論實驗結(jié)果分析表明，本發(fā)明產(chǎn)品膠囊及陽性對照藥可以通過減輕肝組 織損傷的形態(tài)學變化，降低血清ALT、AST及肝臟組織Hyp的水平，提高TP、ALB的含量，從而 有效地緩解CCL4誘導的大鼠慢性肝損傷。實驗總結(jié)綜上所述，供試藥本發(fā)明產(chǎn)品膠囊具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，可以明顯增加 大鼠膽汁流量，具有利膽作用，對實驗性肝損傷具有一定的保護作用，臨床上可以將其用于 治療慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎，膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝等功效。二、本發(fā)明急性毒性(halflethaldose, LD50)為臨床安全用藥提供參考依據(jù)。方法取體重18 22g 昆明種小鼠20只，雌雄各半。先在實驗室飼養(yǎng)2日，以適應實驗室環(huán)境。實驗前禁食，不禁 水，以50%濃度的本發(fā)明產(chǎn)品膠囊溶液，0. 8ml/20g/次，1天給小鼠灌胃1次，給藥后正常喂 養(yǎng)，觀察7日內(nèi)小鼠有無行為活動異常及死亡，各鼠皮毛、二便、飲食狀態(tài)等有無異常改變。 藥后24h以及7d內(nèi)小鼠行為活動自如，飲食正常，皮毛光澤，二便未見異常變化,7d內(nèi)未見 小鼠死亡。最大耐受量測定結(jié)果為20g/kg，相當于臨床成人用藥量的222倍，實驗結(jié)果顯示 本發(fā)明產(chǎn)品膠囊毒性低微。三、本發(fā)明長期毒性實驗本發(fā)明以0. 45g/kg、2. 25g/kg、4. 5g/kg高、中、低三個劑量組灌胃給藥，每天1次， 連續(xù)用藥3個月。停藥后每組留10只動物(雌雄各半)，再飼喂3周進行恢復期觀察。給 藥及恢復期間，觀察實驗大鼠體重、攝食量、行為活動、精神狀況、毛色及二便等狀況，將80只SD大鼠，雌雄各半，隨機分為4組，即本發(fā)明產(chǎn)品膠囊高、中、低劑量組及 空白對照組，每組20只，按體重3ml/200g灌胃給藥，劑量為高劑量組4. 5g/kg、中劑量組 2. 25g/kg、低劑量組0. 45g/kg,空白對照組給予水,每天給藥1次，連續(xù)給藥3個月。三個 月末取10只動物，從大鼠腹主動脈取血，部分至抗凝管中，用于血液學指標檢測，部分至血 液生化管內(nèi)制備血清，用于血液生化指標檢測檢，取血后處死動物，取臟器包心、肝、脾、肺、 腎，稱其重量計算臟器指數(shù)，并切下部分臟器置10%甲醛溶液中，備用。其余動物停藥后繼 續(xù)觀察3周，三周末同上述操作進行各指標檢測。體重實驗結(jié)果給藥期間除高劑量組、中劑量組動物在給藥后第九周，低劑量組給藥后第十周開始出現(xiàn)腹瀉癥狀且高劑量組伴有輕度嗜睡外，各用藥組的動物在給藥期間的 攝食量、行為活動、精神狀況及毛色均未見異常。雖在此期間用藥組動物出現(xiàn)了體重增長緩 慢甚至體重減輕的癥狀且與空白對照組比較有顯著性差異(P < 0. 01)，但實際觀察中并未 見實驗動物體重急劇下降以至影響其正常行為的現(xiàn)象，且上述腹瀉及輕度嗜睡癥狀在停藥 恢復期間并未出現(xiàn)，各給藥組與空白組動物在恢復期間體重均增加，差異無顯著性意義。血液學指標實驗結(jié)果由表2給藥期間，用藥組與空白對照組間各血液學指標比 較，雖個別組的個別指標(低劑量組的LYMPH%、HGB、RBC、高劑量組的RBC)出現(xiàn)顯著性差 異(P< 0.05)，但這些數(shù)值也均處于正常值范圍內(nèi)，屬正常波動，且恢復期結(jié)束后，給藥組 與空白對照組各指標間比較無顯著性差異(P > 0. 05)。血液生化學指標檢測結(jié)果由表3知，給藥期間及恢復期末，各給藥組與空白對照 組各生化指標間比較無顯著性差異(P > 0. 05)。系統(tǒng)尸解及組織病理學檢查結(jié)果由表4知，給藥期間，用藥組與空白對照組間臟 器指數(shù)比較，各給藥組脾、肺臟器指數(shù)高于對照組且差異具有顯著性意義(P < 0.01)，但在 進行系統(tǒng)尸解時各給藥組除脾、肺略微增大外(個別動物)，其余主要臟器被膜光滑、外觀 圓整、質(zhì)地與色澤與空白對照組比較均未見明顯改變，且恢復期結(jié)束后，用藥組與空白對照 組間臟器指數(shù)比較，未見顯著性差異(P> 0.05)，系統(tǒng)尸解時各給藥組主要臟器與空白組 比較未見明顯改變。實驗結(jié)論本發(fā)明產(chǎn)品膠囊連續(xù)用藥3個月，用藥后期給藥動物出現(xiàn)腹瀉體重減 輕的癥狀，且給藥組動物肺臟、脾臟有增大趨向，但停藥后上述癥狀在恢復期內(nèi)均恢復至正 常，分析出現(xiàn)上述癥狀的原因可能是本品處方中含有大黃所致，故建議將上述可能出現(xiàn)的 癥狀列為本品的副作用。綜上所述，連續(xù)用藥3個月，各用藥組動物一般觀察指標、血液學指標、血液生化 學指標、臟器系數(shù)以及重要組織臟器形態(tài)學與空白對照組比較，均未見明顯毒性病理性改變。給藥三個月和恢復期結(jié)束后檢測實驗大鼠的血液學指標、血液生化學指標、病理 形態(tài)學及各臟器系數(shù)的變化情況，均未見明顯異常改變。結(jié)論本發(fā)明產(chǎn)品膠囊3個月長期毒性實驗結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應。四、臨床本發(fā)明具有清熱解毒，疏肝利膽。用于慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎，膽管炎，以 及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝。(一 )診斷標準慢性肝炎診斷標準慢性肝炎西醫(yī)診斷標準(參照2000年9月中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、 肝病學會西安會議聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》制訂)a.急性肝炎病程超過半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HbsAg攜帶史。b.具有肝炎癥狀、體征及肝功能異常。c.同一病原檢驗陽性。發(fā)病日期不明，或雖無肝炎病史，但影像學、腹腔鏡或肝活體組織病理檢查符合慢 性肝炎改變，或根據(jù)癥狀、體征、化驗綜合分析亦可作出診斷。
中醫(yī)慢性肝炎肝膽郁熱證候診斷標準(參照中藥新藥臨床研究指導原則(試行 版)制定)。主癥身目俱黃，黃色鮮明，脅肋疼痛，胃脘疼痛，口干而苦，情緒抑郁或煩躁易怒。次癥食少，呃逆噯氣，喜太息，吞酸嘈雜。舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦數(shù)。具有2個主癥以上或1個主癥、2個次癥以上,結(jié)合舌脈即可確診。膽囊炎診斷標準診斷標準(根據(jù)衛(wèi)生部“中藥新藥臨床研究指志原則”1993版、《實用中醫(yī)膽病學》 人民衛(wèi)生學出版社1999年版)慢性膽囊炎西醫(yī)診斷標準①持續(xù)右上腹鈍痛或不適感，或肩胛區(qū)疼痛。②有惡心、噯氣、泛酸、腹脹和胃部灼熱等消化不良癥狀，進食油膩食物后加重。③病程長，病程經(jīng)過有急性發(fā)作和緩解交替的特點。④膽囊區(qū)有輕度壓痛或叩擊痛。⑤B超可見膽囊壁毛糙增厚，膽囊縮小或變形，或伴有膽囊結(jié)石。⑥膽囊造影可見膽囊縮小或變形，膽囊收縮功能不良，或膽囊顯影淡薄，或可見膽
囊結(jié)石。凡具備⑤、⑥兩項中之一，加①_④項中之二項者，即可診斷急性膽囊炎西醫(yī)診斷標準1.白細胞總數(shù)> 10X10的9次方/L核左移。2.腹部X線膽囊區(qū)可見陽性結(jié)石。3. B超檢查示膽囊增大，壁厚大于3. 5mm,內(nèi)有強光團伴聲影。4.靜脈膽道造影膽囊不顯影。5. CT或MR顯示膽囊結(jié)石。中醫(yī)膽囊炎肝膽郁熱證候診斷標準(參照中藥新藥臨床研究指導原則(試行版) 制定)。主癥右上腹鈍痛，有輕度壓痛或叩擊痛，噯氣吞酸。次癥上腹飽脹，進油膩加重，惡心嘔吐，口苦咽干。舌質(zhì)紅，苔黃，脈弦數(shù)。具有2個主癥以上或1個主癥、2個次癥以上,結(jié)合舌脈即可確診。(二)治療方法1、治療組肝膽莉?qū)幠z囊，口服，一次5粒，一日2 3次。2、對照組慢性肝炎護肝片?？诜淮?片，一日3次。慢性膽囊炎消炎利膽片口服，一次6片，一日3次上述藥物慢性肝炎療程12周。隨訪3-6個月。慢性膽囊炎療程4周。(三)療效觀察性指標慢性肝炎療效觀察性指標相關(guān)癥狀、體征
肝、脾臟B超檢查肝功能檢查肝炎病毒標志物檢查膽囊炎療效觀察性指標主要相關(guān)癥狀食入作脹，胃納不馨，噯氣，□苦，□干，脅脘脹痛，惡心，便秘，頭目眩暈，腰痛，婦 女經(jīng)少、經(jīng)淡，烘熱，心煩等，每周觀察其變化。相關(guān)體征舌，苔，脈，體溫，脈搏，中上腹及右上腹壓痛及叩擊痛，鞏膜、皮膚黃染等。相關(guān)理化檢查血白細胞計數(shù)及分類。肝功能檢查。血脂檢查。(四)療效判定慢性肝炎療效評定標準1、慢性乙型肝炎顯效癥狀消失，肝脾恢復正?；蚧乜s，無壓痛及叩痛，肝功能復常，HBV DNA、 HbeAg、HbsAg均陰轉(zhuǎn)。以上各項指標穩(wěn)定6個月以上。有效癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無明顯壓痛及叩痛，肝功能檢查 恢復正?；蜉^治療前異常值下降50%以上，HBV DNA、HbeAg、HbsAg有1項陰轉(zhuǎn)。以上各項 指標穩(wěn)定3個月以上。無效未達到上述標準者。2、慢性丙型肝炎顯效癥狀消失，肝脾恢復正常或回縮，無壓痛及叩痛，ALT復常及HCV RNA陰轉(zhuǎn)。 以上各項指標穩(wěn)定6個月以上。有效癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無明顯壓痛及叩痛，ALT復?；?HCV RNA陰轉(zhuǎn)。以上各項指標穩(wěn)定3個月以上。無效未達到上述標準者。3、證候療效判定標準臨床痊愈癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少> 95%。顯效癥狀、體征明顯改善,證候積分減少> 70%。有效癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少> 30%。無效癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。注計算公式(尼莫地平法)證候積分減少=(治療前總積分-治療后總積分)/ 治療前總積分X 100%，以百分數(shù)表示。4、主要檢測指標的療效評價a.降酶顯效療程結(jié)束后，且較已知藥物恢復正常時間縮短，停藥3個月以上無反跳者。有效療程結(jié)束后，ALT、AST恢復正常，停藥3個月以內(nèi)有反跳現(xiàn)象，但再次用藥仍有效者。無效達不到上述標準者。b.退黃(降低血清膽紅素):顯效SB降至正常時間比已知有效對照藥顯著縮短，停藥3月后無復發(fā)。有效SB降至正常時間與已知有效對照藥無顯著性差異者。無效達不到上述標準者。c.恢復血漿白蛋白、球蛋白或血清蛋白電泳比值顯效療程結(jié)束后，上述比值恢復正常，停藥3月后無復發(fā)。有效療程結(jié)束后，上述比值與對照組比較有顯著改善。無效療程結(jié)束后，上述比值無明顯變化者。膽囊炎療效判定(根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局全國中醫(yī)膽石病醫(yī)療中心全國協(xié)作網(wǎng)絡(luò)會議制訂標準 1999)1、疾病療效判定標準臨床痊愈癥狀體征積人減少> 95%，影像學檢查正常。顯效癥狀、體征積分減少> 70%，基本影像學檢查符合顯效標準。有效癥狀、體征積分減少> 30%，影像學檢查達有效標準。無效癥狀、體征積分減少< 30%，影像學檢查均無改善。2、影像學療效判定標準痊愈膽囊或膽管壁的壁厚、毛糙、透聲三項恢復正常。顯效以上2項或2項以上改善。有效以上1項或1項以上改善。無效以上3項都無改善。(五)統(tǒng)計學處理方法以t檢驗，X2檢驗為主要統(tǒng)計方法。(六)療效觀察結(jié)果治療慢性膽囊炎30例。治療組慢性膽囊炎痊愈27例(90.0%)，顯效1例 (3.33%)，有效1例(3.33%)，無效1例(3.33%)。總顯效率93.3%，總有效率96.7%。 對照組總顯效率76 %，總有效率86 %。治療慢性乙型肝炎30例。顯效M例(80.0% )，有效5例(16.7% )，無效1例 (3.3%)?？傆行?6.7%。對照組總顯效率73%，總有效率82%。本發(fā)明可以顯著提高肝膽精密患者的臨床療效，與同類藥品文獻數(shù)據(jù)相比療效相 當，口服安全值得在臨床上推廣使用。
具體實施例方式—種治療肝膽疾病的中藥，采用如下組合的中藥原料配方酒大黃60_1208，綠豆 260-3408，豬膽粉 20-408，桅子 10_208，郁金 5_10g。將中藥原料配方中的酒大黃、綠豆、豬膽粉按照質(zhì)量比例準備好后粉碎為80_100 目的藥粉備用；在配方含量中取得質(zhì)量百分比為50%的郁金粉碎為80-100目的藥粉備用；取配方中桅子及剩余質(zhì)量百分比50 %的郁金，加水煎煮兩次，第一次加水8倍量煎煮2小 時，濾過，第二次加6倍量水煎煮1. 5小時，濾過，合并兩次濾液，將濾液濃縮成浸膏(60°C測 定比重為1. 20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接攪拌混合，對攪拌混合后的藥物采用干燥箱進 行干燥處理，干燥溫度為60°C，干燥后的藥粉裝膠囊既為成品藥。實施例1 :酒大黃60g,綠豆280g,豬膽粉30g,桅子10g,郁金5g,適于急慢性膽囊 炎，膽管炎的治療。實施例2 :酒大黃80g，綠豆300g，豬膽粉40g，桅子15g，郁金7g，適于脂肪肝和酒 精肝的治療。實施例3 :酒大黃120g，綠豆260g，豬膽粉40g，桅子20g，郁金10g，，適于肝硬化的治療。將配方中酒大黃、綠豆、豬膽粉及50%郁金同時粉碎為80-100目的藥粉，備用；另 取配方中桅子及剩余50%郁金，加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煎煮2小時，濾過，第二次 加6倍量水煎煮1. 5小時，濾過，合并兩次濾液，濾液濃縮至成浸膏(60°C，比重為1. 20)，將 浸膏與前述粉碎藥材直接混合，干燥溫度為60°C，干燥后的藥粉裝膠囊既為成品藥。
權(quán)利要求
1.一種治療肝膽疾病的中藥，其特征是采用如下組合的中藥原料配方酒大黃60-120g,綠豆 260-340g，豬膽粉 20_40g，梔子 10_20g，郁金 5_10g。
2.按照權(quán)利要求I所述的ー種治療肝膽疾病中藥的制備方法，其特征是將中藥原料配方中的酒大黃、緑豆、豬膽粉按照質(zhì)量比例準備好后粉碎為80-100目的藥粉備用；在配方含量中取得質(zhì)量百分比為50%的郁金粉碎為80-100目的藥粉備用；取配方中梔子及剩余質(zhì)量百分比50%的郁金，加水煎煮兩次，第一次加水8倍量煎煮2小時，濾過，第二次加6倍量水煎煮I. 5小時，濾過，合并兩次濾液，將濾液濃縮成浸膏(60°C測定比重為I. 20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接攪拌混合，對攪拌混合后的藥物采用干燥箱進行干燥處理，干燥溫度為60°C，干燥后的藥粉裝膠囊既為成品藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肝膽疾病的中藥及其制備方法，采用如下組合的中藥原料配方酒大黃60-120g，綠豆260-340g，豬膽粉20-40g，梔子10-20g，郁金5-10g。將配方中酒大黃、綠豆、豬膽粉及50％的郁金同時粉碎為80-100目的藥粉，備用；另取配方中梔子及剩余50％的郁金，加水煎煮兩次，第一次加8倍量水煎煮2小時，濾過；第二次加6倍量水煎煮1.5小時，濾過，合并兩次濾液，濾液濃縮至成浸膏(60℃，比重為1.20)，將浸膏與前述粉碎藥材直接混合，干燥溫度為60℃，干燥后的藥粉裝膠囊既為成品藥。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點成本低廉、使用方便、見效快，可達到根治不復發(fā)。對慢性肝炎，肋痛和急慢性膽囊炎，膽管炎，以及早期肝硬化，脂肪肝和酒精肝有很好的療效。
文檔編號A61K36/9066GK102657827SQ20121017972
公開日2012年9月12日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者侯明明, 劉明, 劉艷, 張濤, 王麗娟, 金海英, 陳洪生 申請人:金海英