專利名稱：作為akt蛋白激酶抑制劑的羥基化和甲氧基化的環(huán)戊二烯并[d]嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(例如，AKT和相關(guān)激酶)的抑制劑，包含該抑制劑的藥物組合物，和制備該抑制劑的方法。該抑制劑可有效用于例如治療哺乳動物的過度增生性疾病例如癌癥和炎癥?，F(xiàn)有技術(shù)的說明蛋白激酶(PK)是通過轉(zhuǎn)移ATP上的末端(Y)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基的磷酸化的酶。通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這些酶調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和増殖，即細(xì)胞周期的幾乎所有方面均取決于PK活性(Hardie1G.和Hanks, S. (1995)TheProtein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。此外，PK活性異常與許多病癥有夫，范圍從相對無生命危險(xiǎn)的疾病例如牛皮癬至極其致命的疾病例如惡性膠質(zhì)瘤(腦癌)。蛋白激酶是治療調(diào)節(jié)的重要革巴向類別(Cohen, P. (2002)Nature Rev. DrugDiscoveryl:309)。顯著的是，非典型性蛋白磷酸化和/或表達(dá)常常報(bào)道為癌癥中的異常細(xì)胞増殖、轉(zhuǎn)移病變和細(xì)胞存活的成因之一。多種激酶(包括Akt、VEGF、ILK、R0CK、p70S6K、Bcl、PKA、PKC、Raf、Src, PDKl、ErbB2、MEK、IKK、Cdk, EGFR、BAD、CHK1、CHK2 和 GSK3 等)的異常調(diào)節(jié)
和/或表達(dá)，特別與癌癥有關(guān)。蛋白激酶包括兩種類型蛋白酪氨酸激酶(PTK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STK)。蛋白激酶B/Akt酶是ー組在多種人腫瘤中過表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶。PI3K脂質(zhì)產(chǎn)物的一個(gè)最好表征的靶點(diǎn)是57KD絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的PI3K的下游(Hemmings, B. A. (1997) Science275:628 ；Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) oAkt 是急劇轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒AKT8的人類原癌基因v-akt的同系物。由于其與激酶A和C的高序列同源性，Akt也被稱為蛋白激酶B(PKB)，并且與A和C(RAC)有夫。已經(jīng)知道Akt存在三種同エ型，即AktU Akt2和Akt3，其顯示出整個(gè)同源性的80%(Staal, S. P. (1987) Proc. Natl.Acad. Sci. 84:5034 ;Nakatani, K. (1999)Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906 ；Li 等人，(2002)Current Topics in Med. Chem. 2:939-971 ；W0 2005/113762) oAkt 同エ型共享由N-末端的普列克底物蛋白(pleckstrin)同源區(qū)域、激酶催化區(qū)域和C末端的短調(diào)節(jié)區(qū)組成的共同區(qū)域結(jié)構(gòu)。此外，Akt2和Akt3顯示出剪接變體。一旦通過PtdInd (3，4，5) P3對細(xì)胞膜進(jìn)行補(bǔ)充，Akt分別在T308、T309和Τ305處被I3DKl磷酸化(活化)為異構(gòu)型Aktl (ΡΚΒ α )、Akt2(PKB0)和Akt3(PKBy)，以及分別在S473、S474和S472處被磷酸化(活化)為同エ型AktU Akt2和Akt3。通過至今未知的激酶(推定地命名為PDK2)發(fā)生這種磷酸化，不過已經(jīng)顯示 PDKl (Balendran，A.，(1999)Curr. Biol. 9:393),自身磷酸化作用(Toker, A. (2000)J. Biol. Chem. 275:8271)和整聯(lián)蛋白-連接的激酶(ILK) (Delcommenne1M. (1998)Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211)和這種過程有夫。Akt活化需要其在C端疏水性基序中的殘基 Ser 473 上的磷酸化(Brodbeck 等人，(1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136 ； Coffer ^人，(1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481 ;Alessi 等人，(1997) Curr. Biol. 7:261-269)。盡管Akt的單磷酸化可以活化激酶，但雙(磷酸化)是最大激酶活性所需要的。認(rèn)為Akt通過抑制細(xì)胞凋亡以及增加血管生成和増殖來實(shí)現(xiàn) 對癌癥的作用(Toker 等人，(2006) Cancer Res. 66 (8) : 3963-3966)。Akt 在許多人類癌癥類型過表達(dá)，其包括，但不限于，結(jié)腸癌(Zinda等人,(2001) Clin. Cancer Res. 7:2475)、卵巢癌(Cheng 等人，(1992)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267)、腦癌(Haas Kogan 等人，(1998)Curr· Biol. 8:1195)、肺癌(Brognard 等人，(2001) Cancer Res. 61:3986)、膜腺癌(Bellacosa 等人，(1995) Int. J. Cancer 64:280-285 ;Cheng 等人，(1996) Proc. Natl.Acad. Sci. 93:3636-3641)、前列腺癌(Graff 等人，(2000) J. Biol. Chem. 275:24500)和胃癌(Staal 等人，(1987)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037)。對于靶向的小分子抑制劑治療，已經(jīng)探究了雷帕霉素(mTOR)路徑的PI3K/Akt/ 哺乳動物革巴點(diǎn)(Georgakis, G.和 Younes, A. (2006) Expert Rev. AnticancerTher. 6(1) :131-140 ;Granville 等人，(2006) Cl in. Cancer Res. 12(3) :679-689) 抑制PI3K/Akt信號可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并且可以抑制具有Akt水平増加的腫瘤細(xì)胞的生長(Kim等人，(2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6 (12) : 1250-1258 ;Luo 等人，(2005)Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986)。靶向異常調(diào)節(jié)途徑并最終導(dǎo)致疾病的激酶抑制劑的開發(fā)，對于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)團(tuán)體，具有巨大的倫理和商業(yè)利益。抑制下列的化合物可以是有價(jià)值的抗癌劑=(I)Akt對細(xì)胞膜的補(bǔ)充，⑵被TOKl或TOK2活化，(3)底物磷酸化，或(4) Akt的下游靶點(diǎn)之一，其既可以作為單獨(dú)療法，也可以與其它可接受方法結(jié)合使用。美國專利申請2005/0130954尤其公開了作為AKT抑制劑的多種化合物。據(jù)稱這些化合物可用于治療過度增生性疾病(hyperproliferative disease),例如癌癥。發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制AKT蛋白激酶的新的化合物。本發(fā)明的化合物具有作為疾病和病癥的治療劑的用途，該疾病和病癥可以通過抑制AKT蛋白激酶來得到治療。更具體地說，本發(fā)明包括具有通式I的化合物，和其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、拆分的非對映異構(gòu)體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物、鹽和可藥用前藥，
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、拆分的非對映異構(gòu)體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物和鹽
2.式I的化合物及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、拆分的非對映異構(gòu)體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物和鹽，
3.權(quán)利要求I所定義的和實(shí)施例1-324中所命名的式I化合物。
4.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所要求的化合物。
5.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所要求的化合物，其用作治療AKT蛋白激酶所介導(dǎo)病癥中的藥物。
6.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所要求的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療。
7.用于治療AKT蛋白激酶介導(dǎo)的病癥的試劑盒，其中所述試劑盒包含 a)第一藥物組合物，其包含權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所要求的化合物；和 b)任選的使用說明書。
8.制備權(quán)利要求I或權(quán)利要求2所要求的化合物的方法，所述方法包括 具有下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物，包括其拆分的對映異構(gòu)體、拆分的非對映異構(gòu)體、溶劑合物和可藥用鹽。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明化合物作為AKT蛋白激酶抑制劑和用于治療過度增生性疾病例如癌癥的方法。
文檔編號A61P17/00GK102816124SQ20121018412
公開日2012年12月12日 申請日期2007年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日
發(fā)明者伊恩.S.米切爾, 詹姆斯.F.布萊克, 徐睿, 尼古拉斯.C.卡蘭, 校登明, 基思.L.斯潘塞, 約瑟夫.R.本克西克, 梁軍, 布賴恩.薩費(fèi)納, 張碧榮, 克里斯琴.沙博特, 斯蒂文.多, 伊萊.M.華萊士, 安娜.L.班卡, 斯蒂芬.T.施拉克特 申請人:陣列生物制藥公司, 健泰科生物技術(shù)公司