專利名稱：一種替米考星微囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種替米考星制劑，特別涉及ー種替米考星微囊制劑及其制備方法，屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替米考星(Timicosin)是20世紀80年代開發(fā)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，對革蘭氏陽性菌、某些革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體等均有抑制作用；對胸膜肺炎放線菌、巴氏桿菌具有比泰樂菌素更強的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎(由胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、支原體等感染引起)、禽支原體病及泌乳動物的乳腺 炎。近年來研究發(fā)現(xiàn)它對藍耳病有一定的抑制作用，所以替米考星有著廣闊的市場空間。但是由于替米考星非?？啵⒂袣馕?，拌料飼喂時，一方面會影響適ロ性，另ー方面對動物的胃有刺激，嚴重的時候引起嘔吐，甚至有些動物聞到替米考星的味道就不肯進食，嚴重影響了替米考星的推廣應用。CN101879141 (2010-11-10)公開了ー種掩味替米考星胃溶顆粒制劑，然而該制劑對動物的胃具有刺激性。CN102319181 (2011-9-8)公開了ー種微囊型動物藥品的包被エ藝，通過稱取物料、制軟材、擠出滾圓法制粒、流化床干燥、包衣、拋光、流化床干燥、篩分、產(chǎn)品檢測等步驟來制備微囊型的動物藥品，エ藝復雜、成本高，且制備的微囊為單層包衣，其輔料微晶纖維素充當填充劑或粘合劑，動物吃食時易咬碎包衣并吃到主料替米考星的苦味，影響適ロ性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー是提供ー種無味、腸溶、適ロ性好的替米考星微囊制劑。本發(fā)明的第一技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的ー種替米考星微囊制齊U，包括內(nèi)核層和包衣層，所述內(nèi)核層包括替米考星原料和高分子輔料，所述輔料為十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蠟或植物蠟中ー種或幾種；所述包衣層包括內(nèi)包衣層和外包衣層，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的ー種或幾種，所述外包衣層材料為丙烯酸樹脂。本發(fā)明的有益效果為
1)替米考星原料和高分子輔料結(jié)合時，高分子物質(zhì)輔料對替米考星進行包裏，經(jīng)包裹和內(nèi)外包衣層后能完全掩蓋替米考星的苦味；
2)外包衣層材料為腸溶包衣，使產(chǎn)品在胃中不溶解，在腸道中逐步溶解，達到緩釋的目的，延長了替米考星的作用時間；
3)拌料飼喂時，動物即使將內(nèi)外包衣層咬碎，由于高分子輔料的性質(zhì)以及替米考星原料和高分子輔料的結(jié)合，動物不會吃到苦味，動物的適ロ性好。作為優(yōu)選，所述替米考星、輔料、內(nèi)包衣層材料和外包衣層材料的質(zhì)量比為30 50:20 50:15 20 :5 10。更優(yōu)選地，所述替米考星、輔料、內(nèi)包衣層材料和外包衣層材料的質(zhì)量比為40 45:35 40:15 20 :5 8ο作為優(yōu)選，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉。作為優(yōu)選，所述微囊制劑的直徑為200 850 μ m。更優(yōu)選地，所述微囊制劑的直徑為500 650 μ m。作為優(yōu)選，所述丙烯酸樹脂為甲基丙烯酸甲酷、甲基丙烯酸こ酷、甲基丙烯酸丁酷、丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸異丁酷、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酷、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、苯こ烯中的任意ー種或幾種。作為優(yōu)選，所述微囊制劑的水分含量為2_4%。本發(fā)明的第二技術(shù)目的是提供ー種所述替米考星微囊制劑的制備方法，包括以下 步驟
(1)稱量按質(zhì)量比30 50:20 50:15 20:10 25分別稱量替米考星、高分子輔料、內(nèi)包衣層材料和丙烯酸樹脂溶液，所述輔料為十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蠟或植物蠟中ー種或幾種，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的ー種或幾種，所述丙烯酸樹脂溶液的固含量為40 50% ；
(2)混合將步驟(I)稱量的替米考星和輔料在65 120°C下加熱融化并剪切攪拌均勻，冷卻至室溫，制成輔料與替米考星的混合體；
(3)第一層包被在步驟(2)制得的混合體中加入所述內(nèi)包衣層材料進行制粒和滾圓，形成具有第一層包被的顆粒；
(4)第二層包被在步驟(3)制得的顆粒表面噴涂丙烯酸樹脂溶液，制得球形微囊顆
粒;
(5)烘干將步驟(4)制得的球形微囊顆粒烘干，得到微囊制劑成品。本發(fā)明用高分子物質(zhì)輔料先對替米考星進行包裹，在制料滾圓過程中再在替米考星顆粒表面噴涂ー層腸溶包衣劑，使替米考星與外界環(huán)境隔離。經(jīng)雙層包被后能完全掩蓋替米考星的強苦味和氣味，且由于第二層腸溶包衣劑丙烯酸樹脂的特性，使產(chǎn)品在胃中不溶解，在腸道中逐步溶解，達到緩釋的目的，延長了替米考星的作用時間。本發(fā)明的內(nèi)包衣層材料同時具有填充和成型作用，輔料和內(nèi)包衣層材料成本低，エ藝簡單，成本低。
作為優(yōu)選，所述步驟(2)中的溫度為80-100°C。作為優(yōu)選，所述替米考星、輔料、內(nèi)包衣層材料和丙烯酸樹脂固含量的質(zhì)量比為40 45:35 40:15 20 :5 8。作為優(yōu)選，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉。作為優(yōu)選，所述微囊制劑的直徑為200 850 μ m。更優(yōu)選地，所述微囊制劑的直徑為500 650 μ m。作為優(yōu)選，所述丙烯酸樹脂為甲基丙烯酸甲酷、甲基丙烯酸こ酷、甲基丙烯酸丁酷、丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸異丁酷、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酷、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、苯こ烯中的任意ー種或幾種。
本發(fā)明的第三目的是提供一種所述替米考星微囊制劑在孕期或哺乳期母豬養(yǎng)殖中的應用。
通過母豬保健的方式，所述替米考星復方制劑能抑制母豬體內(nèi)的藍耳病病毒含量，從減少初生小豬體內(nèi)藍耳病病毒的帶毒量，提高母豬和哺乳小豬的機體免疫力，有效提高小豬生產(chǎn)性能各項指標，產(chǎn)生較好的效益。母豬感染藍耳病病毒、肺炎或乳腺炎后，在臨床上主要表現(xiàn)為妊娠母豬死胎、流產(chǎn)、木乃伊胎、弱仔，仔豬呼吸道癥狀、多器官功能衰竭和高死亡率，母豬再發(fā)情推遲等癥狀，小豬機體抵抗力低下，更容易被母體傳染，導致被感染小豬更容易繼發(fā)和并發(fā)各種病毒、細菌、寄生蟲病，常造成豬瘟、圓環(huán)病毒II型、大腸桿菌病等多種疫病混合或繼發(fā)感染，引起小豬大批死亡，對養(yǎng)豬業(yè)造成顯著的經(jīng)濟損失。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的替米考星微囊制劑成分簡単，安全性高，通過抑制母豬體內(nèi)的藍耳病病毒含量，減少初生小豬體內(nèi)藍耳病病毒或肺炎的帶韋量，同時提聞小豬機體免疫力，提聞小豬生廣性能的各項指標，降低成本提聞養(yǎng)通效益。
具體實施例方式實施例一
先稱取30kg替米考星，50kg十二碳脂肪酸，在65°C熔融狀態(tài)下，剪切攪拌均勻，冷卻至室溫，制成替米考星與上述輔料的混合體。將上述混合體加入15kg淀粉進行制粒和滾圓，在滾圓過程中，在顆粒表面噴涂IOkg固含量為50%的甲基丙烯酸甲酯溶液，得到近似球形的微囊顆粒。將得到的無味腸溶的替米考星微囊顆粒半成品烘干，得到最終成品，微囊顆粒直徑為200 μ m,水分含量為2%。
實施例ニ
先稱取40kg替米考星，30kg十五碳脂肪酸，在100°C熔融狀態(tài)下，剪切攪拌均勻，冷卻至室溫，制成替米考星與輔料十五碳脂肪酸的混合體。將上述混合體加入20kg淀粉進行制粒和滾圓，在滾圓過程中，在顆粒表面噴涂25kg固含量為40%的丙烯酸丁酯溶液，得到近似球形的微囊顆粒，將得到的無味腸溶的替米考星微囊顆粒半成品烘干，得到最終成品，微囊顆粒直徑為500 μ m,水分含量為4%。
實施例三
先稱取50kg替米考星，20kg十八碳脂肪酸，在120°C熔融狀態(tài)下，剪切攪拌均勻，冷卻至室溫，制成替米考星與上述輔料的混合體。將上述混合體加入20kg碳酸鈣進行制粒和滾圓，在滾圓過程中，在顆粒表面噴涂22. 2kg固含量為45%的丙烯酸十八烷基酯溶液，得到近似球形的微囊顆粒。將得到的無味腸溶的替米考星微囊顆粒半成品烘干，得到最終成品，微囊顆粒直徑為650 μ m,水分含量為3%。
實施例四
先稱取43kg替米考星，35kg十八碳脂肪酸，在80°C熔融狀態(tài)下，剪切攪拌均勻，冷卻至室溫，制成替米考星與上述輔料的混合體。將上述混合體加入15kg磷酸氫鈣進行制粒和滾圓，在滾圓過程中，在顆粒表面噴涂14kg固含量為50%的甲基丙烯酰胺溶液，得到近似球形的微囊顆粒，將得到的無味腸溶的替米考星微囊顆粒半成品烘干，得到最終成品，微囊顆粒直徑為850 μ m,水分含量為3. 5%。
對比實施例一
同實施例一，不同的是熔融反應溫度為40°C。
對比實施例ニ
同實施例ニ，不同的是采用微晶纖維素作為輔料代替其中的十五碳脂肪酸。
對比實施例三
同實施例三，不同的是熔融反應溫度為150°C。對比實施例四
I. I囊芯藥粉配方按重量份計的替米考星25份、微晶纖維素25份、淀粉30份；
I. 2包衣粉為200目的丙烯酸樹脂微粉，用量為囊芯藥粉總重量的18% ；
I. 3拋光粉用量占囊芯藥粉總重量的2%;
I.4純化水按囊芯藥粉配方的計量標準為60份；
第一歩稱取物料
按上述配方稱取各組分三維混合機混合30分鐘備用，稱取純化水、包衣粉、拋光粉備
用；
第二步制軟材
將混合均勻的上述囊芯藥粉置于槽型混合機，分3次將純化水加入，毎次加水后攪拌15分鐘,得到軟囊芯藥粉；
第三步擠出滾圓法制粒
將上述軟囊芯藥粉放入到擠出滾圓機中進行造粒，制得囊芯；
第四歩流化床干燥
將制得囊芯置于流化床內(nèi)干燥，進風溫度控制在50°C，丁燥時間控制在50min，使得物料溫度達到35°C，得到干燥囊芯；
第五步包衣
將上述干燥囊芯，置于滾圓機內(nèi)，開啟滾圓機，用噴槍向干燥囊芯上噴純化水，噴水量為干燥囊芯的3%，5min噴完，直到囊芯表面濕潤，并不粘連，將包衣粉緩慢均勻拋灑到處于旋轉(zhuǎn)狀態(tài)的濕潤囊芯上，轉(zhuǎn)速控制在200r jm主n，使包衣粉均勻包裹在囊芯表面；
第六步拋光
完成第五步操作后，緊接著將拋光粉緩慢均勻拋灑到處十旋轉(zhuǎn)狀態(tài)的濕潤囊芯上，轉(zhuǎn)速控制在200r/min，使拋光粉均勻包裹在囊芯表面；得到拋光囊芯。第七步流化床干燥
將上述拋光囊芯置于流化床內(nèi)干燥，進風溫度50°C，使得物料溫度達到40°C，干燥時間控制在90min。第八步篩分以24目篩，篩分得到中間產(chǎn)品，將無法通過24目篩的大囊芯回收，粉碎，待利用；第九步中間產(chǎn)品檢測，檢測水分蘭5%、含量為標示量的90-110%、粒度g 24目為合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品分裝包裝。
替米考星微囊制劑療效試驗
妊娠母豬900頭，隨機分成第1、2、3、4、5、6、7、8組，每組100頭。9組之間除投喂飼料不同外，其余條件均相同；9種飼料的基本成分相同，均為常用的母豬飼料，不同點在于是否添加藥物以及添加藥物的不同。第I組，實施例ー組，飼料中添加實施例一生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。
第2組，實施例ニ組，飼料中添加實施例ニ生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。 第3組，實施例三組，飼料中添加實施例三生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。第4組，實施例四組，飼料中添加實施例四生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。第5組，對比實施例ー組，飼料中添加對比實施例一生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。第6組，對比實施例ニ組，飼料中添加對比實施例ニ生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。第7組，對比實施例三組，飼料中添加對比實施例三生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。第8組，對比實施例四組，飼料中添加對比實施例四生產(chǎn)的替米考星微囊制劑，每500g替米考星微囊制劑添加在每噸飼料總量中。第9組，空白對照組，飼料中不添加任何藥物。各組母豬均在預產(chǎn)期前7天進入產(chǎn)房，然后分別用相應的飼料喂養(yǎng)，直至小豬出生21天。考察指標母豬異常生產(chǎn)發(fā)生率(%)、產(chǎn)健仔數(shù)(頭)、每窩平均健仔數(shù)(頭)、弱仔發(fā)生率(%)、死胎發(fā)生率(%)、木乃伊胎發(fā)生率(%)、初生平均體重(kg)、斷奶平均體重(kg)、平均斷奶小豬數(shù)(頭)、日增重(g)、7天內(nèi)發(fā)情配種率(%)、母豬平均采食量(kg/天)、乳腺炎免疫合格率(%)、肺炎免疫合格率(%)、藍耳病免疫合格率(%)。檢測結(jié)果見表I。
權(quán)利要求
1.一種替米考星微囊制劑，包括內(nèi)核層和包衣層，其特征在于所述內(nèi)核層包括替米考星原料和高分子輔料，所述輔料為十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蠟或植物蠟中ー種或幾種；所述包衣層包括內(nèi)包衣層和外包衣層，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的ー種或幾種，所述外包衣層材料為丙烯酸樹脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種替米考星微囊制劑，其特征在于所述替米考星、輔料、內(nèi)包衣層材料和外包衣層材料的質(zhì)量比為30 50:20 50:15 20 5 10。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ー種替米考星微囊制劑，其特征在于所述替米考星、輔料、內(nèi)包衣層材料和外包衣層材料的質(zhì)量比為40 45:35 40:15 20 :5 8。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種替米考星微囊制劑，其特征在于所述內(nèi)包衣層材料為淀粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種替米考星微囊制劑，其特征在于所述微囊制劑的直徑為 200 850 μ m。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的ー種替米考星微囊制劑，其特征在于所述丙烯酸樹脂為甲基丙烯酸甲酷、甲基丙烯酸こ酷、甲基丙烯酸丁酷、丙烯酸丁酷、甲基丙烯酸異丁酷、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十八烷基酷、甲基丙烯酸、丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、苯こ烯中的任意ー種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的ー種替米考星微囊制劑，其特征在于所述微囊制劑的水分含量為2-4%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的一種替米考星微囊制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)稱量按質(zhì)量比30 50:20 50:15 20:10 25分別稱量替米考星、高分子輔料、內(nèi)包衣層材料和丙烯酸樹脂溶液，所述輔料為十二碳脂肪酸 十八碳脂肪酸、石蠟或植物蠟中ー種或幾種，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的ー種或幾種，所述丙烯酸樹脂溶液的固含量為40 50% ； (2)混合將步驟(I)稱量的替米考星和輔料在65 120°C下加熱融化并剪切攪拌均勻，冷卻至室溫，制成輔料與替米考星的混合體； (3)第一層包被在步驟(2)制得的混合體中加入所述內(nèi)包衣層材料進行制粒和滾圓，形成具有第一層包被的顆粒； (4)第二層包被在步驟(3)制得的顆粒表面噴涂丙烯酸樹脂溶液，制得球形微囊顆粒; (5)烘干將步驟(4)制得的球形微囊顆粒烘干，得到微囊制劑成品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的ー種替米考星微囊制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的溫度為80-100。。。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的一種替米考星微囊制劑在孕期或哺乳期母豬養(yǎng)殖中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替米考星制劑，特別涉及一種替米考星微囊制劑及其制備方法，屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域。一種替米考星微囊制劑，包括內(nèi)核層和包衣層，其所述內(nèi)核層包括替米考星原料和高分子輔料，所述輔料為十二碳脂肪酸～十八碳脂肪酸、石蠟或植物蠟中一種或幾種；所述包衣層包括內(nèi)包衣層和外包衣層，所述內(nèi)包衣層材料為淀粉、碳酸鈣或磷酸氫鈣中的一種或幾種，所述外包衣層材料為丙烯酸樹脂。本發(fā)明的替米考星微囊制劑無味、腸溶、適口性好。本發(fā)明用高分子物質(zhì)輔料先對替米考星進行包裹，在制料滾圓過程中再在替米考星顆粒表面噴涂一層腸溶包衣劑，經(jīng)雙層包被后能完全掩蓋替米考星的強苦味和氣味，該方法工藝簡單，成本低。
文檔編號A61P31/04GK102688220SQ20121018579
公開日2012年9月26日 申請日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月7日
發(fā)明者王祖兵 申請人:湖州愛寶萊動物藥業(yè)有限公司