專利名稱：一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物及其制備方法
一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及智能藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物及其制備方法。
背景技術(shù)：
很多藥物在體內(nèi)的分布不具選擇性，或是水溶性差，使藥物對健康組織產(chǎn)生毒性或是極易被清除。靶向給藥、可控釋藥能夠在取得治療效果的同時將藥物對健康組織的毒性降低，一直是藥物開發(fā)和治療研究的重點。以共聚物膠束作為載體，包埋藥物制備用于疾病治療的靶向載藥膠束。運用具有可檢測功能的共聚物，使膠束本身具有可檢測性或包埋診斷試劑就能制備用于疾病進行診斷的同時具有疾病治療與檢測診斷功能的多功能疾病膠束診療平臺。以制備一種用于腫瘤的診療平臺為例。腫瘤靶向分為主動靶向和被動靶向。前者 利用抗體與抗原或腫瘤相關(guān)受體的配體與受體間的特異性結(jié)合來實現(xiàn)。后者通過實體腫瘤的EPR(enhanced permeability and retention)效應(yīng)實現(xiàn)。EPR效應(yīng)腫瘤細胞快速無節(jié)制的生長需要大量血液輸送營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣，引發(fā)血管生長過度豐富而雜亂，結(jié)構(gòu)不完整，存在大量的增殖性血管壁內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞之間的間隙達到了 200-600nm ;血管通透因子引發(fā)的外滲；損壞的淋巴毛細管引起的腫瘤淋巴排泄功能低下。EPR效應(yīng)可以促進大分子和納米顆粒在腫瘤組織中被動蓄積。腫瘤靶向的藥物輸送系統(tǒng)，能夠?qū)⒅委焺┝靠刂圃诒M可能低的范圍內(nèi)，以降低對非靶點的毒性，又能夠?qū)⒆銐騽┝康乃幬镙斔偷讲≡钊〉弥委熜Ч９簿畚锬z束適合作為抗腫瘤藥物載體的優(yōu)勢(I)共聚物膠束生物相容性良好的親水外殼包裹著包埋有難溶藥物的疏水內(nèi)核，將抗腫瘤藥物與外界隔離，避免藥物起效前失效，并能夠抑制膠束與生物組分的非特異性作用。因此可以延長膠束在血液中循環(huán)的時間；(2)具有合適的窄分布粒徑(數(shù)十到兩百納米)，可以避免快速腎小球濾除。在靜注給藥后能通過EPR效應(yīng)蓄積至腫瘤組織；(3)共聚物膠束外殼接入具有主動腫瘤靶向功能的配體，如抗體、表皮生長因子、a 2-糖蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、葉酸等，使膠束能夠主動被腫瘤細胞內(nèi)吞；(4)在實體腫瘤中，局部溫度較健康組織升高(2 5°C )或者pH值的降低(I 2. 5pH值)，多數(shù)腫瘤細胞周圍的pH在5. 7 7. 8。當(dāng)膠束被細胞內(nèi)吞后將進入細胞的溶酶體(Iysosome)和內(nèi)涵體(endosome),其中的pH在5. 0 6. O。將膠束的外殼設(shè)計成具有pH協(xié)同溫敏性能，能夠?qū)H和溫度進行綜合響應(yīng)，并且?guī)в兄鲃幽[瘤靶向配體,這對于腫瘤靶向給藥是大有裨益的。近年來,隨著納米技術(shù)的突飛猛進,一門新的交叉學(xué)科診療學(xué)(Theranostics)逐步發(fā)展了起來。診療學(xué)主要綜合了治療和診斷兩個概念，可以實現(xiàn)同步的診斷與治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物及其制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，共聚物的結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式I所示，具有明確的三嵌段結(jié)構(gòu)，依次分別為疏水段、親水環(huán)境響應(yīng)段和具有反應(yīng)活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)鏈。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，共聚物的結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式I所示，具有明確的三嵌段結(jié)構(gòu)，依次分別為疏水段、親水環(huán)境響應(yīng)段和具有反應(yīng)活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)鏈； 疏水段\ 親水環(huán)境響應(yīng)f PNAS式1。
基礎(chǔ)共聚物
2.如權(quán)利要求I所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，所述的疏水段的材料選自生物降解疏水性聚合物。
3.如權(quán)利要求2所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，所述的生物降解疏水性聚合物為聚氨基酸、多肽、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸聚己內(nèi)酯共混材料及其衍生物中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求I所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，所述的親水環(huán)境響應(yīng)段的環(huán)境響應(yīng)包括溫度、pH、超聲、光；環(huán)境響應(yīng)材料選自N-烷基丙烯酰胺和烯酸及烯酸酯。
5.如權(quán)利要求4所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，所述的環(huán)境響應(yīng)材料為N-(異)丙基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N，N- 二乙基丙烯酰胺、2-羧基異丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸、雙甲基丙烯酸、10-十一烯酸、甲基丙烯酸[2- (二甲基氨基)乙基]酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯、甲基丙烯酸二乙胺基乙酯、甲基纖維素、羧基丙基纖維素、乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯基甲醚、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、聚氨酯中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求I所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，所述的具有反應(yīng)活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)聚合物鏈為N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺聚合而成。
7.如權(quán)利要求I所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，疏水段形成膠束的疏水內(nèi)核，用于包埋疏水性難溶藥物。
8.如權(quán)利要求I所述的一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物，其特征在于，親水環(huán)境響應(yīng)段形成具有極好生物相容性的膠束外殼；并可進行環(huán)境響應(yīng)釋放膠束包埋的藥物和診斷試劑。
9.一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物的制備方法，其特征在于，其具體步驟為 (1)將疏水段與一個小分子RAFT鏈轉(zhuǎn)移劑以摩爾比I: I的比例連接，制備一種大分子RAFT引發(fā)劑；RAFT是指可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合方法； (2)將環(huán)境響應(yīng)單體與大分子RAFT引發(fā)劑以摩爾比100 0.01到100 I的比例進行第一步RAFT聚合； (3)將N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(NAS)單體與第一步的產(chǎn)物以摩爾比100 0.01到100 I的比例進行第二步RAFT聚合，制備出環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物。
10.一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物在制備腫瘤藥物領(lǐng)域中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物及其制備方法，具有明確的三嵌段結(jié)構(gòu)，依次分別為疏水段、親水環(huán)境響應(yīng)段和具有反應(yīng)活性的聚N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(PNAS)鏈；制備方法為將疏水段與一個小分子鏈轉(zhuǎn)移劑連接，制備一種大分子引發(fā)劑；將環(huán)境響應(yīng)單體與大分子引發(fā)劑進行第一步聚合；將N-甲基丙烯酰氧琥珀酰亞胺(NAS)單體與第一步的產(chǎn)物進行第二步聚合，制備出環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物。本發(fā)明的優(yōu)點環(huán)境響應(yīng)基礎(chǔ)共聚物的結(jié)構(gòu)是可控的，疏水段、親水環(huán)境響應(yīng)段與PNAS鏈相互獨立，具有清晰明確的結(jié)構(gòu)，可以充分發(fā)揮各鏈段的性能。
文檔編號A61K31/704GK102796235SQ201210186758
公開日2012年11月28日 申請日期2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月7日
發(fā)明者藍閩波, 郁榮華, 趙紅莉, 袁慧慧, 趙雪伶, 楊程 申請人:華東理工大學(xué)